T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ŞEF: DOÇ.DR. EROL RÜŞTÜ BOZKURT MEME KARSİNOMLARINDA DENDRİTİK HÜCRELERDE CD1a BOYANMASI İLE DİĞER PROGNOSTİK PARAMETRELERİN KARŞILAŞTIRILMASI (UZMANLIK TEZİ) DR.NERMİN GÜNDÜZ İSTANBUL- 2008
Patoloji uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, bana farklı bir bakış açısı kazandıran değerli şefim Doç. Dr. Erol Rüştü Bozkurt a, şef yardımcısı Uz. Dr. S. Güler Utku ya,, gerek tez çalışmalarımda, gerekse ihtisasım boyunca bana her konuda destek olan tez danışmanım Uz.Dr. Tülay Zenginkinet e, yardımlarını ve arkadaşlığını hiçbir zaman esirgemeyen Uz. Dr. Şeyma Özkanlı ya ve diğer uzmanlarımıza Rotasyon yaptığım süre ve sonrasında bilgilerinden ve tecrübelerinden faydalandığım, tez çalışmalarımda bana yol gösteren Prof. Dr. Ekrem Yavuz a ve İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji ABD nın diğer hocalarına Birlikte çalışmaktan ve arkadaşlıklarından büyük zevk aldığım asistan arkadaşlarım Dr. Gonca Örnek, Dr. Elvan Turfanda, Dr. Duygu Temiz, Dr. Ayçim Şen e Tez çalışmamda bana destek olan laburatuar teknisyenimiz Fatma Turmuş a ve laburatuar çalışanlarına Ayrıca her konuda özveriyle çalışan bölüm sekreterlerimize ve diğer bölüm çalışanlarına Canım yeğenim Fatih Alp Gündüz e, bütün hayatım boyunca her konuda yanımda olan biricik aileme teşekkür ederim. Dr. Nermin Gündüz.
K I S A L T M A L A R İDK :İnvaziv duktal karsinom İLK : İnvaziv lobüler karsinom DH : Dendritik hücreler HDF : Host defence faktör(lenfoplazmositer iltihabi hücre infiltrasyonu) LVİ : Lenfovasküler invazyon NK : Nöroendokrin karsinom ÖR : Östrojen reseptörü PR : Progesteron reseptörü K : Karsinom İntrakistik PK: İntrakistik papiller karsinom
TABLOLAR: Tablo I: İn situ komponentte CD1a boyanması ile Histolojik grade, lenf nodu tutulumu, LVİ, HDF, c-erb B2 nin karşılaştırılması 43 Tablo II. İn situ komponentte CD1a boyanma ile yaş, tümör çapı, ÖR%, PR% nin karşılaştırılması..45 Tablo III. İn situ komponentte CD1a boyanma oranının tümör histolojik alt gruplarına göre dağılımı...46 Tablo IV. İnvaziv komponentte(kanser) CD1a boyanma oranının in situ komponentte CD1a boyanma oranı ile karşılaştırılması 46 Tablo V. Kanserde(invaziv meme karsinomunda) CD1a boyanma oranının histolojik alt gruplara göre dağılımı. 47 Tablo VI. Kanserde(invaziv meme karsinomunda) CD1a boyanma oranının Histolojik grade, lenf nodu tutulumu, LVİ, HDF, c-erb B2 nin karşılaştırılması. 48 TabloVII. Kanserde(invaziv alanlarda) CD1a boyanma oranları ile yaş, tümör çapı, ÖR%, PR% in karşılaştırılması.... 49
ŞEKİLLER Şekil 1 : TDLU görünümü.. 4 Şekil 2 : Major duktus(md), terminal duktuslar (TD) ve duktuli (D)/asinüsler. E: Luminal epitel hücreleri, ME: Myoepitel DF: Sınırlayıcı fibroblastlar..5 Şekil 3: Histolojik alt tiplere göre tümörlerin dağılımı..39 Şekil 4: İn situ komponentin varlığına göre vakaların dağılımı..40 Şekil 5: Histolojik grade lere göre vakaların dağılımı..40 Şekil 6: Lenf nodu metastazına göre vakaların dağılımı..41 Şekil 7: LVİ varlığı açısından vakaların dağılımı. 41 Şekil 8: HDF şiddetine göre vakaların dağılımı. 42 Şekil 9: c-erb B2 boyanma oranına göre vakaların dağılımı. 42 Şekil 10: İn situ alanlarda CD1a boyanma yoğunluğunun histolojik grade göre dağılımı. 51 Şekil 11: Lenf nodu tutulumu, LVİ, HDF, c-erb B2 ile in situ komponentte CD1a boyanma yoğunlukları. 51 Şekil 12: Tümör çapı ile in situ komponentte CD1a boyanma yoğunluklarının karşılaştırılması..52 Şekil 13: Hormon yüzdelerine göre in situ alanlarda CD1a boyanma yoğunluğu..52 Şekil 14: Histolojik grade göre kanserde(invaziv alanlarda) CD1a boyanma yoğunluğunun dağılımı....53 Şekil 15: Lenf nodu tutulumu, LVİ, HDF, c-erb 2 pozitifliğine göre kanserde(invaziv alanlarda) CD1a boyanma yoğunluğunun dağılımı.. 53 Şekil 16:Tümör çapına göre kanserde CD1a boyanma yoğunluğunun dağılımı..54 Şekil 17: Hormon reseptör yüzdelerine göre kanserde(invaziv alanlarda) CD1a boyanma yoğunluklarının dağılımı..54
1. GİRİŞ ve AMAÇ Meme karsinomu kadınlarda en sık görülen karsinom olup, kansere bağlı ölüm nedenleri arasında ikinci sıradadır. Meme karsinomunda etkili prognostik faktörlerin belirlenmesi, adjuvan tedavi uygulanabilecek, rekürrens olasılığı yüksek, riskli grupların seçilebilmesi için şarttır. Günümüzde kanser tedavisinde çok önemli gelişmeler olmasına rağmen metastatik ve tekrarlayan malignensilerin ortalama yaşam süresinde herhangi bir değişikliğin olmadığı görülmektedir. Birçok hastada tedaviye dirençli minimal rezidüel hastalığın bulunması, klinik olarak hastalığın ilerlemesine ve nükslere neden olmaktadır. Bu durum minimal rezidüel hastalığın immün sistem tarafından yok edilmesini amaçlayan immünoterapi çalışmalarını gündeme getirmiştir. Kanserle biyolojik savaşta immünoterapinin gündeme gelmesi ile birlikte dendritik hücrelerin yapısı ve fonksiyonları hakkındaki çalışmalar hız kazanmıştır. Mide, tiroid, akciğer, kolorektal karsinomlardan sonra meme karsinomlarında dendritik hücre sayısı ve fonksiyonu araştırılmıştır. Yapılan çalışmalar göstermiştir ki ; çok sayıdaki CD1a pozitif dendritik hücre içeren meme karsinomları daha iyi prognoza sahip, daha az metastaz yapmakta ve düşük rekürrens oranı göstermektedir.(24) Bu çalışmada invaziv karsinom tanısı almış radikal mastektomi olgularında, histolojik alt tipine, yaş, histolojik grade, tümör çapı, metastatik lenf nodu, lenfovasküler invazyon, lenfoplazmositer iltihabi hücre infiltrasyonu, östrojen reseptörü, progesteron resptörü, c-erb B2 pozitifliği gibi meme karsinomlarında prognostik öneme sahip parametrelerle ile in-situ ve invaziv tümör alanlarında, dendritik hücrelerde CD1a pozitifliği arasında ki ilişki araştırılmıştır. 1
2. GENEL BİLGİLER EMBRİYOLOJİ: Meme bezleri fokal epidermal kalınlaşma alanından gelişir ve bir çeşit modifiye ter bezleridir. İnsan embriyosunda ilk olarak 5. haftada görülmeye başlanan ve 7. haftada aksilladan kasığa kadar uzanan meme çizgisi denilen bir çift epidermal kalınlaşma vardır. Hemen sonra çizginin büyük bölümü kaybolur, sadece torasik bölgede küçük bir bölümü kalarak meme kabarıklığı nı oluşturur. 7 ve 8. haftalar arasında meme parankimi alttaki stromayı invaze etmeye başlar ve meme diski ortaya çıkar. 10-12. haftalar arasında parankimden epitelyal tomurcuklanmalar oluşur. 12-13. haftada bu tomurcukların epitelyal-stromal sınırlarında çentiklenmeler olur. 13-20. haftalar arasındaki dallanmalar sonucunda 15-25 adet solid kordon oluşur(4). Myoepitel hücreleri ilk olarak 45 mm lik embryoda orta hatta ektodermal çıkıntının tabanında belirirler. 15. haftada meme dokusu geçici bir süre testesterona duyarlı hale gelir. Testesteronun hedef dokusu mezenkimdir. Meme mezenkimi testesteron etkisiyle epitelial kalınlaşma çevresinde yoğunlaşarak duktal alveolar sistemin oluşumunu önler. 12-16. haftalarda çevre mezenkimal hücrelerden meme başı ve areolanın düz kasları gelişir. Testesteron yokluğunda ya da yetersizliğinde 16. haftada epitel 16-24 adet küçük filiz ve solid tomurcuklanmalar yapar. İlk başta her iki cinste de aynı olan meme gelişimi ilk trimesterin sonuna doğru östrojen ve progesteron etkisiyle farklılaşır. Antiandrojenik etkiler veya testesteron reseptör yokluğu dişi tip meme gelişimine yol açar. Üçüncü trimesterde plasental hormonlar santraldeki hücrelerin apoptozu yoluyla filizlerin kanalizasyonunu başlatır, bu işlem 20-32. haftalarda sürer. 32-40. haftalarda mezenkimal parakrin etkilerle meme lobüllerinin gelişmesi meme dokusunun hacmini büyük ölçüde arttırır. Bu arada pigmente meme başı-areola kompleksi gelişir(1). Doğumdan önce maternal ve plasental seks steroidleri her iki cinste de fetal meme dokusunu etkileyerek tek tabakalı asinuslarda sekresyon yaparlar. Doğumda 2
bu hormonlar azaldığı ve prolaktin etkisi arttığından 3-4 hafta süren kolostrum sekresyonu olur. Doğumda yenidoğanlar sadece uçları yumru benzeri görünümde kalıntı duktuslar vardır. Doğumdan kısa bir süre sonra bu yumrular da regrese olurlar. Maternal hormonların düzeyi düştükçe puberteye kadar sürecek basit duktuler görünüm ortaya çıkar. Doğumda duktuslar meme çukuru denen sığ ve basık bir bölgeye açılır. Hemen sonra çukurluk tersyüz olarak çıkıntılı meme başını oluşturur. Çocuklarda, puberteye kadar meme bezleri vücudun büyümesine paralel olarak büyürler (izometrik büyüme). İnsanlarda kadın-erkek farklılığı puberte başına kadar olmaz. Memede epitelyal proliferasyon puberteyle birlikte başlar. Duktal dallar tomurcukların yönlendirmesiyle uzamaya ve dallanmaya başlarlar (allometrik büyüme). Dallanma ikiye bölünerek (dikotom) veya tek bir eksende üstüste birçok dallanmalarla (simpodial) olur(12). Meme boyutları da yağ dokusundaki belirgin artış nedeniyle büyür(12). Bir terminal tomurcuk 11 alveoler tomurcuk yapabilir. Sonuçta TDLU oluşur. Doğum öncesi ve sonrası meme duktal yapılarının gelişiminde epitelyal stromal (yağ hücreleri, fibroblastlar gibi) etkileşimin önemli bir rol oynadığı kanıtlanmıştır. Pubertal büyümenin sonunda meme parankimi TDLU larda sonlanan duktal bir sistemden oluşmaktadır. Lobüler yapının karmaşıklığının derecesi memenin değişik alanlarında, iki meme arasında ve kadından kadına farklılık gösterir. Doğum yapmamış kadında tam bir diferensiyasyon olmaz(12, 39). 35 yaşına kadar her menstruasyon ile yeni dallanmalar olur. 35 yaşında büyüme eğrisi bir plato yapar(4). Meme çizgisinin bazı alanları gerilemezse buralarda aksesuar meme başları gelişir. Buna politelia denir. En sık aksillada görülür. Eğer tam bir meme bezi gelişirse bu duruma polimastia denir(1, 2, 3). HİSTOLOJİ ve FİZYOLOJİ: İnsanda meme 16-24 adet lobdan oluşur. Her lob ayrı bir toplayıcı kanal ile meme başına açılır. Ancak lob sınırları kesin sınırlarla ayrılmamıştır ve makroskopik ya da mikroskopik olarak ayrım yapılamaz. Her lob ana kanalın dallanması ile oluşan birçok lobüle bölünmüştür. Lobül memedeki temel yapıdır (Şekil 1). Lobül içi stroma 3
interlobüler stromadan daha gevşek ve hücreseldir. Aynı stroma ince bir tabaka halinde tüm kanal sistemini çevreler. Bu stromanın ayrıca hormonlara hassas olduğu düşünülmektedir. Lobüller 10-100 alveol (asinüs, duktuli) içerirler (Şekil 2). Her asinüsün çevresinde toplayıcı kanallara uzanan bazal membran vardır. Kanallar asinüs grubundan ilk çıkışlarında terminal duktus, birkaç terminal duktus birleşerek subsegmental duktus, bunlar birleşerek segmental (laktifer) duktus adını alır. Laktifer duktuslar meme başının hemen altında genişleyerek laktifer sinüsü oluştururlar. Laktifer sinüsler laktasyon sırasında süt depolarlar. Kanal en son toplayıcı duktus adını alarak meme başına açılır. Her lobül asinüsler ile terminal duktusun bu asinüs grubu içindeki kısmını içerir, buna Terminal Duktus Lobüler Ünite (TDLU) denir. Şekil 1: TDLU görünümü (1, şekil 1-4 den alınmıştır) 4
Şekil 2: Major duktus (MD), terminal duktuslar (TD) ve duktuli (D) /asinüsler. E: luminal epitel hücreleri, ME: myoepitel, DF: sınırlayıcı fibroblastlar (1, şekil 1-5 ten alınmıştır. Bu kanal sistemi memenin işlevsel bölümüdür. Ancak kanal sistemini çevreleyen fibroadipöz doku meme hacminin büyük bölümünü oluşturur. Toplayıcı kanalın meme başına açıldığı küçük bir parçanın çok katlı yassı epitelle döşeli olması dışında kanal sisteminin tamamı içte epitel, dışta myoepitel tabakası ile kaplıdır. Epitelial tabakanın uzun ekseni myoepitelial tabakanın uzun eksenine diktir. Myoepitel hücreleri duktuslarda uzunsu görünümdedir ve az çok devamlı bir tabaka oluşturur, alveollerde daha çok yıldızsı görünümdedir ve asinüsler çevresinde sepet benzeri bir yapı yaparlar, burada luminal epitel hücreleri bazal membran ile daha fazla temas eder(25). Lobül içinde hep aynı biçimde görünürler, bu görünüm şeffaf halo ile çevrili çıplak nüveler biçiminde olduğu gibi myoid görünüm ya da ince iğsi hücreler biçiminde de olabilir. Aynı memede komşu lobüller arasında myoepitel değişik görünümlerde olabilir. Bu ikili tabakayı bazal membran çevreler. Bunun da çevresinde bir ya da iki tabaka sınırlayıcı fibroblastlar vardır. Bazı yazarlarca şeffaf (bazal, intermediate) hücreler epitel tabakasında üçüncü bir hücre tipi olarak öne sürülmüştür. Ancak bunların daha çok luminal epitel tabakasında, bazen de myoepitel tabakasında izlenen şeffaf hücre değişikliği olduğu düşünülmektedir(1, 2, 16). 5
Bir kök hücre topluluğunun lobüllerde daha fazla sayıda olmak üzere tüm duktal sistem boyunca var olduğu düşünülmektedir. Bu hücreler gebelik sırasında izlenen duktal proliferasyonu sağlarlar ve büyük olasılıkla neoplastik lezyonlara neden olurlar. Memede myoepitelin daha çok laktasyonda oksitosin nedenli süt ejeksiyonu işlevi incelenmiştir. Son zamanlarda ise tümör engelleyici işlevi üzerinde durulmaktadır(25, 31, 36, 37, 38). MYOEPİTEL Hem epitelyal hem de düz kas özellikleri gösteren hücrelerdir. Düz kas hücreleri gibi yoğun cisimler yapan lifler, yer yer glikojen, kaveoller, pinositik veziküller, az kaba endoplazmik retikulum ve Golgi yapıları, myozin ve çok sayıda aktin mikrofilamanları, ayrıca α-aktinin ve tropomyozin içerirler. Epitelyal hücreler gibi komşu epitel hücrelerine ve birbirlerine desmozomlarla bağlıdırlar, sitokeratin tipi ara filamanlar içerirler. Vücutta egzokrin glandlar çevresinde (ekrin ve apokrin ter bezleri, gözyaşı bezleri, majör ve minör tükürük bezleri (sinonazal, orofaringeal, laringeal, trakeobronşial, özofageal) müköz anal bezler) ve meme bezleri, iris anterior dilatör kası gibi yerlerde bulunurlar. Myoepitel hücreleri çok sayıda uzantılar yapar ancak bir duktusa paralel myoepitel hücrelerinin uzun eksene paralel uzantıları çok daha uzundur(8). Normalde daha çok yıldız ya da iğ şeklinde veya şeffaf sitoplazmalı görülseler de özellikle tümörlerinde küboidal, düzleşmiş veya plazmasitoid (hyalin) şekillerde de görülebilirler(11). Birbirlerine ve epitel hücrelerine gap junctions ve desmozomlar ile tutunurlar. Tübüler glandlar çevresinde sepet gibi bir ağ oluşturarak kontrakte olduklarında lümeni sıkıştırıp sekretin atılmasını sağlarlar(16). Buna ek olarak parankime destek sağlarlar ve bazal lamina yapımına katkıda bulunurlar(2). Ter bezlerinde myoepitel hücrelerin kontraksiyondan çok epitele destek işlevi gördüğü söylenmiştir. Farelerde sublingual bez asinüslerinin % 48 i, submandibuler bez asinüslerinin % 25 i ve parotis bezi asinüslerinin % 0 ı myoepitel hücreleri ile örtülüdür(8). 6
ULTRASTRÜKTÜR Memede epitel hücreleri arada boşluk bırakmadan luminal tabaka oluştururlar. Aradaki myoepitel hücrelerinin ise arasında yer yer boşluklar vardır. Bu boşluk alanlarında epitel hücreleri bazal lamina ile direkt temas halindedirler. Hem epitel hem de myoepitel hücreleri çok değişik görünümlerde olabilirler. Epitel hücreleri ribozomdan zengindir. Myoepitel hücreleri genellikle elektron yoğun sitoplazmalıdır. Sitoplazma içinde myofibriller, az sayıda tonofilaman demetleri ve pinositik veziküller içerirler. Asinuslardaki myoepitelyal myofibriller terminal duktus ve interlubüler duktuslardakinden daha iyi gelişmiştir(31). Her iki tip hücrede de komşu hücrelere desmozomlar ve zonula okludens ile bağlanmıştır. Myoepitel hücreleri bazal membrana hemidesmozomlarla bağlanır. Sekretuar değişiklikler primer olarak epitelyal hücrelerde olsa da myoepitel hücrelerinde de görülür. Epitel tabakası içinde lenfositler ve makrofajlar da bulunabilir(1, 2). HORMONAL DEĞİŞİKLİKLERE BAĞLI MORFOLOJİK GÖRÜNÜMLER: Menstrüel döngü, gebelik ve menopoza bağlı değişiklikler görülür(1, 2). Menstrüel döngüye bağlı değişklikler endometriumdaki gibi belirgin ve uniform değildir. Vogel ve arkadaşları bu değişiklikleri 5 menstrüel safhaya ayırmışlardır(6): 1) Erken folliküler dönem (3-7. gün) : Yoğun ve hücresel stroma içinde zor seçilen dar lümenli tek tip 2-3 kat epitelle döşeli asinüsler vardır. Epitel hücreleri küçük,poligonal,soluk eozinofilik sitoplazmalı, koyu boyanan santral nüvelidir. Mitoz görülebilir. 2) Geç folliküler dönem (8-14.gün) : Yoğun ama daha az hücresel stromada lümeni seçilen asinüsler 3 tip hücre ile döşelidir. Lümeni bazofilik sitoplazmalı koyu bazal nüveli hücreler döşer. Bazofili artan RNA ve ribozomlarla ilgilidir. Myoepitel hücreleri şeffaf sitoplazmalı ve koyu küçük nüvelidir. Arada önceki dönemden kalan soluk eozinofilik sitoplazmalı olanlar bulunur. 3) Erken luteal dönem (15-20.gün) : Gevşek stromada açık lümenli asinüsler vardır. Lümende az miktarda sekresyon görülebilir. Bu dönemin belirgin özelliği myoepitel tabakasında artan glikojen içeriği nedeniyle vakuolizasyon ve balonlaşma 7
görülmesidir. Epitel tabakası ve aradaki soluk eozinofilik hücreler aynıdır. Lobül boyutları ve asinüs sayılarında artış vardır. 4) Geç luteal (sekretuar) dönem (21-27.gün) : Gevşek ve ödemli stromada büyük dolgun venüller izlenir. Asinüslerin açık lümenlerinin içi sekresyon ile doludur. Mitozun ve lobül boyutları ile asinüs sayılarının en fazla olduğu dönemdir. Luminal epitelyal hücrelerde aktif protein sentezi için polizomlar, kaba endoplazmik retikulum, büyük Golgiler, sekretuar vakuoller vardır. Apikal yüzlerinde apokrin sekresyon izlenir. Myoepitel hücreleri yine belirgin vakuollüdür. Arada soluk eozinofilik hücreler de vardır. 5) Menstruel dönem (28-32gün) : Yoğun hücresel stromada genişlemiş ve sekresyon ile dolu lümenli asinüslerde lüminal epitelyal hücrelerde apokrin sekresyon bitmiştir, sitoplazma az miktarda ve hafif bazofiliktir. Myoepitelyal hücreler glikojen ile çok dolu olduğundan vakuolizasyon ve balonlaşma çok fazladır. Epitelyal dejenerasyon ve nekroz nedeniyle lobül boyutu ve asinüs sayıları azalmaya başlar. Stroma yoğun ve hücreseldir. Bu bilgilerle en azından ovulasyon öncesi ve sonrası ayırdedilebilir. Ancak epitel ve myoepitel hücrelerinin görünümleri komşu lobüller arasında çok fazla değişkenlik gösterir. Yine de genellikle bir hücre tipi daha belirgin olarak görülür. Menstrüel siklusta östrojen ve progesteron reseptör düzeyleri de değişkenlik gösterir. Östrojen reseptör düzeyi en çok erken folliküler dönemde, progesteron reseptör düzeyi en çok geç folliküler dönemde yüksek bulunmuştur. Ayrıca östrojen ve progesteron reseptör düzeyleri lobüller arasında değişkenlik göstermekle birlikte bir lobül içinde aynıdır(2). Gebelik ve laktasyon : Gebelikte başta, epitel hücre proliferasyonu ve alveol diferansiyasyonu sonucu bağ ve fibröz doku yerini asinüs sayısı çok fazla artan lobüller alır. Stromal vaskülarizayon artar. İkinci trimester ile birlikte alveoller tek tabakalı düzleşmiş epitel ile döşeli hale gelir,myoepitel tabakası çok incelir. Proliferasyon azalır. Gebelik ortasından itibaren asinüslerdeki epitel hücreleri aktif olarak yağ ve protein sentezlerler ancak sekresyon doğum sonrası yapılır. Bu dönemde hücreler küboidal ya da prizmatik şekillidir. Oksitosin myoepitel kontraksiyonu ile 8
sekretin atılmasını sağlar. Laktasyonda asinüsler bol sekret içeren genişlemiş yapılardır. Myoepitel hücreleri incedir. Menopoz : Menopoz sonrası meme parankimi azalır ve sonunda atrofiye gider. İlk başlarda asinüslerde orta derecede azalma ve mononükleer hücre infiltrasyonu vardır. Lobül içinde epitel ve myoepitel tabakası incelir, lumen çok daralır, bazal membran kalınlaşır. Çevredeki özelleşmiş stroma yoğunlaşır, hyalinize olur. Menopoz sonrası glandüler doku iyice azalır, aynı zamanda damarlar ve mononükleer infiltrat ta azalır. Yağ ve bağ dokusu bunların yerini alır. Hyalinize çevre özelleşmiş stroma kalınlaşmış bazal tabaka ile birleşir. Asinüslerin çoğunda epitel de atrofiye uğrar, önce hyalinize bir nodül şeklinde görülür, sonra bu da silinir. En sonunda yoğun hyalinize bağ doku içinde sadece küçük asinüs adacıkları kalır. Bazı atrofik memelerde asinüslerde hafif-orta derecede dilatasyon olabilir, bazen de myoepitel hücrelerinde belirginleşme, hipertrofi veya hiperplazi görülür. Özelleşmemiş meme stromasında da involusyonel olarak yağ dokusu artar, elastik ve kollajende değişim görülür. Lobüler ve stromal değişiklikler her alanda aynı safhada olmaz. ANATOMİ: Meme yüzeyel pektoral fasya tarafından çevrilir.altta derin pektoral fasya vardır. Fasyal tabakaları fibröz bantlar (Cooper ligamanı) tarafından birbirlerine bağlanmıştır. Memenin majör arterleri torakoakromial arterin internal torasik, posterior interkostal ve ayrıca yüksek torasik, lateral torasik ve pektoral dallarıdır. Aksiller arterin posterior interkostal ve bazı diğer dalları da kanlanmayı sağlar. İnternal torasik arterin anterior perforan dalları medial ve orta bölümler olarak memenin %60 ını besler. Üst dış kadranı ise lateral torasik arter besler. Memenin venöz drenajı yüzeyel ve derin sistemler tarafından sağlanır. Yüzeyel olarak transvers venler (%91) medialde subkütan ilerleyip derinde internal torasik venlere dökülürler. Longitudinal venler (%9) suprasternal çentiğe doğru çıkarak alt boyunun yüzeyel venlerine dökülürler. Derin venler 3 gruptur. En büyükleri internal torasik venin perforan dallarıdır. Aksiller venin pektoral kasları ve derin meme dokularını drene eden dalları vardır. Üçüncü grupta derindeki dokuları drene eden,vertebral ve azigos venleri ile ilişkili olup böylece süperior vena kavaya dökülen 9
interkostal venler vardır. Bu üç grupta pulmoner kapiller ağ ile ilişkili olup buraya metastazın nedenidirler. İnterkostal venler vertebral venöz ağlar yoluyla vertebralar,pelvis,femur,omuz eklemi,humerus ve kafatası kemiklerine metastaza yol açarlar. Meme karsinomunun en önemli yayılım yolu lenfatiklerledir. Memeyi 4 ana lenfatik yol drene eder : Yüzeyel, aksiller, internal torasik ve posterior interkostal lenfatikler. Üst, medial ve alttaki yüzeyel lenfatiklerin çoğu, subareolar pleksus dahil, aksillaya dökülür. Alt memenin yüzeyel lenfatikleri epigastrik pleksus yoluyla subdiyafragmatik ve subperitoneal pleksuslara dökülebilir. Buradan karaciğere ve karın içi lenf nodlarına gidebilir. Aksilla lenfatik memenin lenfatiklerinin %75-97 sinin aktığı bölgedir. Kostokorakoid fasyanın altıda yer alan ve aksiller damarlar ve sinirlerle birlikte bu fasya tarafından sarılan aksiller lenf nodları 6 gruptur. Eksternal meme nodları pektoral kasın dış kenarının altında lateral torasik arterin yanında 6-7. kosta düzeyindedir. Skapular nodlar subskapular damarların hemen yanındadır. Santral nodlar aksillanın ortasında, en kolay palpe edilen nodlardır. Aksiller lenfatik akımın çoğu buraya gelir, en sık metastaz burada bulunur. İnterpektoral (Rotter) nodları pektoralis major ve minör arasındadır, pektoralis major alınmadan çıkarılamazlar. Aksiller ven nodları aksiller ven çevresindedir. Subklaviküler nodlar en medialdeki dolayısıyla en yukarıdaki gruptur. Bütün diğer aksiller nodlar bu nodlara drene olur. Bu nodlar bölgesel lenf nodlarını ötesindedir ve tümör bulunması kötü prognoz göstergesidir. Metastatik ilerlemeyi belirlemek için aksiller lenf nodları üç düzeye ayırılmıştır. I: pektoralis minörün dış kenarına lateral yerleşmiş nodlar. II: pektoralis minörün medial ve lateral kenarlarının arkasında ve arasındaki nodlar. III: pektoralis minörün medial kenarının medialinde ve bu kasın superiorunda kalan nodlar.bu nodlar subklaviküler,intraklaviküler veya apikal nodları da içerir. İnternal torasik lenfatiklere memenin lenfatiklerinin %3-25 akar. Bu nodlar para sternal bölgede interkostal aralıklarda yer alılar. Lenfatik akım buradan torasik duktus yoluyla, alt servikal nodlar yoluyla ya da jugular-subklavian bileşkeye gidebilir. Posterior interkostal lenfatikler toraks içinde vertebraların kostalarla birleştiği bölgenin önündeki posterior interkostal nodlara dökülürler. 10
Meme dokusu içinde de lenf nodları bulunmuştur. Ancak bu nodların memenin normal lenfatik drenajı ile ilişkisi yoktur(1, 2, 7). EPİDEMİYOLOJİ: İnvaziv meme kanseri kadınlarda en sık görülen karsinom türüdür(5). Tüm kadın kanserlerinin %22 sini oluşturur. Gelişmiş ülkelerde risk daha fazladır. Gelişmiş ülkelerde (Japonya hariç) bir kadının 75 yaşından önce meme kanseri olma riski %6 iken az gelişmemiş ülkelerde bunun 1/3 ü kadardır(5). ABD de meme kanseri kadınlardaki kanser olgularının yaklaşık % 30 unu oluşturur. Kadınlarda kanser ölümlerinin akciğer kanserinden sonra ikinci sıradaki nedenidir(2). Türkiye de kanser insidansları ile ilgili bilgiler oldukça yetersizdir(13). Sağlık bakanlığının 1999 yılı tarihli yayınına göre meme kanseri kadınlarda en çok görülen kanser türleri arasında 2390 olgu ile %24.1 ini oluşturarak birinci sırada yer almaktadır ve buna göre Türkiye de meme kanseri insidansı 100000 de 7.32 dir (14). Duktal karsinoma in situ (DCIS) 1983 te başlatılan mamografi taramalarından sonra, 1973 te 100000 de 2.4 iken 1992 de 100000 de 15.8 e çıkmıştır. ABD de 1995 yılında saptanan meme kanserlerinin %14.4 ünü DCIS oluşturmaktadır(5). Meme kanseri riski 1980 lerin başlarına kadar hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde artmaya devam etmiş, daha sonra tanı ve tedavideki ilerlemeler sonucunda gelişmiş ülkelerdeki insidans ve mortalitesi azalmaya başlamıştır(5). PROGNOZU ETKİLEYEN FAKTÖRLER a) Klinik faktörler : Yaş: Tartışmalıdır. 35 yaş altındakilerde daha fazla pozitif lenf bezi bulunmuştur. Gebelik: Genelde kötü prognoz olur. Geç tanı konmasına ya da genç yaşa bağlı olabilir. 11
b) Morfolojik faktörler : Lenf bezleri: En önemli tek prognostik faktördür. Aksiller lenf nodları negatif hastalarda 10 yıllık yaşam %75 iken, nod-pozitif hastalarda bu oran %25-30 a düşmektedir. Metastatik lenf nodlarının seviyesi, sayısı ve büyüklüğü, perinodal yağ dokusuna invazyon durumu da prognoz açısından önemlidir. Lenf nodundaki metastaz alanının boyutu 0,2-2 mm ise mikrometastaz, daha küçük boyutta ise izole tümör hücreleri-submikrometastaz olarak değerlendirilmektedir. Lenf nodundaki mikrometastazların klinik önemi tartışmalı olmakla birlikte, hastalıksız ve toplam sağkalımda az da olsa anlamlı bir azalmaya neden olduklarını gösteren çalışmalar mevcuttur.(26, 43) Tümör çapı: Bağımsız bir prognostik parametredir.tümör boyutu arttıkça aksiller lenf nodu metastazı artmakta ve sağkalım oranı düşmektedir. Evrelemede patolog tarafından ölçülen tümör çapı göz önüne alınmalıdır. Patologların da tümör boyutunu değerlendirirken dikkatli olmaları ve doku taze iken yaptıkları ölçümü fiksasyon sonrası tekrarlamaları gereklidir. Yaygın in situ komponent içeren tümörlerde, ayrı olarak seçilebiliyor ise, mikroskopik olarak lam üzerinde yapılacak ölçüm ile invaziv tümör alanının çapının ayrı olarak verilmesi ve evrelemenin invaziv alanın çapına göre yapılması gereklidir.(26) Tümörün histolojik tipi: Tübüler karsinom, invaziv kribriform karsinom, sekretuar karsinom ve invaziv lobuler karsinomun tubulolobuler varyantının prognozu iyidir. Buna karşın metaplastik karsinom, invaziv lobuler karsinomun pleomorfik ve solid tiplerinin, invaziv mikropapiller karsinomun ve inflamatuar karsinomun prognozu kötüdür. Medüller karsinomun prognozu tartışmalı olmakla birlikte, invaziv duktal karsinoma göre daha iyi prognoz gösterdiği birçok araştırıcı tarafından kabul edilmektedir.(26) Histolojik grade: Günümüzde morfolojik tipine bakılmaksızın invaziv karsinomların tümünün grade lenmesi önerilmektedir ve en çok kullanılan grade leme sistemi modifiye Bloom-Richardson sistemidir. Bu grade leme sisteminde tümör hücrelerinin nükleer özellikleri, oluşturdukları tubulus yapılarının oranı ve mitoz sayısı ayrı ayrı skorlanarak elde edilen toplam skora göre grade belirlenmektedir. 10 yıllık 12
sağkalım oranı grade I tümörler için %85, grade II için %60, grade III için %15 dir.(26, 43) Tümör hücre proliferasyonu: Mitoz sayımında sorunlar çıkabileceğinden S-faz fraksiyonunu saptamak için Timidin işaretlame indeksi (TLI), akım sitometrisi, Ki-67/MIB-1 oranı veya RT-PCR ile m RNA ölçümü gibi yöntemler kullanılmaktadır. Timidin işaretleme indeksi yüksek çıkan tümörler hızlı büyüme ve erken rekürrans eğilimlidir. S-faz fraksiyonu genellikle TLI ye eşdeğer kabul edilir. Ki-67 değerleri tümör grade i ve östrojen progesteron negatifliği ile artar. Lenfatik ve kan damarı invazyonu: Lenfatik damar invazyonu önemli ve bağımsız bir prognostik faktördür. Özellikle nod negatif hastalarda önemlidir. Kan damarı invazyonu klinik gidişi olumsuz etkiler. Perinöral invazyon: Bağımsız bir prognostik faktör değildir. Tümör nekrozu: Çoğu çalışmada olumsuz prognoz ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. İnflamatuar hücre infiltrasyonu: Belirgin mononükleer iltihabi infiltrasyon konusundaki çalışmalar çelişkili sonuçlar vermiştir. Duktal karsinoma in situ yaygınlığı: Bağımsız bir prognostik faktör değildir. Tümör stroması: Çalışmalar çelişen sonuçlar vermiştir. İnvaziv kanserin ortasında fibrotik odak bulunmasının prognoz açısından olumsuz olduğu bulunmuştur. Nottingham Prognostik İndeks= Tümör boyutu, lenf nodu durumu ve histolojik grade gibi önemli prognostik parametreler bir arada değerlendirilerek prognostik bir indeks oluşturulmuştur. İndeks aşağıdaki şekilde hesaplanmaktadır: Nottingham prognostik indeks=(tümör çapı cm x0,2) +(lenf nodu stage 1-3 ) + (grade 1-3 ) Hesaplama sonucunda elde edilen skora göre 3 prognostik grup oluşturulmuştur. (skor;<3,4: iyi prognostik grup, 3,4-5,4: orta prognostik grup, >5,4: kötü prognostik grup). Bu gruplardaki 10 yıllık sağkalım oranı sırası ile %80, %42, %13 olarak bulunmuştur.(26) 13
Moleküler ve genetik faktörler : Östrojen ve progesteron reseptörleri: Östrojen pozitif tümörlerin büyüme hızları yavaş olsa da metastaz potansiyellerinin daha düşük olmadığı bulunmuştur. Östrojen reseptör düzeyi Tamoksifen tedavisine yanıt açısından önemlidir. Progesteron östrojenin bir göstergesidir. Östrojen ve progesteron reseptörü pozitif olan tümörler tedaviye % 60-70 yanıt verirken negatif olan tümörler % 10 yanıt verirler. Tedavi seçiminde hormon reseptör düzeyi önerilen tek moleküler işarettir. ERBB2/HER2 onkojeni: ERBB2 ekspresyonu fazlalığı, en azından lenf nodu pozitif olan hastalarda, sağkalımı hafif orta derecede ve bağımsız olarak öngörebilir, ancak çalışmalar tutarlı değildir. Ayrıca ERBB2 (+) olan hastalarda kemoterapi kullanılması düşünülüyor ise antrasiklinler yeğlenmelidir. Trastuzumab (Herceptin), fazla eksprese olan ERBB2 yi hedef alan yeni geliştirilmiş bir monoklonal antikordur. TP53 mutasyonları: Meme kanserlerinin %25 kadarında TP53 te mutasyon vardır. Ancak bu mutasyonların % 20 si stabil bir protein oluşturmayarak immünhistokimya ile tanınamaz. TP53 ün belli yerlerindeki mutasyonlar sağkalım süresinin azalması ve tedaviye yanıt azlığı ile ilişkilidir. Bu nedenle prognoz açısından değerlendirebilmek için TP53 ün tüm bölgesini DNA sekans analizi yapılması gereklidir.(26,43) DNA amplifikasyonları: Karşılaştırmalı genomik hibridizasyon yöntemiyle FGFR1, MYC, Cyclin D1 gibi genlerin bazı alanlarında amplifikasyon görülmüştür, buralarda prognostik potansiyelleri olan onkogenler olduğu düşünülmektedir.(43) Ekspresyon profilleri: Tümörlerin binlerce genlik ekspresyon analizleri çıkarılarak yapılır. Tümörler çok değişik gen ekspresyonları gösterse de bazı benzerlikler de bulunmuştur. Buna göre bazal hücre benzeri, aşırı ERBB2 gösteren, luminal hücre benzeri, normal meme dokusu benzeri gibi gruplara ayırılmıştır. Luminal benzeri hücreler CK 8,18(+) ve östrojen reseptör geni (+) tir. Diğerleri ÖR(-) 14
tir. Bazal benzeri grup CK 5/6, CK 17 ve laminin (+) tir. Çalışmalar gen ekspresyon paternlerinin lenf bezi ve uzak metastaz ile ilişkili olduğunu göstermiştir. (43) MEME TÜMÖRLERİ HİSTOLOJİK KLASİFİKASYONU : Meme tümörlerinin histolojik klasifikasyonu 1982 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılmıştır ve uzun süre kullanılmıştır. 2003 te Dünya Sağlık Örgütü yeni bir histolojik sınıflandırma yayınlamıştır(5): Epitelyal tümörler İnvaziv duktal karsinom, NOS Mikst karsinom Pleomorfik karsinom Osteoklastik dev hücreli karsinom Koryokarsinomatöz özellikleri olan karsinom Melanotik özellikleri olan karsinom İnvaziv lobüler karsinom Tübüler karsinom İnvaziv kribriform karsinom Medüller karsinom Müsinöz karsinom ve bol müsin içeren diğer tümörler Müsinöz karsinom Kistadenokarsinom ve prizmatik hücreli müsinöz karsinom Taşlı yüzük hücreli karsinom Nöroendokrin tümörler Solid nöroendokrin hücreli karsinom Apikal karsinoid tümör Küçük hücreli / yulaf hücreli karsinom Büyük hücreli nöroendokrin karsinom İnvaziv papiller karsinom İnvaziv mikropapiller karsinom Apokrin karsinom 15