Germ Hücreli Over Tümörlerinde Tedavi M.Seyhan Çıkman SBÜ Dr.Lütfi Kırdar Kartal EAH
Germ hücreli over tümörleri Over tümörlerinin %20-25 i GHT <20 yaş %50-70 %95 i benign (en sık matür teratom) %5 i malign Çocuklarda 1/3 i malign Malign over tümörlerinin %5 i malign GHT İnsidans 0.2-0.4/100.000 Sagae S,Semin Surg Oncol,2000 Tewarim K, Obstet Gynecol,2000 Quirk JT,Gynecol Oncol,2005
Germ Hücreli Over Tümörleri Germ Hücreli Tümörler Disgerminom malign Yolk sak tümör malign Embriyonel karsinom malign Non-gestasyonel koryokarsinoma malign Matür teratom benign İmmatür teratom malign Mikst germ hücreli tümör malign Germ hücreli-seks kord stromal tümörler Gonadoblastom (malign germ hüc. Tm içeren) borderline Monodermal teratom ve dermoid kist kaynaklı somatik tip tümörler Struma ovari,benign Struma ovari,malign Strumal karsinoid Müsinöz karsinoid Nöroektodermal tümörler Sebasöz adenom Sebasöz karsinom Skuamöz hücreli karsinom Diğer benign malign borderline malign benign malign malign Mikst sınıflanamayan borderline World Health Organization Classification of Tumours of the Female Reproductive Organs. IARC, Lyon, 2014 NCCN Guideline 2017
Matür teratom Tüm over tümörlerinin %20 si Benign; kistik veya solid; 3 germ tabakası %10-15 bilateral Diğer over preop USG ve makroskobik normal ise %1-2 bilateral Rutin bx önerilmez USG ve MRI ile %100 e yakın tanı %5-15 torsiyon, %1 rüptür İkincil malignite riski %0.2-2 en sık squamöz hc karsinom (adenokanser, primer melanom, karsinoid) Risk faktörleri; hızlı büyüme, 10 cm, 45 yaş prognoz kötü Caspi B, Gynecol Obstet Invest, 2003 Comerci JT,Obstet Gynecol,1994 Ayhan A,Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2000
Matür teratom yönetim L/S altın standart Tecrübeli cerrah ve yeterli ekipman Çok büyük kitleler hariç- boyut tartışmalı Kistektomi genç kadınlarda yapılmalı preop ooferektomi olasılığı belirtilmeli Ooferektomi Postmenopozal standart Aynı overde multipl kistleri olan perimenopozal Büyük kitlelerde yeterli over dokusu korunamıyorsa Kist içeriğinin batına dökülmesi L/S- %20-100 L/T-%10 Mesial insizyon daha az dökülme %3 vs %20 Kimyasal peritonit <%0.2 Kist içeriği tümüyle çıkarılmalı Ilık mayi ile peritoneal lavaj bag Takip edilebilir mi? 5-6cm, özellikle cerrahi riski yüksekse Görüntülemede malignite düşünülmüyorsa Takip sıklığı ve uzunluğu? Cerrahi tedavi yeterli Sinha, A; Ewies, A. Ovarian mature cystic teratoma: Challenges of surgical management. Obstetrics and gynecology international, 2016.
Malign ovaryen germ hücreli tm Nadir, prospektif data sınırlı Epitelyal over tümörlerinden daha hızlı büyürler Genelde unilateral Disgerminom %10-15 bilateral Mikst tip; disgerminom ve yolk sak tm birlikteliği en sık Çoğu erken evrede Esas tedavi cerrahi (teşhis, evreleme, tedavi) Kemosensitif Çoğu vakada adjuvan kemoterapi Evre IA disgerminom, Evre IA G1 immatür teratom HARİÇ Rekürrens %15-25 KT ile tdv edilebilmekte
Disgerminom En sık malign germ hücreli tm (%30-40) Gebelikteki malign over tümörlerinin %20-30 u %5 gonadal disgenezi ve gonadoblastom (karyotip analizi-y ) %65 i evre 1 de tanı alır Lenfatik yayılım %25- Renal ven etrafı paraaortik lenf nodu tutulumu Radyoterapi ye daha duyarlı Sigismondi C,Int J Gynecol Cancer, 2015 Jonson AAL, Obstet Gynecol,2010
İmmatür teratom 2. sıklıkta görülen malign GHT 3 germ tabakası İmmatür nöroepitel miktarına göre grade 1-3 Grade 1-survi %95 Grade 2-3-survi azalmakta %85 Çocuklarda grade den bağımsız cerrahi ile sonuçlar iyi Gliomatozis peritonei peritoneal glial matür doku implantasyonu? Teratomun indüklediği peritoneal pluripotent kök hücre metaplazisi? Tamamı matür ise prognoz çok iyi.
Tanı Anamnez (2-4 hafta içinde başlayan ağrı, ateş, vajinal kanama, gebelik semptomları) Fizik muayene (abdominal kitle,asit) Tümör markerlar AFP, BhCG, LDH, PLAP, alfa-1-antitripsin, CA125 USG, MRI, diğer (PET-CT evreleme ve takipte etkinliği kanıtlanmamış) Histopatoloji (frozen kesitin tanısal rolü ile ilgili Germ hüc tm net data yok) Klinik hipertiroidizm (struma ovari- %25-35 inde) Flushing, diyare (karsinoid tümör- 1/3 ünde)-idrar 5-HİAA Karyotip analizi-premenarş adneksiyal kitle DNA analizi paternal DNA yokluğu ovaryen koryokarsinomu gestasyonel koryokarsinomdan ayırır Parkinson CA, Gynecol Oncol,2011
Tümör markerları Histolojik alttip AFP B-hCG LDH Disgerminom - + İmmatür teratom - Yolk sak tümör + - + Mikst germ hc tm koryokarsinom - + Embriyonel karsinom + poliembrioma + -
Evreleme
Yayılım paterni Lenfatik - en sık Disgerminom (%28) Mikst germ hc tm (%16) İmmatür teratom (%8) Lokal-pelvik Peritoneal Hematojen (uzak metastaz, rekürren hast)
Cerrahi Tedavi MOGHT mümkünse fertilite koruyucu cerrahi yapılmalı çoğu çocuk-adölesan-genç kadın Yaş, cerrahi bulgular, bilateralite, fertilite arzusu Uterus ve karşı over normal; USO-sitoloji-intraperitoneal değerlendirme-omentektomi retroperitoneal lenf nodu palpasyonu Bilateral tm- lezyonun küçük olduğu over kısmen rezeksiyon / KT BSO gerekli ise uterus embriyo transferi için bırakılabilir (karyotipte Y kromozomu) Karşı over normal görünümde ise rutin bx önerilmez- postop adezyon Kapsamlı cerrahi Histerektomi-BSO- intraperitoneal cerrahi-retroperitoneal cerrahi Metastaz varsa sitoredüksiyon
Fertilite koruyucu cerrahi Her evrede fertilite koruyucu cerrahi uygulanabilir İleri evre de olsa kür oranı yüksek Colombo N, ESMO Guideline,2012
Retrospektif, 10 merkez, 40, fertilite istemi olan 92 hasta 46 hasta, Fertilite koruyucu kapsamlı cerrahi (CSS) İpsilateral adneksektomi +omentektomi +retroperitoneal lenfadenektomi (appendektomi ve multipl bx) 46 hasta, USO İpsilateral adneksektomi + intraoperatif değerlendirme (retroperitoneal lenf nodları, omentum, periton ve diğer over) şüpheli alanlardan bx ve tüm görünen lezyonların çıkarılması Operasyon süresi, intraop kan kaybı ve komplikasyon oranı CSS USO
Sonuç: MOGCT USO+intraoperatif eksplorasyon ve adj KT önerilmekte
Kumar et al. Gynecologic Oncology, 2008 The prevalance and prognostic impact of lynph node metastasis in malign germ cell tumors of the ovary,1988-2004 SEER, 613 hasta Lenf nodu metastazı HR:2.9 LN+ Sağkalım için bağımsız prediktör
Mahdi et al.british Journal of Cancer,2011 Prognostic impact of lymphadenectomy in clinically early stage malignant germ cell tumour of the ovary National Cancer Institute SEER,1988-2006 Klinik evre I, 1083 Hasta Lenf nodu metastazının sağkalıma etkisi YOK
Sitoredüktif Cerrahi Agresif cerrahinin risk ve yararları değerlendirilmeli İleri evrede rezidü tm kalsa bile KT ile %80 uzun dönem sağkalım Disgerminomda uzun dönem sağkalım rezidü ile ilişkili değil Parkinson CA, Obstet Gynecol Surv,2011 7-10 gün içinde KT başlanmalı Morbiditesi yüksek, KT yi geciktireceği düşünülen operasyonlardan kaçınılmalı Yaygın metastaz veya cerrahi komorbidite mevcutsa neoadjuvan KT verilebilir
İnkomplet evrelenen vakalar MOGHT Toraks/abd/pelvis BT Tm marker Disgerminom IT G1 Görüntüleme+ Tm marker+ Görüntüleme- Tm marker+ Görüntüleme- Tm marker- Cerrahi (mümkünse fertilite koruyucu) izlem Embriyonel karsinom Yolk sak tm IT G2-3 Görüntüleme+ Tm marker+ Görüntüleme- Tm marker Cerrahi/KT KT
Disgerminom Evre IA- KT verilmeyeceği için dikkatli evreleme- paraaortik LN met! %10-15 bilateral diğer over inspeksiyon - palpasyon şüphe varsa bx Lezyon küçükse kısmi rezeksiyon ile over dokusu korunabilir Radyoterapi ye daha duyarlı İlk tedavi olarak kullanılmamalı Fertilite kaybı ve sekonder maligniteler Rekürren hastalıkta seçici kullanılır
Kemoterapi prensipleri Platin bazlı-bep (Bleomisin, Etoposid, Cisplatin) 3-4 kür (konsensus yok), Tam sitoredüksiyon yapılamamış evre IV- 4kür çoğu genç, toksisite yüksek- 3 kür Non-disgerminomlar Erken evrede %95, ileri evrede %70-80 uzun süreli sağkalım Disgerminomda evreden bağımsız daha iyi sonuçlar (ileri evre %95) Pulmoner fonksiyon testi yapılmalı-bleomisin verilemiyorsa EP Etoposid ve karboplatin (cisplatini tolere edemeyen) Nörotoksisite daha az Survi de daha az! Williams SD, Gynecol Oncol, 2004 Solheim O, Gynecol Oncol,2013 Parkinson CA,Gynecol Oncol,2011
Kemoterapi Toksisite Bleomisin; pulmoner toksisite %5 Kümülatif doz 300IU ile ilişkili 4 siklus verilecekse, 3. siklustan sonra rejimden çıkarılabilir Etoposid; AML %0.2-1 Platin; nöropati, işitme kaybı, renal hastalık (%30) Uzun dönem fertilite ve menstruasyona etkileri gösterilmemiş
Tedavi sonrası takip Çoğu nüks ilk 2 yıl Disgerminom 10 yıl sonra bile nüks edebilir Peritoneal kavite, retroperitoneal lenf nodları Optimal takip protokolü? Tümör marker- ilk 2 yıl 2-4 ayda 1, 2yıl endike değil Anamnez ve fizik muayene ilk 2 yıl 2-4 ayda bir sonra yıllık Görüntüleme (başlangıçta tm marker artmayan) klinik olarak endike ise Rekürrens şüphesi? BT ve tümör marker Colombo N, ESMO Guideline,2012
Nüks hastalık Tekrar cerrahi 5 yıllık sağkalım; rezidü 1cm vs 1cm ; %14 vs %61 Li J, Gynecol Oncol,2007 Daha önce adjuvan KT almamış BEP Daha önce adjuvan KT almış refrakter değilse ( 4hafta relaps) BEP BEP almışsa TIP (paklitaksel, ifosfamid, cisplatin)/ VeIP (vinblastine, ifosfamide and cisplatin) Yüksek doz KT ile periferal kök hc tx? çalışmalar devam etmekte
İkinci bakış cerrahi Disgerminomda önerilmez KT sonrası nekrotik kitle, nonviabl tm İmmatür teratom KT sonrası rezidü mevcut ise cerrahi düşünülür Rezidüel matür teratom, büyüyen teratom sendromu(obstrüksiyon), gliomatozis peritonei Komplet cerrahi sonrası önerilmez Tümör belirteçleri yükselirse salvage KT düşünülebilir İnkomplet cerrahi sonrası tm belirteçleri normal ise düşünülebilir
Prognostik faktörler Evre Primer cerrahi sonrası rezidü miktarı Tümör markerların başlangıçta yüksekliği Histoloji 40 yaş kötü prognoz Lee KH, Int J Gynecol Cancer,2009 Murugaesu, J Clin Oncol,2006
Sonuç Malign germ hücreli over tümörlerinin prognozu iyi Klinik Evre I USO + dikkatli cerrahi evreleme yeterli Rutin lenfadenektomi vs Şüpheli nodlar? Kemosensitivite nedeniyle sağkalıma etkisi belirsiz? Non-disgerminomlarda sitoredüktif cerrahi sağkalım açısından önemli Disgerminomda sağkalım rezidüel hastalıkla ilişkili değil Evre IA G1 immatür teratom ve Evre IA disgerminom dışındakiler adjuvan KT verilmeli KT altın standart BEP
Teşekkürler