DİYALİZAT KALSİYUM DÜZEYİ Diyalizat Ca, PTH, serum Ca Dr. Ercan Ok Ege Üniversitesi
Sağlıklı kişilerde Ca dengesi Normal günlük diyetle alım 20-25 mmol Ca (800-1000 mg) İntestinal absorbtion %20 (4-5 mmol, 160-200 mg/gün), vitamin D tedavisinde %25 (%80 i gaitayla atılıyor) Renal ekskresyon 4-5 mmol/gün (160-200 mg/gün) Coburn JW. Kidney Int 1973; 3: 264; Coburn JW Am J Kidney Dis. 2004; 43: 877; Sheikh MS. Miner Electrolyte Metab 1990; 16: 130
Kronik böbrek hastalığında (KBH) Ca dengesi KBH nda veri sınırlı Ca bazlı P bağlayıcılarla alım artıyor İntestinal absorbsiyon vit D düzeyine bağlı değişiyor Üriner ekskresyon genellikle düşük; belirleyicileri GFR, PTH, FGF-23 Diyaliz sırasında alınan/atılan miktarı diyalizat CA düzeyi ve UF miktarına bağlı
Evre 3-4 KBH nda Ca dengesi KBH 3-4 ve kontrollerde 800 ve 2000 mg/g diyetle Ca alımı, crossover, 9 gün, vit D ve P-bağlayıcı yok Hem KBH 3-4, hem kontrollerde 800 mg/g alımla hafifçe negatif Ca dengesi 2000 mg/g alımla, KBH 3-4 de kontrollerden daha belirgin pozitif Ca dengesi (KBH nda yüksek PTH) Gaitada Ca ölçümü optimal değil 2000 mg Ca alımıyla 9 günde bariz pozitif Ca bilançosu; 1-25 D3 ve PTH da belirgin düşüş Spiegel DM et al. Kidney Int 2012; 81: 1116
Diyaliz hastalarında Ca dengesi Ca dengesi: Ca alımı, intestinal absorbsiyon, diyaliz sırasında Ca alımı/atılımı; haftalık net Ca dengesi sıfıra yakın olmalı HD sırasında Ca dengesine dair birçok çalışma var, intestinal emilime dair pek az Yüksek diyalizat Ca ile pozitif bilanço açık Yüksek diyetle Ca alımının (P-bağlayıcı dahil) bilançoya pozitif etkisi olası, ama intestinal absorbsiyondaki değişkenlikten ötürü tam kestirilemez Örneğin, sağlıklılarda diyetle yüksek Ca alımı intestinal emilim oranını düşürüyor Wilkinson R et al. Nordin BEC. Calcium and Magnesium Metabolism 1976, 36-112
HD hastalarında seans sırasında Ca dengesi 1.0 mmol/l 1.25 mmol/l 1.5 mmol/l 1.75 mmol/l Hou SH, 1991 4h, n=7 +216±136 +876±92 Malberti F, 1991 4 h,n=20-324±156-112±80 +80±164 Fabrizi F, 1996 3 h, n=6-6±36 +308±52 Al-Heijaili F, 2003 4h, n=13-328±108-80±64 +584±196 Sigrist M, 2006 4h, n=52-188±232 (-486 to 784) Karohl C, 2010 4 h, n=23-578±389-468±563 +46±400 +405±413 Bosticardo G, 2012 4 h, n=22-57±82 (-288 to 110) +93±112 (-108 to 337) Basile C, 2012 4h, n=22 +75±122 +293±228 --- --/+ -/+ +++
HD hastalarında seans sırasında Ca dengesi 23 HD hastası: 1.0, 1.25, 1.5, 1.75 Dx Ca Karohl C Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 1244 Geniş bireysel farklar Ca bilançosu Ca gradienti, PTH ve osteokalsin düzeylerine bağlı
HD hastalarında seans sırasında Ca dengesi 1.00 mmol/l: Bariz negatif denge 1.25 mmol/l: Negatif nötral 1.50 meq/l: Nötral ılımlı pozitif 1.75 mmol/l: Bariz pozitif denge Konsantrasyon gradientine bağlı olarak, diffüzyonla Ca alımı veya atılımı; konveksiyonla Ca atılımı Hastanın gereksinimine göre, HD seansı sırasında nötral, negatif veya pozitif Ca dengesi hedeflenebilir
Farklı diyalizat Ca düzeylerinin kısa ve uzun dönemde biyokimyasal parametreler üzerine etkileri 1.25 ve 1.50 mmol/l diyalizat Ca, akut ve kronik etkiler 1.25 mmol/l diyalizat Ca ile post-hd iyonize Ca düzeyinde değişiklik yok (nötral?) 1.25 ve 1.50 mmol/l Ca ile 12 ayda benzer iyonize Ca ve P düzeyleri; ama 1.25 ile progresif PTH artışı, daha yüksek doz CaCO3 ve vit D kullanım gereksinimi (negatif Ca bilançosu?) Uzun dönemde 1.25 diyalizat Ca ile sekonder hiperparatiroidide şiddetlenme Argiles A et al. Kidney Int 1993; 43: 630
Farklı diyalizat Ca düzeylerinin uzun dönemde biyokimyasal parametreler üzerine etkileri 35 HD hastasında, diyalizat Ca 1.75 mmol/l den 1.25 mmol/l ye düşürülüyor CaCO 3 (3-6 gr/g); 20 sinde oral kalsitriol; serum Ca ve P düzeyleri benzer kalıyor Ancak, PTH ve alkalen fosfataz düzeylerinde bir yıl içinde progresif artış 1.25 mmol/l diyalizat Ca ile uzun dönemde sekonder hiperparatiroidide şiddetlenme Fernandez E et al. J Am Soc Nephrol 1995; 6: 132
HD hastalarında serum Ca düzeyleri ve mortalite ABD, 40.538 HD hastası Block G J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2208 Yüksek serum P (>5.5 mg/dl) ve yüksek PTH (>600 pg/ml) yanısıra, yüksek serum Ca da mortalite ile ilişkili
HD hastalarında diyalizat Ca düzeyi ve mortalite DOPPS 1996-2001, 17.236 HD hastası; diyalizat Ca 1.25 mmol/l Japonya da %19.8, Avrupa da %23.9, ABD nde %64.1 Ca P Hem yüksek serum P, hem yüksek serum Ca mortalite ile ilişkili Diyalizat Ca (her 1 meq/l ) Tüm nedenli mortalite KV mortalite Paratiroidektomi riski 1.13 (95% CI 1.03-1.25) Yüksek diyalizat Ca mortalite ile ilişkili 1.09 (95%CI 0.92-1.30) 0.57 (95%CI 0.35-0.95) Young EW et al. Kidney Int 2005; 67: 1179
HD hastalarında diyalizat Ca düzeyi ve mortalite Japon DOPPS I-II, 1999-2004, 3.973 HD patients; diyalizat Ca 1.5 mmol/l %66, 1.25 mmol/l %22 P Hem düşük ve yüksek serum P, hem yüksek serum Ca mortalite ile ilişkili Ca Tüm nedenli mortalite KV mortalite Diyalizat Ca (2.5 vs 3 meq/l) 1.17 (95% CI 0.88-1.57), p=0.29 1.47 (95%CI 0.89-2.43), p=0.13 1.50 mmol/l ye kıyasla, 1.25 mmol/l ile daha yüksek mortalite eğilimi Kimata N et al. Hemodial Int 2007; 11: 340
Düşük diyalizat Ca konsantrasyonu ve ani ölüm riski ABD, 43.200 HD hastası, 2002-2005; diyalizat Ca 1.25 mmol/l %74.9, >1.25 mmol/l %17.4, <1.25 mmol/l %7.7 510 ani ölüm, 1560 matched kontrol Parametre Adjusted OR (95% CI) P Pre-HD düzeltilmiş serum Ca (her 1 mg/dl artış) 1.10 (1.00-1.30) 0.05 Diyalizat Ca <1.25 mmol/l 2.00 (1.40-2.90) <0.001 Serum-diyalizat Ca gradient (her 0.5 mmol/l artış) 1.40 (1.10-1.80) 0.002 QT yi etkileyen ilaç kullanımı 1.00 (0.80-1.30) 0.80 <1.25 mmol/l diyalizat Ca ile 2 kat artmış ani ölüm riski; yüksek Ca gradienti ani ölüm riskini arttırıyor Pun PH et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8: 797
Yüksek diyalizat Ca unun sebep olduğu hedefin altı PTH düzeyleri ve mortalite riski Fransa, 1.983 insident HD hastası; ilk yıl içindeki PTH düzeyi değişimi ve ikinci yıldak mortalite Diyalizat Ca: 1.50 %75.5, 1.75 %12.9, 1.60 %9.2, 1.25 %1.9 Bazal PTH: hedefte (üst sınırın 2-9 katı) %60.5, düşük %30.4, yüksek %9.1 Bazalde PTH normal veya yüksek olanlarda PTH un hedef altına düşüşü durumunda KV mortalite artışı (OR 2.03, 95% CI 1.22-2.36, p=0.006) 1.75 mmol/l diyalizat kullanımı ile düşük PTH ve artmış KV mortalite (OR 5.44, 95% CI 2.52-11.75, p<0.001 Merle E et al. Kidney Int 2016; 89: 666
Farklı diyalizat Ca düzeylerinin potansiyel avantajları ve dezavantajları Düşük (1.25 mmol/l) Yüksek (1.5-1.75 mmol/l) Avantajlar Hiperkalsemi riskinde azalma Daha serbest vitamin D ve Ca-bazlı P bağlayıcı kullanabilme Adinamik kemik hastalığında düzelme Daha iyi hemodinamik stabilite PTH supresyonu Nokturnal HD de kemik kaybını önleme Dezavantajlar Negatif Ca dengesi ve PTH uyarılması İntradiyalitik hipotansiyon Hiperkalsemi riski artışı Vitamin D Ca-bazlı P bağlayıcı kullanımında kısıtlanma Olası vasküler kalsifikasyon riski Toussaint N et al. Hemodialysis Int 2006; 10: 326
Evolution of dialysate calcium levels over time 1960 lar: Tercih edilen diyalizat Ca düzeyi 1.25 mmol/l, fizyolojik (Johnson WJ. Am J Med 1974; 56: 827) Bu seçim sonucu hipokalsemi, hemodinamik instabilite, PTH düzeylerinde artış olunca (o dönemde vit D yok, P-bağlayıcı Al bazlı), diyalizat Ca düzeyi 1.75 mmol/l ye arttırılıyor (Goldsmith RS. Kidney Int 1973; 4:154) 1970-1980 ler: Vit D ve Ca-bazlı P-bağlayıcıların kullanıma girişiyle, diyalizat Ca tekrar 1.25 mmol/l ye iniyor, özellikle ABD nde (Slatopolsky E. Kidney Int 1989; 36: 897). Yüksek Ca maruziyeti ve vasküler kalsifikasyon (London GM. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 305), yüksek serum Ca ve mortalite (Block GA. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2208)
Rehber önerileri KDOQI 1.25 mmol/l (2003) KDIGO 1.25 veya 1.50 mmol/l (2009) Ancak bu öneriler için kesin kanıt yok ABD nde 1.25 mmol/l, Avrupa ve Japonya da ise 1.50 egemen Farklı diyalizat Ca düzeylerinin vasküler kalsifikasyon, kemik hastalığı, kemik kırıkları ve mortalite üzerine etkilerini araştıran randomize çalışma yok
Diyalizat Kalsiyum Çalışması 1.75-1.50 mmol/l Ca içeren diyalizatla tedavi edilen ve PTH düzeyi 300 pg/ml olan 425 HD hastası 1.25-mmol/L veya 1.75-mmol/L Ca lu diyalizata randomize ediliyor; 2 yıl izlem Primer sonlanım koroner arter kalsifikasyonu (KAK) skorunda değişim (çok kesitli BT, başlangıç ve 24 ayda) Sekonder sonlanım kemik histomorfometri parametrelerinde değişim (kemik biyopsi, başlangıç ve 24 ayda) Ok E et al. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 2475
Diyalizat Kalsiyum Çalışması Laboratuar parametreler, 24 ay izlem ortalama Parametreler 1.25 Ca Grup 1.75 Ca Grup P değeri (n=212) (n=213) Ca, mg/dl 8,96±0,57 9,40±0,61 <0,001 P, mg/dl 4,92±1,03 4,58±1,00 0,001 Alkalen fosfataz, U/L 139±72 101±52 <0,001 PTH, pg/ml 297±228 141±120 <0,001 24. ayda P-bağlayıcı kullanımı, % 58 52 0,3 Ortalama elemental Ca, mg/g 695±496 663±546 0,53 24. ayda IV kalsitriol kullanımı, % 38,7 13 <0,001 İki yıl izlemde 1.25 grubunda daha düşük serum Ca ve daha yüksek P, PTH, ALP, vit D kullanımı P-bağlayıcı kullanım oranı ve dozunda fark yok Ok E et al. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 2475
Diyalizat Kalsiyum Çalışması PTH düzeyi, D vitamini kullanım oranı ve dozu 1.25 grubunda PTH düzeyi, D vitamini kullanımı ve D vitamini dozunda dramatik artış 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 PTH levels and vit D dose 0 6 12 18 24 Vit D-1.25 Ca Vit D-1.75 Ca PTH-1.25 Ca PTH-1.75 Ca 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 25 20 15 10 5 0 Vit D use (%) Baseline 24th month 1.75 group 1.25 group Ok E et al. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 2475
Diyalizat Kalsiyum Çalışması Mean difference in changes of CAC scores between the groups (mean±sd) 1.25 Ca Group (n=120) 1.75 Ca Group (n=104) Mean Difference between Groups (95% Confidence Interval) Changes in CAC Scores P Value Absolute difference ΔCAC score-agatston 160±299 303±624 138 ( 265 to 12) 0.03 ΔCAC score-volume 115±208 234±482 118 ( 214 to 22) 0.01 Transformed difference ΔCAC score-agatston 3.01±3.94 4.79±6.22 1.77 ( 3.13 to 0.42) 0.01 ΔCAC score-volume 2.50±3.38 4.21±5.46 1.70 ( 2.88 to 0.52) <0.01 1.75 Ca grubuna göre, 1.25 Ca grubunda KAK skorunda daha az progresyon Ok E et al. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 2475
Diyalizat Kalsiyum Çalışması Düşük-yüksek serum P ve düşük-yüksek diyalizat Ca subgruplarında KAK progresyonu A. 1.25 e göre, 1.75 Ca grubunda daha fazla KAK progresyonu (p=0.03) B. Serum P 4.7 mg/dl olanlarda, <4.7 mg/dl olanlara göre daha fazla progresyon(p=0.03) C. Serum P 4.7 mg/dl subgrubunda, diyalizat Ca 1.75 olanlarda, 1.25 olanlara göre daha fazla KAK progresyonu (p=0.01 D. Serum P <4.7 mg/dl subgrubunda, 1.75 ve 1.25 diyalizat Ca gruplarında KAK progresyonu aynı (p=0.98) Yüksek Ca maruziyeti, ancak yüksek P varlığında vasküler kalsifikasyon progresyonunu hızlandırıyor Ok E et al. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 2475
Diyalizat Kalsiyum Çalışması Change in bone disease parameters 1.25 Calcium Group (n=55) 1.75 Calcium Group (n=53) Baseline Month 24 P Value Baseline Month 24 P Value Bone formation rate /bone surface (mm3/cm2 per yr) 1.03±1.33 3.24±2.77 <0.001 1.41±1.61 1.93±1.37 0.07 Bone volume/tissue volume (%) 18.6±8.0 21.3±6.6b 0.02 18.9±6.1 18.0±7.1 0.43 Trabecular thickness (μm) 90.6±28.7 98.5±24.7 0.05 93.1±23.3 88.4±25.9 0.26 1.25 grubunda, kemik döngü hızı ve kemik volümü arttı, 1.75 grubunda değişmedi Ok E et al. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 2475
Diyalizat Kalsiyum Çalışması Change in bone disease patterns 100 80 60 40 85,5 41,8 Change in bone disease pattern in 1.25 group 50,9 20 0 14,5 5,5 0 0 1,8 Adynamic Hyperparathyroid Osteomalacia Mix Baseline biopsy Second biopsy 1.25 grubunda, adinamik kemik hastalığında belirgin düzelme olup ılımlı hiperparatiroid kemik hastalığına değişti; 1.75 grubunda değişmedi Ok E et al. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 2475
Dünyada ve Türkiye de 1.25 mmol/l Ca içeren diyalizat kullanım sıklığı ve yüksek PTH (>600 pg/ml) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 18 40 66 89 Japan Europe Turkey North America Dialysate Ca 1.25 mmol/l PTH >600 pg/ml Linear (PTH >600 pg/ml) Ecder T et al. Hemodial Int 2017; 21: 430
Türkiye de 1.25 mmol/l Ca içeren diyalizat kullanım sıklığı değişkenliği 45 diyaliz ünitesi 45 43 41 39 37 35 33 31 29 27 25 23 21 19 1.25 mmol/l Ca'lu diyalizat kullanımı (%) % 2.6 ile % 76.2 arasında değişiyor 17 15 13 11 9 7 5 3 1 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0
PTH (pg/ml) 1.25 mmol/l Ca içeren diyalizat kullanım sıklığı ve ortalama PTH düzeyi 45 ünite 45 ünitedeki ortalama PTH düzeyleri de 171±137 ile 520±580 pg/ml arasında değişiyor 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 <%20 %20-30 %30-40 >%40 1.25 mmol/l Ca diyalizat kullanım oranı 1.25 mmol/l Ca içeren diyalizat kullanım sıklığı arttıkça, ortalama PTH düzeyi de artıyor
PTH >550 pg/ml, % 1.25 mmol/l Ca içeren diyalizat kullanım sıklığı ve PTH > 550 pg/ml olan hasta sıklığı 45 ünite 45 ünitedeki PTH>550 pg/ml olan hasta oranları % 2.3 ile % 31.1 arasında değişiyor 20 15 10 5 PTH >550 pg/ml hasta oranı 0 <%20 %20-30 %30-40 >%40 1.25 mmol diyalizat Ca kullanım oranı (%) 1.25 mmol/l Ca içeren diyalizat kullanım sıklığı arttıkça, PTH düzeyi 550 pg/ml üzerinde olan hasta oranı artıyor
Serum P (mg/dl) Ünitelerdeki ortalama PTH ve P düzeyi ilişkisi - 45 ünite 6 5,5 5 4,5 R² = 0,3561 4 3,5 3 100 200 300 400 500 600 Serum PTH (pg/ml) Ünite ortalama PTH düzeyi arttıkça, ortalama P düzeyi de artıyor
Serum Ca >9.6 mg/dl (%) 1.25 mmol/l Ca içeren diyalizat kullanım sıklığı ve serum Ca >9.6 mg/dl olan hasta oranı ilişkisi -45 ünite 30 25 20 15 10 5 R² = 0,0723 0 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 1.25 mmol/l diyalizat Ca kullanım oranı (%) 1.25 mmol/l Ca içeren diyalizat kullanım sıklığı ile serum Ca >9.6 mg/dl olan hasta oranı arasında zayıf negatif korelasyon
Çıkarsama <1.25 mmol/l diyalizat Ca belirgin negatif Ca dengesi artmış ani ölüm riski Kullanılması sakıncalı olabilir
Çıkarsama 1.75 mmol/l diyalizat Ca belirgin pozitif Ca dengesi hedef altı PTH değerleri, artmış kardiyovasküler mortalite riski artmış adinamik kemik hastalığı riski PTH <300 pg/ml ve P >4.7 mg/dl olan hastalarda hızlanmış KAK progresyonu Hipokalsemik hastalar (örneğin paratiroidektomi sonrası gelişen) dışında kullanılması sakıncalı olabilir
Çıkarsama 1.25 mmol/l diyalizat Ca negatif, bazen nötral Ca dengesi PTH <300 pg/ml olan hastalarda daha yavaş KAK progresyonu adinamik kemik hastalığında düzelme daha liberal Ca-bazlı P-bağlayıcı ve D vit kullanımına olanak verme öte yandan uzun dönemde olası negatif Ca bilançosu sonucu progresif PTH artışı, güçleşen P kontrolü
Çıkarsama 1.25 mmol/l diyalizat Ca ABD nde çok yaygın (%89), Japonya da nadir (%18), Avrupa da %40; Türkiye de kullanımı hızla arttı (%66) Türkiye de kullanım oranlarında üniteler arası derin farklar Türkiye de yaygın kullanan ünitelerde daha yüksek PTH değerleri, daha sık PTH >550 pg/ml, daha sık sinakalset ve D vit kullanımı Düşük PTH ve/veya yüksek serum Ca olan hastalarda çok uygun
Çıkarsama 1.25 mmol/l diyalizat Ca Tüm hastalarda yaygın kullanımı sekonder hiperparatiroidinin şiddetlenmesine, P ve PTH kontrolünün güçleşmesine yol açtığından uygun olmayabilir
Çıkarsama 1.50 mmol/l diyalizat Ca Nötral veya ılımlı pozitif Ca dengesi Japonya DOPPS verilerine göre 1.25 mmol/l den daha uygun olabilir Hiperkalsemik ve/veya hedef altı düşük PTH olan hastalarda uygun olmayabilir Hiperkalsemi ve/veya hedef altı PTH düzeyleri olan hastalar (vitamin D-sinakalset tedavisi sonucu gelişenler hariç) dışında, hastaların çoğu için uygun olabilir
Çıkarsama Vasküler kalsifikasyon progresyonunu yavaşlatmak için esas hedef başarılı fosfat kontrolü olmalıdır
Izmir, Turkey
Laboratory values KDOQI/KDIGO recommendations KDOQI (2003) Grade KDIGO (2009) Grade KDOQI commentary on KDIGO 2009 (2010) ipth (pg/ml) 150 to 300 Evidence 2 to 9x ULN 2C Not high-quality evidence, suggestion for wider range (130-600 pg/ml) Corrected Ca (mg/dl) 8.4 to 9.5 Opinion Suggested to maintain NR P (mg/dl) 3.5 to 5.5 Evidence Suggested to lower toward NR 2D 2C Applicable to the US Applicable to the US CAxP (mg 2 /dl 2 ) <55 Evidence Not suggested NA Applicable to the US Dialysate Calcium 1.25 mmol/l with Ca-based PB 1.25-1.5 mmol/l without Ca-based PB Opinion 1.25 to 1.5 mmol/l 2D Weak recommendation
188 did not meet inclusion criteria Aged out of 18-80 yrs (n=48) HD duration less than 3 months (n=24) Two or four times weekly HD (n=17) spkt/v < 1.2 (n=31) Treated with 1.25 mmol/l dialysate Ca (n=68) 894 patients screened ENROLLMENT 425 patients randomized ALLOCATION 281 patients were excluded PTH > 300 pg/ml (n=154) Vit D use current or past 6 months (n=58) Unwillingness (n=55) Comorbid disease (n=11) Scheduled renal transplantation (n=3) 212 Low-Ca group (MSCT in 193, BB in 92) Transfer to another center (n=18) Renal transplantation (n=13) Death (n=31) 150 completed (MSCT in 120, BB in 55) FOLLOW-UP 213 High-Ca group (MSCT in 188, BB in 93) Transfer to another center (n=19) Renal transplantation (n=8) Death (n=37) Early termination due to AE (n=15) 134 completed (MSCT in 104, BB in 53)
Serum Fosfor >5.5 mg/dl (%) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 <%20 %20-30%30-40 >%40 1.25 mmol/l Diyalizat Ca kullanım oranı
% Türkiye de 1.25 mmol/l Ca içeren diyalizat kullanım sıklığı ve ortalama PTH düzeyi ilişkisi (45 ünite) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 PTH <50 pg/ml PTH >550 pg/ml <%20 %20-30 %30-40 >%40 1.25 mmol diyalizat Ca kullanım oranı (%)