Bipolar Bozukluk ve Hipotalamo pituiter pituiter adrenal sistem Doç. Dr. Vesile Şentürk Ankara Ü.T.F. Psikiyatri A.D

Janssen Astra Zeneca

Hipotalamo pituiter pituiter son organ Hipotalomo Hipotalomo pituiter pituiter tiroid sistem Hipotalomo Hipotalomo pituiter pituiter gonadal sistem Hipotalomo Hipotalomo pituiter pituiter adrenal sistem

Hipotalam potalamo pituitar adrenal (HPA) sistem Strese yanıtın homesotatik düzenlenmesinde ane role sahiptir Merkezi ve çevresel yanıtlar hipotalamusda toplanır ve motor, otonomik yanıtlar ile pituiter bez hipotalamus tarafından idare edilir Hipotalamustan kortikotropin releasing hormon (CRH) ve arginin vasopressin (AVP) salgılanır CRH ve AVP pituiter bezden adrenokortikotropin (ACTH) salınımında ana role sahiptir. Kandaki ACTH ın artışı adrenal bezden kortikosteroidlerin salınımınını sağlar Kortikosteroidelerin artışı da ön pituiter beze negatif geribesleme ile ACTH salınımını azaltır

CRH ve AVP Asetilkolin Katekolaminler Serotonin GABA ACTH ın kontrolu Uyarıcı aminoasitler Opioidler Sitokinler ve interlökinler Döngüsel ve ritmik

BB ve Kortizol Kathol 1985 te remisyondaki major depresyon hastalarının idrarlarında serbest kortizol düzeylerinin dalgalanma gösterdiğini gözlemlemiş ve bu gözleme dayanarak HPA anormalliklerinin affektif bozukluklara yatkınlık oluşturabileceği hipotezini öne sürmüştür Holsher in ve Modell in (1995) depresyonu olan hastaların sağlıklı yakınlarında HPA anormalliklerini bildirmeleri ile Kathol un hipotezi desteklenmiş ve hipotez HPA plastisitesinin depresyona yatkınlık oluşturabileceği yönünde güncellenmiştir Petrides ve arkadaşları (1994), sağlıklı erkeklerin egzersize HPA aksı yanıtının farklılık gösterdiğini bildirmeleri ile de Kathol un hipotezinin araştırılması gerektiği ortaya çıkmıştır

Bu sistemi değerlendirmek üzere dexamethasone suppression testi (DST) 1980 lerden beri kullanılmaktadır Bu test daha sonra dexamethasone/corticotropin releasing hormon (DEX/CRH) testi olarak geliştirilmiştir

Duygudurum bozukluklarında ve diğer psikiyatrik bozukluklarda HPA sisteminde anormallikler olduğu ileri sürülmüştür

Depresyondaki hastaların ve sağlıklı kontrollerin strese verdikleri kortizol yanıtının araştırıldığı metaanalizde kortizol düzeylerinin hasta grubunda daha yavaş normale döndüğü bildirilmiştir Bu bulgu ağır depresyonu olan hastlarda daha belirgin bulunmuştur Burke 2005

250 gebede kortizol düzeyleri ile depresyon belirtileri arasında ilşki bulunmadı

HPA aktivitesi değişiklikleri şizofrenide ve bazı anksiyete bozukluklarında da bildirilmiştir Schreiber 1996

Duygudurum bozukluklarının hem depresif hem manik dönemine ait DST den elde edilen bulgulara benzer bulgular DEX/CRH testinden de elde edilmiştir Ancak DEX/CRH testi DST den farklı olarak duygudurum bozuklukları yönünden yüksek riskli sağlıklı aile bireylerinde de bozukluklar göstermiştir

Bipolar bozukluğun depresif dönemi ile unipolar bozukluğun depresif döneminin karşılaştırıldığı çalışmalarda HPA aksı DEX/CRH testi ile değerlendirilmiş ve bu iki grup arasında fark bildirilmiştir Bu iki tanı grubunda test bulguları cinsiyet, yaş ve depresif belirtilerle farklı ilişki göstermiştir

Bipolar bozukluğun depresyon döneminde ve remisyon döneminde dexamethasone alımından ve CRH infüzyonunun ardından yapılan ölçümlerden elde edilen kortizol düzeyleri unipolar depresyonda elde edilen kortizol düzeylerinden yüksek bulunmuştur Schmider, 1995; Seifritz, 1995; Rush, 1997; Cassidy, 1998

Bu belirlenen farklılıklar hastalık süresi, depresif epizod süresi ile ilişkili bulunmamıştır Bazı çalışmalarda cinsiyet ile DEX/CRH testi arasındaki ilişkinin erkeklerde daha yüksek olarak bildirilirken bazı çalışmalarda kadınlarda daha yüksek olduğu bildirilmektedir Bazı çalışmalarda ise sadece unipolar depresyonda yaş ile patolojik bulgular arasında ilişki bildirilmiştir.

Unipolar depresyonda ilk atağın ortaya çıkışında stres önemli bir yer tutmaktadır Bu ilişki yineleyen ataklarda daha az belirgin hale gelirken bipolar bozuklukta da benzer ilişki bildirilmekte ancak bu ilişki unipolar depresyonda ki kadar güçlü bulunmamaktadır Bu bulgular dış stresle HPA sistemi duyarlılığı arasında bir ilişki olabileceğini düşündürtmektedir Bidzinska 1984; McPherson 1993

Unipolar depresyon tanısının bir bölümü süreçte bipolar II tanısı olarak değişmektedir (Akiskal 1995) Bu hastalarda HPA sistemin fazla çalışmaya eğilimli olabileceği ve bu patolojinin DEX/CRH testi ile ortaya konabileceği bildirilmiştir

Bipolar bozukluğu olan birçok hasta depresif ve manik dönemde HPA sisteminde artmış aktivite bulguları gösterirken bu bulguların atak dönemlerine mi ait olduğu tartışmalıdır Bu bulgular hastalık başlangıcından önce de var olabileceği gibi remisyon dinemlerinde de bozulma gösterebilir Daban 2005

Genel olarak remisyondaki bipolar hastalarda bazal kortizol düzeylerinin normal olduğu bildirilmektedir Deshauer 2006

Nicolsan ve arkadaşlarının remisyondaki bipolar hastaların gün içinde kortizol düzeylerinin normal olduğunu bildiren bulguları hiperkortizolizmin remisyondaki bipolar bozukluğun karakteristik bulgusu olmadığı yönündeki bulgulara destek sağlamaktadır

Remisyondaki bipolar hastalarla sağlıklı kontrollerin olumsuz yaşam olaylarına verilen kortizol yanıtının araştırıldığı çalışmada gruplar arasında fark bulunmamıştır Bu bulgular HPA sisteminin remisyondaki bipolar bozuklukta sağlam olduğunu düşündürtmektedir

Ancak DST gibi testlerle remisyondaki hastalarda da HPA sistemi bozukluğu bulguları saptanmaktadır Örneğin DST ile baskılanmayan kortizol düzeyleri gibi Deshauer 1999

Bu bulgular remisyondaki hastalarda da psikososyal strese kortizol yanıtının değişmiş olabileceğini düşündürtmektedir

Uyanmayla oluşan kortizol salınımındaki artışın araştırıldığı çalışmada remisyonda bipolar hastalarla sağlıklı kontroller arasında fark bulunmuştur Ancak başka bir çalışmada ise akşam kortizol düzeylerinin farklı olduğu bildirilmiştir

Özellikle birçok atak geçiren bipolar hastalarda diurinal kortizol salınımının tepe vadi eğrisinin düzleştiği bildirilmiştir. Bu bulgu kortizol salınımındaki döngüsel ritmin bozulmuş olabileceğine vurgu yapmaktadır Depresyon bulguları olan hastalarda da benzer bulgular bildirilirken diğer hasta gruplarında diurinal ritmin normal olduğu bildirilmiştir Peeters 2004

Yeni bulgular HPA sisteminindeki bozulmanın ilerleyici olduğu yönündeki hipotezi desteklemektedir Cousins ve Young 2005

Yeni çalışma bulguları çocukluk çağı olumsuz yaşantılarının HPA sisteminin çalışmasını etkileyebileceğini düşündürtmektedir Aile tutumları ergenlikte HPA aktivitesinin yeniden düzenlenmesinde rol oynayabilir.

Hypothalamic pituitary pituitary end organ function in women with bipolar depression. Rasgon NL, Kenna HA, Wong ML, Whybrow PC, Bauer M. Psychoneuroendocrinology. 2007 Apr;32(3):279 86.. Hipotalami potalamik pituit pituiter er son organ sistemleri Depresyonda bu 3 oragan sistemleri arasındaki etkileşime dair çok az bilgi bulunmaktadır Levothyroxine (L T4) tedavi öncesi ve sonrasında HPA ve HPG hormonlarının araştırıldığı çalışmada diğer çalışma bulgularının aksine bipoların depresyonundaki kadınlarda bazal kortizol düzeyleri düşük bulunmuştur

Temporal stability of the dex/crh test in patients with rapid cycling bipolar I disorder: a pilot study. Watson S, Thompson JM, Malik N, Ferrier IN, Young AH. Aust N Z J Psychiatry. 2005 Apr;39(4):244 8. Hızlı döngülü 5 hastada hem remisyon hem relaps döneminde HPA sistemi dex/crh testi ile değerlendirilmiş Teste verilen kortizol yanıtının her iki durumda da benzer olduğu ve duygudurumdan bağımsız olduğu bildirilmiştir

Bipolar bozukluğu olan bireylerin çocuklarında normal veya artmış bazal kortizol düzeyleri bildirilmiştir.

Antidepresanlar Antidepresan tedavisi ile remisyona giren hastalarda HPA aktivitesinde düşüş gözlenmiştir Barden 1995

Lityum Lityum proflaksisi HPA sisteminde ki bozulmayı düzeltmemektedir

HPA sisteminde bozulmalar olduğunda ilişkin kanıtlar birikmektedir Kortizol yüksekliği depresif belirtilerin ve bilişsel işlev bozukluğunun altında yatan neden olabilir Manik ataklar da ACTH ve kortizol düzeylerinde ki artışla ilgili olabilir

HPA sisteminde DEX/ CRH test ile belirlenen bu artmış aktivitenin genetik yatkınlıkla ilişkili olabileceği düşüncesi ile CRH geni bipolar bozukluk arasında ilişki araştırılmış ancak bir ilişki bildirilmemiştir

Reseptör çalışmaları Glukokortikoid veya dopamine reseptörleri aday genler olarak araştırılmaya başlanmıştır FKBP5, Glukokortikoid reseptör kompleksinin parçası HPA sisteminde ki düzenlemeler tedavi edici etkinlik gösterebilir ve GR lerin antagonizması gelecekteki tedavi yöntemlerinden biri olabilir

HPA sisteminin Vasopressiner asopressinerjik düzenlenmesi Pituiter bezde arginine vasopressin (AVP) reseptörlerinde artışla AV yönünde artış bipolar hastalarda ve kronik depresyondaki hastalarda saptanırken akut ve remisyon dönemleri arasında fark bulunmamıştır Bu bulgular ışığında dexamethasone sonrası AVP düzeylerinin ölçümünün HPA sisteminin değerlendirilmesinde hassas bir yöntem olabileceği vurgulanmakatdır

Görüntüleme çalışmaları Pituiter bezde büyüme olduğu yönündeki bulgular daha fazla

Tutarlı bir sonuç?

Aday nörobiyokimyasal bozukluklar artmış muskarinik kolinerjik glutamaterjik akım azalmış norepinephrin, serotonin, ve GABA akımı tiroid tiroid, gonadal, büyüme hormonu, prolaktin

BB ve HPA çalışmaları Hipotalamo pituiter pituiter adrenal (HPA) sistem Hipotalamus Pituiter bez Adrenal bez CRH, AV ACTH Kortizol DST dexamethasonesupresyon testi, dexamethasone/corticotropin releasing hormon (DEX/CRH) testi Glukokortikoid, minerolokortikoid, gsk 3, ostrojen reseptörleri, FKBP5 Mani depresyon ötimi Cinsiyet farkı Çocukluk çağı travmaları İlaçlarla ilişkisi Birinci derece yakınlar Şizofreni bipolar karşılaştırması Unipolar bipolar karşılaştırması

Çalışmalarda dikkat çeken noktalar Testin nasıl ne zaman yapıldığı gibi yöntemsel farklılıkların bulguları etkileyebileceğidir Doğrudan bazal kortizol düzeyi ölçümü yerine supresyon testine yanıt, stresore yanıt, sık ölçüm, gece ölçümü gibi Örneklemlerin küçük olması Kesitsel çalışmalar olması

Deneysel psikososyal strese yanıtın araştırıldığı çalışmalar gerekli

Kronik stresin HPA üzerindeki etkileri araştırılabilir

Östrojenin de HPA sistemininin aktivitesini modüle edebileceği de düşünülmüştür

Kortizolün doğrudan ölçümünde fark tespit etmek zor İzlem çalışmaları