Doğumsal Metabolik Hastalıklarda Beslenme

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Sağlıkta ve Hastalıkta Beslenme Sempozyum Dizisi No: 41 Kasım 2004; s.217-232 Doğumsal Metabolik Hastalıklarda Beslenme Uzm. Dr. Çiğdem Aktuğlu Zeybek Do ğumsal metabolik hastalıklar bir enzimin ya da kofaktörün eksikli ği ya da aktivitesinde azalma sonucu ortaya çıkan biyokimyasal bozukluklardır. Ço ğu otozomal resesif kalı t ım gösterirler. Gen Defekti Enzim Defekti Ön madde Ürün Toksik madde birikimi Ürün eksikliği birikimi Son yıllarda yenidoğan tarama testlerinde kaydedilen ilerlemeler sayesinde (Guth rie tes ti, Tan dem mass spekt ro met ri vb) bir çok me ta bo lik has ta lı ğa, erken dönemde tanı konularak sa ğaltıma başlanmakta, böylece aksi taktirde geli şimleri kaçı nılmaz olan, motor-mental rötardasyon gibi sonuçlar engellenebilmektedir. Eskiden çoğu sa ğaltılamaz gözü ile bakılan metabolik hastalıklarda bilimin ilerlemesi olanakları art tırmış, sa ğaltımlarda ve sonuçlarında çok önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. 217

Çiğdem Aktuğlu Zeybek Me ta bo lik has ta lık lar da ge nel ola rak sa ğal tım yön tem le ri: 1. Toksik maddenin birikmesini önlemek Diyetle alı nı mı kı sıtlamak Maddenin endojen sentezini azaltmak Maddenin yı kı mı nı hızlandırmak 2. Ürünün yerine konması Ürünün kendisinin yerine konulması Enzimin yerine konulması 3. Kofaktörün yerine konulması Homosistinüride piridoksin kullanı mı Metilmalonik asidemide B-12 kullanı mı Biyotin yanıtlı multipl karboksilaz eksikli ği 4. Gen nak li 5. Or gan nak li, ola rak sıralanabilir. Metabolik hastalıklarda beslenme sağaltı mı nın te mel ama cı etkilenen yolda bozulan biyokimyasal dengenin yeniden kurulması, büyüme ve gelişme için gerekli yeterli besin maddelerinin alı mının sağlanmasıdır. Bu amaç la, ön maddenin alı nı mı nın azal tılması, ürün ek sik li ğinin yerine konulması, en zimatik kofaktörün yerine konulması ve tüm bu yak la şımların bir leştirilmesi yöntemlerinden yararlanılmaktadır. Genellikle temelde diyetlerde çe şitli kı sıtlmalar yapılmasına dayanan bu sa ğaltım biçimlerinde başarı aile ve metabolik hastalıkla uğraşan ekibin (doktor, diyetisyen, hem şire) uyumuna bağ lı dır. Son derece karmaşık ve uygulaması gerek aile gerekse hasta açı sın dan zor olan diyet düzenlemelerinde ailenin son derece iyi eğitilmesi, mümkün olduğunca sık kont rol ler ile has ta nın ya kın izlemi, her kontrolde diyetin yeniden gözden geçirilmesi büyük önem ta şımaktadır. Diyete yeterli uyulmaması hastalı ğın etkilerinin sürmesine, aşı rıya kaçılması ise bir çok te mel be sin mad desinin, vitaminin, eser elementin yetersiz alı mı na ve baş ta bü yü me ge lişme geriliği olmak üzere bunların eksiklik bulgularına yol açmaktadır. AMİNOASİT METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI Aminoasit metabolizması bozukluklarında genel olarak kullanılan sağaltım bi çi mi ön mad de alı nı mı nın kı sıtlanması dır. Hastalı ğa yol açan bir ya da daha fazla esansiyel aminoasit alı mı en dü şük gereksinimi kar şılayacak biçimde azal tı lır ken, ener ji-vi ta min-mi ne ral ve eser ele ment alı mı do ğal büyüme ve ge lişmeyi sağlayacak biçimde ayarlanmaktadır. En sık görülen aminoasit bozuklukları na göz ata cak olur sak: 218

Çocukluk Çağı Kronik Akciğer Hastalıkları ve Beslenme Hiperfenilaninemiler ve Fenilketonüri Fenilketonüri aminoasidopatiler arasında sık görülmesi, yaygın tarama programları ile er ken ta nı na bil me si ve sa de ce bes len me dü zen len me siy le ba şarı lı bir bi çim de sa ğaltılabilmesi nedenleri ile ayrı bir ye re sa hip tir. Türkiye hastalı ğın en sık gö rüldüğü ülkelerden biri olup sık lı ğı 3000-4000 can lı do ğum da bir ola rak ta nımlanmaktadır. Klasik fenilketonüride, karaci ğer fenilalanin hidroksilaz aktivitesi normalin %0.3 ünün al tındadır. Genellikle serum fenilalanin düzeyi 1000 mmol/l düzeyinin üzerindedir. Persistan hiperfenilalaninemide enzim aktivitesi %2-5 arasındadır ve nor mal bir di yet al tında fenilalanin düzeyleri 120-1000 mmol/l arasındadır. Kötücül hiperfenilalaninemilerde ise tetrahidrobiyopterin sentezinde görevli olan redük taz ya da di ğer enzim etkilerinde eksiklik bulunur. Bu hastalıklarda düşük fenilalinin içeren diyetlerin herhangi bir sa ğaltım etkisi bulunmaz. Biyokimyasal olarak fenilalanin hidroksilasyonla tirozine dönüşememekte, kan da fe ni la la nin ve di ğer tok sik tü revleri artmaktadır. Ay rıca %50 si fenilalinin hidroksilasyonundan elde edilen tirozin düzeyi normalin altına in mek te dir. Bi ri ken fe ni la la nin ve tü rev le ri be yin için tok sik et ki ye sa hip olup zamanın da fark edi lip sa ğaltılmaması halinde ciddi zeka geriliklerine yol açmaktadır. Hastalıkta diyet sa ğaltı mı nın ama cı belirli miktarda fenilalanin içe ren bir di yet le has ta nın ka nında biriken fenilalanin düzeyini normal sı nırlara çekmektir. Di yet sa ğal tı mın da dik kat edil me si ge re ken ana ku ral lar şun lar dır: Kan fe nilalanin düzeyleri düzenli olarak ölçülerek ilk 10 yaş içerisinde 2-6 mg/dl ara sın da, 10 ya şın dan son ra da 2-10 mg/dl ara sında tutulmalı dır. Fenilalanin tüm be sinsel proteinlerin % 4-6 sı nı oluş tu rur. Bu ne den le et, ba lık, pey nir, süt gi bi, yük sek pro te in ve fe ni la la nin içe rik le ri ol du ğu için di yete çok az miktarda konuldukları zaman bile günlük protein gereksinimini kar şılayacak olan, bu na kar şın bu miktarlarıy la çok az ener ji sağlayacak olan besinler diyetten çıkartı lırlar. Bu düzeyleri sağlamak için verilen fenilalanin miktarı hastadan hastaya (hastalı ğın tipi, hastanın ya şı, kilosu, kan fe nilalanin düzeyi) deği şiklik göstermek te dir. Has ta ömür bo yu di yet uy gulamalı dır. Diyette fenilalanin kı sıtlanır ken, nor mal bü yü me ve ge lişmeyi sağlayacak biçimde protein, kalori, mineral ve vitamin alınması sağlanmalı dır. Yüksek fenilalanin kadar yetersiz fenilalanin alı nı mın da za rar lı ol du ğu unutulmamalı dır. 219

Çiğdem Aktuğlu Zeybek Fenilalanin kı sıtlaması ya pı lırken aynı anda serum tirozin düzeyinin de azaldı ğı unutulmamalı diyete tirozin eklenmelidir. Kan fenilalanin düzeyini belli sı nırlara tutabilmek için çocu ğun gün lük protein gereksiniminin %80-90 ı özel for müla mamalar ve protein içeriği dü şük besinlerle sağlanmaktadır. Bu amaç la özel fe ni la la nin siz di yet ma maları (örn. PKU1, PKU2, PKU3, Avo nil, Phenyl don vb), dü şük pro teinli, buna bağ lı olarak fenilalanin düzeyi de düşük olan özel ürün ler (un, ma kar na, bisküvi vb), fenilalanin içermeyen ya da az miktarda içeren doğal besinler (örn. ni şasta, çeşitli sebzeler, meyveler, yağlar vb) kullanılmaktadır. Özel di yet mamaları di ğer besinlerle birlikte kullanılabilirler. Ancak fenilalanin esansiyel bir aminoasit olduğu için has taların yaşlarına, kilolarına, büyüme hızlarına göre belli miktarda alınması gerekir. Hastanın günlük fenilalanin gereksinimi be lir len dik ten son ra fe ni la la nin siz özel di yet ma ma lar sı vı içe cek ler içi ne ka tılarak eşit parçalara bölünür ve önerilen belli miktarda fenilalanin içeren di ğer yiyeceklerle birlikte kullanı lırlar. Ye ni Do ğan Dö ne mi Başlangıç sa ğaltı mı kan fenilalanin düzeyine göre belirlenir: Fenilalanin düzeyi >1000 μmol/l (>17 mg/dl) ise; Sadece fenilalaninsiz diyet verilir. Anne sütü ya da kullanıyorsa mama ge çi ci bir sü re için ke si lir, bu ara da an ne ni sü tü nü sağması sağlanır. Böylece günde ortalama 5-10 mg/dl (300-600 μmol/l) dü şüş sağlanır. Kan fe ni la la nin düzeyi 1000 μmol/l al tına düşünce anne sütü ya da 50 mg/kg/gün fenilalanin içe re cek tarz da nor mal for mu la ma ma da di ye te ek le nir. Bu dö nem de gün lük fenilanin düzeyi ölçümü yapı lır. Fenilalanin düzeyi 600-1000 μmol/l ise; Fenilalanin kayna ğı nı tamamen kesmeye gerek yoktur. Tanı konulur konulmaz ya anne sü tü ve fe nilalaninsiz diyet maması ya da 50 mg/kg/gün fenilanin kar şılayacak biçimde normal formüla ve fenilalaninsiz diyet maması birlikte kullanılmaya başlanır. Fenilalanin düzeyi 400-600 μmol/l ise; Eğer haftalık fenilalanin kontrollerinde düzey hep 400 μmol/l nin üze rinde saptanıyorsa diyete başlanır. Bazen sadece çok az miktarda kı sıtlama yeterli olabilmektedir. Ancak bu kı sıtlamalar yapı lır ken mut la ka özel di yet ma ması da kullanılmalı dır. 220

Çocukluk Çağı Kronik Akciğer Hastalıkları ve Beslenme Anne Sütü PKU ve di ğer aminoasidopatilerde anne sütü kullanı mı her za man özen dirilmelidir. Çünkü; Anne sütünün fenilalanin içeriği, di ğer aminoasitlerde olduğu gi bi, dü şüktür. (Anne sütünün her 100 ml si 46 mg fenilalanin içe rirken, whey bazlı for mu la ma ma lar da bu mik tar her 100 ml de 60 mg dır.) İçe ri sin de uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitleri (LCPU FA) bu lunur. Em zir mek an ne ile be bek ara sında sı kı bir bağ kurulması nı sağlar. Emzirmek annenin bebe ğin beslenmesinde bir miktar kontrol kazanması nı sağlar. Süt Ço cuk lu ğu Dö ne mi 6-7 aylardan başlayarak dü şük protein içerikli unlardan hazırlanmış çor balar, fenilalanin içeri ği dü şük sebze ve meyveler diyete eklenir. Hastanın ya şı bü yü dük çe ge rek li ener ji yi sağlamak amacıyla ni şastalı besinler, sebze ve meyveler, hububatlar, patates, tereyağ, bitkisel yağ lar vb. di ye te ek le nir. Fe ni la lanin gereksinimini kar şılamak için doğal besinlerin de ği şim listeleri kullanı lır. Böylece diyete çeşitlilik de katılmış olur. Okul Ço cuk lu ğu ve Er gen lik Diyetin en sık bo zul du ğu dönemlerdir. Fenilalanin gereksinimi yine kilo ve ya şa göre belirlenir. Bu dönemlerde diyet biraz daha serbest bırakılabilmekle birlikte, fenilalanin düzeyleri 10 mg/dl altında tutulmaya çalı şı lır. Bu dönemde yüksek fenilalanin düzeyleri öğrenme güçlüğü, unutkanlık, sinirlilik, erken bunama, derin tendon reflekslerinde artış gibi nörolojik problemlere yol aça ca ğın dan di ye tin ömür bo yu sür dü rül me si ge re kir. Ge be lik Annede yüksek fenilalanin düzeyleri bebekte mikrosefali, intra uterin gelişme gerili ği ve kalp anomalilerine yol açmaktadır. Bu nedenle hasta hamile kalmadan önce ciddi bir diyete alınarak kan fenilalanin düzeyleri 300 μmol/l düzeyinin altına indirilmeli ve hamilelik boyunca bu düzeyde tutulmalı dır. Bir Örnek Altı ay lık erkek bebek, 7.7 kilo, genel durumu iyi, aktif, hareketli 1. basamak: Hastanın fenilalanin, protein, ve kalori gereksinimini ya şına 221

Çiğdem Aktuğlu Zeybek uygun tablolara göre hesaplayın: Fenilalanin: 7.7 (kg) x 6o mg FA/kg/gün = 462 mg/fa/gün Protein: 7.7 (kg) x 3.3 g/kg/gün = 25.4 g/gün Enerji: 7.7 (kg) x 115kcal/kg/gün = 885 kcal/gün 2. basamak: Günlük fenilalaninsiz formula mama gereksinimini hesaplayın. 25.4 (total prot. gereksinimi) x %90=23 gr protein. (145 gr fenilalaninsiz toz ma ma) 3.basamak: Bu for mu la ya ek le ne cek stan dart be bek ma ma sı miktarı nı hesaplayın 4. basamak: Fenilalaninsiz mama ile standart mamanın içindeki fenilalanin, protein ve kalori miktarı nı hesaplayın. 5. basamak: Fenilalaninsiz mamanın içine karış tı rılacağı su mik ta rı nı he saplayın. Formülanın kıvamı be be ğin ya şı na ve sı vı gereksinimine göre deği şir. Örne ğin: Bu ör nek te 145 gr özel ma ma yı ve 120 gr stan dart ma ma yı topaklaşmayı ön le mek için 120 cc su ile ka rış t ı rın, daha sonra sı vı y ı 800 cc ye FORMÜLA Fenilalanin (mg) Protein (g) Enerji (kcal) Özel mama (Ör. PKU1) 0 23 695 Normal formüla mama 410 4.8 120 TOTAL 410 27.8 815 tamamlayın. 6. basamak: Yukardaki karı şım dı şında diğer yiyeceklerden alınacak fenilalanin, protein ve enerji miktarı nı hesaplayın. To tal Fe ni la la nin (FA) 462 mg/gün Özel ha zırlanmış ka rı şım için de ki FA 410 mg/gün Di ğer yi ye cek ler de ki FA 52 mg/gün To tal Pro te in 25.4 g/gün Özel ha zırlanmış ka rı şım için de ki pro te in 27.8 g/gün Di ğer besinlerden alı na cak pro te in 1-2 g/gün To tal ener ji 885 kcal/gün Formüla içindeki enerji 815 kcal/gün 222

Doğumsal Metabolik Hastalıklarda Beslenme Di ğer besinlerden alı na na cak ener ji 70kcal/gün 7. basamak: (Fenilalanin-protein ve kalori içeriklerini hesaplayarak) Diyet planına eklenecek di ğer besinleri belirleyin (örn. havuç, elma, muz, patates, pi rinç unu vb). Akçaağaç Kokulu İdrar Hastalığı (MSUD-Dal lı zin cir li ke to asi dü ri) Hastalık dal lı zincirli aminoasitler olan lösin-izolösin ve valin yı k ı mında yer alan dal lı zin cirli ketoasit dehidrogenaz enzim kompleksinin (BCKAD) bozuklu ğu sonucu ortaya çıkar. Doğumda normal görünen bebeklerde 4-5. günlerde beslenme güçlü ğü, kusma, letarji ve periyodik hipertonisite geli şir. İd rar ve ter de ka rakteristik çemen (ya da akçaağaç şurubu) kokusu vardır. Erken sağaltım başlanmaması halinde asidoz, konvülsiyonlar, bilinç deği şiklikleri, koma geli şir. Sonuç ölümdür. Akut dönemde periton-hemodiyaliz ile toksik lösin-izolösin ve valin uzaklaş t ı rı lırken, intravenöz beslenme ile hastanın en az 120-150 kcal/kg enerji alması sağlanır. Plaz ma lö sin de ğeri yeterli düzeylere indi ğinde periton diyalizi kesilir. 1-3 gün içinde enteral beslenecek duruma gelen hastalarda dallı zincirli aminoasit içermeyen özel mamalar ile diyet sağaltı mına başlanır. Plazma izolösin ve valin de ğerleri lösine oranla daha hızlı normale dönerler. Eksiklik bulguları nın ortaya çıkmaması için bu iki ami no asit nor mal sı nırlar içine girdiklerinde diyete eklenir. Sekiz-on gün içerisinde lösin değeri de normale döndükten sonra özel diyet mamalarına doğal besinler (anne sütü, stan dart for mü la, vb) ek len me ye başlanır. Hastalar genellikle 1 hafta dolaylarında komadan çı kar. Akut dö nem ge çi ril dik ten son ra has ta nın günlük lösin gereksinimi taban alınarak günlük protein, kalori gereksinimine göre dallı zincirli aminoasit içermeyen özel mama, doğal besinler ve gerekirse glikoz içeri ği yüksek besinler ve ma malar yardı mıyla hastanın kı sıtlı pro te in (2 gr /kg/gün) ve yüksek kalori alı mı sağlanır. Plazma lösin düzeyi 150-380 μmol/l ara sında tutulmaya çalı şı lır. 760 μmol/l üzerindeki değerler genellikle alfa-ketoasidemi ve nörolojik semptomlara yol açar. Bunun yanı sıra aşı rı kı sıtlamaların ami noasit eksikliklerine bağ lı komplikasyonlara yol açacağı unutulmamalı dır. Erken tanı- sa ğaltım ve dikkatli biyokimyasal kontrol bu be beklerin prognozlarında umut verici gelişmelere yol açmış t ır. Bu tip has ta lar da nor mal ya da normalin alt sı nı rında zeka geli şimleri tanımlanmaktadır. Yedi gün den önce ve uzun dönemli metabolik kontrol normal zeka geli şimi için gerekli 223

Çiğdem Aktuğlu Zeybek temelleri oluşturmaktadır. Tirozinemi Tip I ve II Tirozinemi tip I tirozin metabolizması nın son ba sa ma ğında görev alan fumarilasetoasetat enziminin aktivitesindeki azalmaya bağ lı olarak geli şir. Bi ri ken fu ma ri la se to ase tat ve ma le ila se to ase tat, suk si ni la se to na dö nüştürülürler. Bu metabolitler toksik olup ilerleyici karaci ğer hasarına ve hepatoselüler karsinom geliş me ris ki ne yol açar lar. Bul gu la rı çe şitli yaşlarda başlayabilen bu hastalıkta, ya şam süresi hastalı ğın ortaya çı kış ya şı küçüldükçe azalmaktadır. Önceleri suksinilaseton oluşu mu nu azalt mak için sa de ce dü şük tirozinden olu şan bir diyet uygulanan hastaların karaci ğer fonksiyonları ba zen ha fif dü zel me gös ter se de ka ra ci ğer hasarı ilerler, hepatoselüler karsinom gelişim riski azaltılamaz ve porfiri atakları sürerdi. 1992 tarihinde NTBC (2-(2 nitro-4 triflorometilbenzoil) 1,3-siklohekzanodion) adı ve rilen ve 4- hidroksifenilpurivat dioksigenaz enzim basamağında tirozin yı kı mı nı durdurarak hepatotoksik, nefrotoksik bile şiklerle suksinilaseton (nörotoksisitede de rol aldı ğı dü şünülür) olu şumunu engelleyen ilacın kullanıma girmesiyle hastalarda hepatotoksisite ve nefrotoksisitenin düzeldi ği, nörolojik bozuklukların ge lişmesinin de engellendiği gözlenmiştir. Ayrıca erken yaşta sağaltıma başlanan hastalarda hepatoselüler karsinom gelişme riskinin azaldı ğı gözlemlenmiştir. NTBC kullanı mı ile serum tirozin düzeyinde artış olmaktadır. Yük sek plazma tirozin değerlerinin tirozinemi tip II de gözlenen okülokutanöz bulgulara ve ba zı hastalarda mental retardasyona neden olduğu dü şünülmektedir. İşte NTBC sa ğaltı mı sonucu ortaya çı kan bu ris ki azalt mak için has talar düşük ti rozin (pra tik ola rak dü şük protein) diyetine alı nırlar. Plazma tirozin düzeylerini 600 μmol/l al tında ve 200 μmol/l üze rin de tutmak için protein kı sıtlaması nın ya nı sıra tirozin içermeyen özel mamalar kullanı lır. Bebek anne sütü alıyorsa diğer aminoasidopatilerde olduğu gi bi alım kesilmez, ancak hastanın önce belli miktarda özel diyet maması alması sağlanarak bebe ğin daha az anne sütü dolayı sıy la da ha az fe ni la la nin/ti ro zin alması sağlanabilir. Dikkat edilmesi gereken bir nokta protein alı nı mı nın kı sıtlanması sırasında tirozin yanı sıra zorunlu olarak fenilalanin düzeyinin de azalması dır. Fenilanin düzeyinin çok azal ması halinde yerine konulması gerekebilmektedir. Homosistinüri Kla sik ho mo sis ti nü ri, sis ta ti yo nin - sen taz en zim ek sik li ğine bağ lı ola rak geli şir. Serumda metiyonin, homosistein ve diğer sülfür içeren metabolitler 224

Doğumsal Metabolik Hastalıklarda Beslenme artarken, sistin, sistatiyonin ve serin azalır. Metiyonin sentaz eksikli ği ve B12 ve fo lik asit ek sikliğinde ise homosistein artarken, metiyonin normal kalır ya da aza lır. Homosistinüri yenidoğan döneminde tarama testleriyle yakalanabilse de tanı genellikle geç dönemde bulguların ortaya çıkmasından sonra konulur. Lens dislokasyonu, miyopi, osteoporoz, skolyoz, tromboemboliler, öğrenme güçlü ğü, zeka gerili ği baş lıca bulguları dır. Sis ta ti yo nin - sen taz ek sik lik le ri nin önem li bir kıs mı en zi min ko fak tö rü olan piridoksin kullanı mına yanıt verirler. Vermeyen olgularda ise bir yandan metiyonin kı sıtlı bir diyetle plazma metiyonin ve homosistein düzeyleri azaltı lırken, bir yandan da betain kullanılarak homosisteinin metiyonine remetilasyonu sağlanarak serum düzeyleri azaltı lır. Protein kı sıtlamasına gidildiği için di ğer ami noasidopatilerde olduğu gibi hastanın ya kın izlemi, yeterli kalori alı mı nın sağlanması, vitamin, mineral ve eser eleman desteği ya pılması unutulmamalı dır. OR GA NİK ASİ DE Mİ LER VE ÜRE DÖN GÜ SÜ BO ZUK LUK LA RI Üre döngüsü bozuklukları ve or ganik asidemiler gibi metabolizma hastalıkları olan bebekler ve çocuklar genel olarak protein kı sıtlı diyetlere ve özel formüla mamalara gereksinim duyarlar. En sık 1-1.5 ya da 2 gr/kg/gün bi çiminde protein alı mına izin verilir, ancak bu miktar hastanın rezidüel enzim aktivitesi, ya şı, cinsiyeti, kilosu ve büyüme hı zına göre deği şiklik gösterir. Dü şük proteinli diyetlerde mutlaka normal gelişmeyi sağlayacak biçimde protein, nitrojen ve esansiyel aminoasit alı mı sağlanmalı dır. İdeal olanı protein kayna ğı olarak yüksek biyolojik de ğerli protein kullanı mı ol sa da pra tik ya şamda düşük biyolojik de ğerli proteinlerde çeşidin fazla olması ve pro te inin gram ba şına sağladı ğı ener ji nin da ha faz la ol ma sı nedeniyle düşük biyolojik de ğerli proteinler kullanı lır lar. An cak bu dü şük biyolojik de ğerlikli proteinleri de kı sıtlı ola rak kul lan mak zo run da olan ço cuk lar her za man bir ya da da ha fazla esansiyel aminoasitin yetersiz alım riskini ta şır lar. Bu ne den le müm kün olduğunca çeşitli protein tüketimini sağ la mak ve za man za man has ta nın klini ği izin verdikçe yüksek biyolo jik de ğerli proteinler diyete eklenmeye çalı şılmalı dır. Zaman zaman yüksek biyolojik de ğerli proteinler total protein gereksinminin %70 ini kar şılar. Yetersiz protein alı mına bağ lı olarak yineleyen enfeksiyonların var lı ğında protein alı mı art tı rılabilir. Protein alı mı nın kı sıtlanması so nu cu ener ji alımları da kı sıtlanan bu has taların bu açıkları nı kapatmak için çe şitli kaynaklar kullanı lır: Pro te in içer me yen ya da az mik tar da içe ren yi ye cek ler: şeker, yağ, mey veler, 225

Çiğdem Aktuğlu Zeybek ve ba zı sebzeler Düşük protein ile üretilen ürünler: Un, ekmek, bisküvi, makarna vb Gli koz po li mer le ri, yağ emül si yon la rı Kı sıtlı protein tüketimine bağ lı ola rak alımları ciddi olarak kı sıtlanan vitamin, mineral ve eser elementlerin de mutlaka yerlerine konulması gerekir. A, C vitaminleri ve folik asit seb ze ve mey ve ler den bir mik tar kar şılanabilse de demir, çinko, bakır, kalsiyum ve B vitaminleri genellikle eksik alı nır. Bu ne denle özel diyet uygulanırken bu gereksinimlerin mutlaka kar şılanması (örn. özel mamanın içine eklenmesi gibi) gereklidir.. Hastaların diyet altındayken sık ara lıklarla fizik muayenelerinin yapılması (özellikle, deri ve saç), antropometrik ölçümlerin yapılması, biyokimyasal (total protein, albümin, üre, kreatinin, kantitatif aminoasitler, elektrolitler, dönem dönem vitaminler-mineraller ve eser elementler) incelemelerin yapılması gereklidir. Pro pi yo nat Me ta bo liz ma sı Bo zuk luk la rı (Metilmalonik Asidemi ve Propiyonik Asidemi) Bu tip or ga nik asi de mi ler de izo lö sin, va lin, tre onin ve me tiy oni nin ad lı 4 esansiyel aminoasitin katabolizmasın da yer alan pro piyonil koenzim A karboksilaz ve metilmalonil koenzim A mutaz enzimlerinin eksikli ği sonucunda kanda propiyonil koenzim A birikir. Bazı metilmalonik asdiemi hastaları metilmalonil koenzim A nın kofaktörü olan B12 vitamini yanıtlı olup di ye te gereksinim duymazlar. Geri kalan propiyonat metabolizması bo zuk luk la rı ise genellikle kötü seyirlidir. Bunlarda diyetin amacı hem öncül aminoasitlerin alı mı nı engellemek için düşük proteinli diyet uygulamak, hem de hastanın aç kalması nı engelleyerek yağ asidi oksidasyonu gelişmesini durdurmaktır. Lösin katabolizması bozuklu ğu sonucu ortaya çıkan izovalerik asidemide ise diyetle lösin alı mı kı sıtlanır. Genellikle orta dereceli bir protein kı sıtlaması izovalerik asid oluşumunu engelleyebilmektedir. Lizin, triptofan ve hid roksilizin yı k ı mında rol alan glutaril koenzim A dehidrogenaz enzim eksikliği sonucu ortaya çıkan glutarik asidüri tip I de diyet sağaltı mı nın yeri tartışmalı dır. Ba zı merkezler gerek semptomatik gerekse presemptomatik hastalara düşük pro te in ve dü şük triptofan ve lizin diyetleri uygularken, bazıları ise or ta de re ce li pro te in kı sıtlaması uygulamakta ya da proteini hiç kı sıtlamayarak aşı rı tüketimden kaçınmaktadır. Bu has ta lıkta asıl sa ğaltım yak la şı mı nörolojik hasar ge li şimini önlemek ya da ilerlemesini engellemek amacıyla gerek presemptomatik gerekse semptomatik hastalarda araya 226

Doğumsal Metabolik Hastalıklarda Beslenme giren hastalık durumların da ya da iş ta hın kesilmesi halinde hastanın gerekirse IV yol da da hil ol mak üzere yüksek karbonhidratla beslenmesini sağlayarak hastanın katabolizmaya girmesini engellemektir. Üre Dön gü sü Bo zuk luk la rı Üre döngüsünün iki ana görevi vücutta üretilen fazla nitrojeni üreye çevirmek ve arjinin sentezlemektir. Üre döngüsü bozuklukları nın hep si kan da amonyak ve glu tamin birikimine yol açar lar. Bu du rum has talarda klinik olarak kusma, letarji, konvülziyon, koma ve sonuçta ölüme yol açar. Hastalı ğın ağırlı ğı ve kli nik tab lo nun de ğişkenli ği kalan enzim aktivitesine bağ lı dır. Süt çocuklarında hızlı ve ağır biçimde seyrederken, daha büyük çocuklarda tek belirti hiperaktivite ve iritabilite olabilir. Sık ve ciddi hiperamonyemi atakları nörolojik hasarlara yol açar. En sık görülen üre döngüsü bozuklukları ornitin transkabamilaz eksikli ği, sitrülinemi, arjininosüksinik asidüri ve karbamil fosfat sentaz eksikliğidir. Üre döngüsü bozukluklarında diyet sağaltı mı nın ama cı hiperamonyemiyi engelleyerek ya da miktarı nı azaltarak, nörolojik hasar geli şimini durdurmaktır. Protein alı mı 1-2 gr/kg/gün ola cak bi çi min de kı sıtlanırken, arjininaz eksikli ği dı şındaki tüm üre döngüsü bozukluklarında diyete mutlaka arjinin eklenir. Ayrıca amonyak düzeyini düşürmek için alternatif yolların kullanı mını sağlayacak fenilbütirat gibi bile şikler kullanı lır. KAR BON HİD RAT ME TA BO LİZ MA SI BO ZUK LUK LA RI Karbonhidrat metabolizması bozuklukları başlangıç bulguları ve kli nik seyirleri açı sın dan çok çe şitlidirler. Bazıları daha yeni doğan döneminde yaşamı teh dit eden kon vül zi yon lar ve sep sis ile (örn. ga lak to ze mi) or ta ya çıkarken, bazıları hastalı ğı yapan besinin diyete eklenmesiyle (örn. he rediter früktoz entoleransı gibi), bazıları ise has ta nın beslenememesi sonucu hipogliseminin gelişti ği herhangi bir dönemde ortaya çıkabilir. Galaktozemi Galaktoz-1-fosfat-üridil transferaz eksikli ği (klasik galaktozemi) ya da galaktokinaz eksikli ği sonucunda galaktozun glikoza çevrilmesi engellenir. Bu durum galaktozemi ve galaktozüriye yol açar. Eğer galaktoz-1-fosfat-uridil transferaz aktivitesi hiç yoksa hastalık bulguları (kusma ishal, letarji, gelişme 227

Çiğdem Aktuğlu Zeybek gerili ği, sa rı lık, hepatomegali ve katarakt) ilk 2 hafta içinde başlar. Hastaların bir kısmı hipoglisemiktir. Özellikle gram (-) organizmalara bağ lı sepsis gelişme riski yüksektir. Zamanında tanı konulup sa ğaltıma başlanmayan hastalarda zeka gerili ği de ka çı nılmazdır. Bu hastalık ta ana sa ğaltım biçimi diyetten galaktozun çıkartılması dır. Diyet ya şam bo yu hiç gev şetilmeden sürdürülmelidir. Ancak bitkilerde bile az miktarda galaktoz ve ga laktolipidlerin bulunması, galaktozun diyetten tam olarak çıkartılması nı olanaksız duruma getirmektedir. Tanı nın erken konulması ve iyi bir beslenme kontrolüne rağmen hastalarda öğrenme güçlüğü, ko nuşma güç lü ğü, ge lişme gerili ği ve ovar iyen dis fonk si yon lar gö rü le bil mek te dir. Bu du rum ge rek be sin ler le alınan düşük miktardaki galaktoza gerekse endojen galaktoz üretimine bağlanmaktadır. Bes len me de en önem li ga lak toz kay na ğı süt ya ni laktozdur. Sütün beslenmeden çıkartılması nedeniyle bebeklerin beslenmesinde soya proteini bazlı mamalar ile kazein hidrolizatı mamalar kullanı lır. Hastanın ya şı büyüdükçe süt ve süt ürünlerinin tüketimine izin verilmezken, bazı et ürünleri (karaci ğer, be yin gi bi), ve ba zı bak li yat lar da (no hut, mer ci mek) po tan si yel ga lak toz kayna ğı oldukları için di yet ten çıkartı lır. Herediter Früktoz Entoleransı Fruktoz-1, 6-bifosfat aldolaz B eksikli ği sonucu ortaya çıkan bu hastalıkta belirtiler sükroz ve frük toz içe ren be sin le rin di ye te ek len me siy le or ta ya çıkar. Ya şamın er ken dö ne min de sap ta nan bul gu ve be lir ti ler ga lak to ze mi ye (kusma, şekerli besinlere kar şı isteksizlik sonucu beslenme güçlüğü, sa rı lık, he pato me ga li, sple no me ga li, Fan co ni send ro mu, kon vül zi yon vb.) ben zer. Za manında tanı konularak sa ğaltım başlatılmayan hastalarda karaciğer yetmezli ği kaçı nılmazdır. Ancak diyetle birlikte kusma hemen kesilir, kanama diyatezi bulguları 24 sa at te dü ze lir, böb rek fonk si yon la rı normale döner. Hastalarda ani ve yük sek dü zey de frük toz alı mı semptomatik hipoglisemiye yol açar. Sa ğaltı mın temelini sükroz, früktoz ve sorbitolün diyetten çıkartılması oluşturur. Bu amaçla şekerler, meyve ve suları, ket çap, re çel, tat lı patates, havuç, soğan, tat lı mı sır, pırasa, kepek ekme ği, yapay tatlandı rı cı ola rak sorbitol içeren diyabetik ürünler gibi besinlerin alı mı yasaklanır. Sebzelerden ni şasta içeriği yüksek olanlar yeğlenirken, yine pişmiş sebzeler früktoz içeri ği azalacağı için yeğlenir. Hastalarda meyve ve sebze grupları nın alım eksikliğine bağ lı C vi ta mi ni ve fo lik asit ek sik li ği ge lişme riski yüksektir. Bu nedenle 228

Doğumsal Metabolik Hastalıklarda Beslenme mutlaka yerine konulmaları gerekir. Glikojen Depo Tip I Glikoz-6-fosfataz, glikoneojenez ve gliko jenoliz yoluyla glikoz sentezinin or tak ve önem li bir en zi mi dir. Gli ko jen de po tip Ia da gli koz-6-fos fa taz ek sikli ği, glikojen depo tip Ib de ise glu koz-6-fosfat ta şıma sisteminde bozukluk vardır. Hastalar özellikle açlıkta gözlenen hipoglisemi, laktik asidoz; hiperlipidemi, gelişme gerili ği, hepatomegali ve tip Ib de bunlara ek ola rak nöt ro pe ni ve nötrofil fonksiyonlarında bozulma bulguları ile kar şı mıza çıkarlar. Diyet sa ğaltı mın da ki amaç, nor mal kan gli koz dü ze yi ile nor mal bir ge lişme sağlamaktır. Bu nun için has talara sık ara lıklarla glikoz verilmeye çalı şı lır. Glikoz gereksinimleri bazal glikoz üretim hızlarına göre hesaplanır. (Glikoz gereksiniminin yaşla azaldı ğı unutulmamalı dır. Ör ne ğin sütçocukları için 0.5 g/kg/sa at (ge ce ve gün düz) iken bu mik tar ado le san dö ne mi ne ka dar 0.3-0.4 g/kg/sa at (ge ce ve gün düz), ado le san ve erişkinlerde ise sadece geceleri 0.2-0.25 gr/kg/saattir. Hesaplamalar sırasında dikkat edilmesi gereken en önemli konu sadece gereksinim kadar glikozun alınması nın sağlanması dır. Aşı rı glikozun kan şe ke rin de önem li oy na ma la ra ne den ola ca ğı ve hastaların hipoglisemiye olan eğilimlerini arttıracağı unutulmamalı dır. Yük sek gli koz ve karbonhidrat kullanı mı obeziteye neden olabilmektedir. Yetersiz glikoz ise laktatta yükselmeye ve büyüme gerili ğine yol açacaktır. Gündüz saatlerinde sık ara lıklarla (örn. 2 saatte bir) beslenme ile gereksinimler karşılanırken, geceleri nazogastrik sonda yardı mıyla sürekli enteral beslenme uygulanmaktadır. Ancak bu beslenme tarzında, ani kesilmelerin (örn. pompanın aniden bozularak enfüzyonun kesilmesi gibi) ölümlere yol açabileceği unutulmamalı dır. Beslenme yaşa gö re de ğişkenlik göstermektedir. 4-8 aylık bebeklerde her 2 sa at te bir an ne sü tü ya da nor mal bir for mü la ma ma ile bes len me be be ğin gerekli karbonhidrat debisini sağ la ya bi lir. Ge ce le ri ise sü rek li na zo gast rik sonda ile beslenme uygulanır. Sürekli beslenmenin ba şın da ve so nunda bolus tarzında ek beslenmelerin yapılması hipoglisemi gelişmesini engelleyecektir. Beslenmelere nişastalı besinlerin eklenmeye başlamasıyla beslenme aralıklarında uzama sağlanabilmektedir. Katı besinlerle beslenme arttıkça bebeklerin öğün ba şına aldıkları besin miktarları aza lır, bu durumda hastaların yeterli karbonhidratı alabilmesi için öğünlerde besinlere glikoz polimerlerinin eklenmesi yoluna gidilmektedir. Bir yaşından itibaren bebekler günlük besin gereksi nim le ri ni gün düz le ri ala bi le cek le ri için ge ce le ri sü rek li bes len me de sa de ce 229

Çiğdem Aktuğlu Zeybek glikoz polimerleri kullanılabilir. Pişmemiş ni şasta (mı sır ni şastası) pankreatik amilaz ile yavaşça sindirilir ve gli koz po li mer le ri ile kıyaslandı ğın da, da ha düz gün bir kan glikoz eğrisini elde edilmesini sağlar.yapılan çalışmalar sürekli enteral beslenme ile ni şasta kullanı mı ara sında gelişim geriliğini en gel lemede bir fark ol madığını gös termiştir. Ancak etki süresi kişiden kişiye değişik lik gös terebilir (bu süre 2.5-6 saat arasında değişebilir). Gün düz ve özel lik le geceleri nazogast rik son da ile beslenmeyi kabul etmeyen hastalarda düzenli aralıklarla kullanımı bes lenmeler arasın daki sürenin uzatılabilmesine yardımcı olmaktadır. Kul lanıma geçilmeden önce mutlaka yükleme testinin yapılarak has tada ne kadar süre ile et kili ol duğu araş t ırılmalıdır. Tüm bu iyi et kilerine rağmen tadının kötü olması, pişmesi halinde etkisinin kaybolması ve şekerle birlikte kullanılması halinde etki süresinin azalması kul lanımını kısıt layabil mek tedir. Hastalar açısında bir başka problem ise yüksek karbonhidrat içerikli sık aralıklı beslenmelerin diş çürüğü olasılığını art tırmasıdır. Bu neden le has talara diş bakımını önemi sık sık anımsatılmalı ve düzen li kont rol edil melidir. Glikojen Depo Tip III Amilo-1,6-glikozidaz (debrancher) eksikliği sonucu glikojenoliz den glukoz el de edil mesi büyük öl çüde kısıtlanır. An cak glikoneojenetik yol çalışmaya devam eder. Bu, genel likle açlık ta çok cid di hipog lisemi gelişmesini engeller. Hastalar ya süt çocukluğu dönemin de hepatomegali ve hipog lisemi ile ya da daha büyük yaşlarda büyüme-gelişme geriliği ve hepatomegali ile kar şımıza çıkarlar. Erişkin dönemde hastalarda kardiyomiyopati gözlenebilir. Bu has talar da diyet sağaltımının amacı nor mal büyümeyi sağ lamak ve hipoglisemiyi ön lemek tir. Bu ya glikojen depo tip I de ol duğu gibi sürek li kar bonhidrat desteği verilerek ya da protein alımının art tırılarak glikoneojenez den glikoz el de edil mesinin sağ lanması ile ol maktadır. Genel lik le 2. yol yeğ len mektedir. Ay rıca pişmemiş nisas ta ile bir lik te yük sek protein alan has talar da daha iyi bir büyümenin el de edil diği ve hepatomegali iler lemesinin dur duğunu gösteren çeşitli çalışmalar bulunmaktadır. Has talar al kolün glikoneojenezin potan siyel bir in hibitörü ol duğunu bil meli, al kol kul lanımı azal tılmalı ve eğer kullanılacaksa yanında mutlaka yemek yemelidir. YAĞ ASİDİ OK SİDAS YON BOZUK LUK LARI Uzun zincirli yağ asitleri özellikle açlık dönem lerin de vücudun en önem- 230

Doğumsal Metabolik Hastalıklarda Beslenme li ener ji kay nağını oluştururlar. Ayrıca gerek din len mede gerek se eg zer siz sırasında iskelet kası ve kalp kasının ana ener ji kay nağıdır. Yağ metaboliz ması yağ dokusunda trigliseritlerden ayrılan ser best yağ asit lerinin kan akımına veril mesi ile başlar. Albümine bağ lı olarak çev re dokulara taşınan yağ asitlerinden uzun zincirli yağ asit leri mitokond ri içerisine kar nitin bağımlı yol ile taşındık tan son ra spiral ben zeri bir yol olan beta ok sidas yon ile yıkılırlar. Bu spiralin her dön güsüne 4 basamak olup, her basamak ta çeşitli uzunluklara özgü çeşit li en zim ler bulunur. Spiralin her dön güsü ener ji üretiminin yanı sıra yağ asidini 2 şer kar bon kopar tılması yolu ile kısaltır ve bir molekül asetil koa oluş turur. Asetil koa ya tikar bok silik asit dön güsüne katılır ya da karaciğerde is kelet kası, kalp kası ve uzamış aç lıklarda beyine enerji sağ lanabilmesi amacıyla keton cisimciklerine çevrilir. Orta zincirli yağ asit leri bağırsaktan emilerek por tal ven aracılığ la karaciğere taşınır ve hem kar nitin bağımlı hem de bağımsız yollarla hepatosit mitokondrisine taşınır. Mitokondriyal yağ asidi oksidasyonu bozuklukları yenidoğan döneminden eriş kin dönemine kadar her han gi bir zaman da ve çeşitli bulgularla karşımıza çıkabilir. Süt çocuk luğun da genel lik le hipoketotik hipog liseminin eş lik ettiği akut en sefalopati tab losuy la or taya çıkarken, uzun zincirli yağ asidi oksidasyon eksikliklerinde yenidoğan ve süt çocuk larında kardiyomiyopati ve erişkinlerde de kas problemleri görülebilir. Beta oksidasyonunun ilk basamağı açil koa dehid rogenaz lar la katalize edilir. Her uzun luğa ait ay rı dehid rogenaz var dır: Çok uzun zin cir li açil-koa dehid rogenaz (VLCAD) Or ta zin cir li açil-koa dehid rogenaz (MCAD) Kısa zin cir li açil-koa dehid rogenaz (SCAD) Uzun zin cir li açil-koadehid rogenaz (LCHAD) C22 den C14 e C12 den C4 e C6 dan C4 e Dal lı zincirli yağ asid lerinin ok sidas yonun da rol alır. Yağ asidi ok sidasyon bozuklukların da temel sağaltım yön temi diyet tir. Ana amaç olan yağ asid lerinin ok sidas yonunu en gel lemek için, sık aralıklarla beslenme sağlanarak hastanın aç kal ması engellenirken, daha ciddi bazı olgularda yağ alımı da kısıtlanmaktadır. Or ta zin cir li açil-koa (MCAD) ek sik liğin de, için de or ta zin cir li yağ asit içeren ürün lerin kul lanımın dan kaçınılır. Yenidoğan ölüm lerine yol açabileceği için özel lik le MCAD ek sik liği ris ki olan bebek lerde ilk bir kaç günde bebeğin yeterli beslenebildiğin den emin ol mak gerekir. An ne sütü ile beslenen bebeklerde anne sütü yeter li düzeye gelin ceye kadar ek besin kul- 231

Çiğdem Aktuğlu Zeybek lanılması gerekebilir. Uzun zincirli yağ asidi ok sidasyon bozukluklarında, eğer tab lo kar nitin bağımlı yolda ortaya çıkan bozuk luk lara bağ lı ise has talık tek başına yük sek doz kar nitin (100 mg/kg/gün) sağaltımına çok iyi yanıt verir. An cak VLCAD ve LCHAD eksikliklerinde uzun zincirli yağ asidi alımı kısıtlanırken, yağ asit oksidasyonunu azaltmak için hastanın sık sık yüksek karbonhidrat içeren besinlerle beslenmesi sağlanır. Mül tipl açil koa dehid rogenaz ek sik liği (Glutarik asidüri tip II) hem yağ asidi ok sidas yonu hem de dal lı zin cir li or ganik asit ve lizin ile trip tofan oksidasyonunda bozuklukla seyreder. Bazı has talar sadece ribof lavin kullanımına yanıt verir ler ve diyete gerek sinim duy mazlar. Bazıların da ise protein ve yağ or ta dereceli azal tılır. Aç lıktan kaçınılması ana koşuldur. 3-hid rok si-3-metilg lutaril-koa liyaz ek sik liğin de ise lösin yıkımının son basamağı ile keton sen tezinin son basamağı bozul muştur. Sağaltımda lösin kısıtlamasının yanı sıra orta zincirli yağ asit lerinin kul lanımı engellenir, uzun süreli aç lıklardan kaçınılır. KAYNAKLAR 1. Shaw V., Law son M. (eds) In born erors of metabolism. Clinical Pediat ric Dietetics (second edition). Black well Pub lis hing 2001, pp: 233-326. 2. Trahms C.M. Medical nut rition therapy for metabolic disor ders. Krauses s Food, Nut rition and Diet Therapy. Saun ders, Philadelp hia, 2004, pp: 1143-168. 3. Sardesai V.M. Nutritional aspects of genetic disease. Introduction to Clinical Nutrition (second edition, revised and ex pan ded), New York 2003; PP: 381-401. 4. Kronik Has ta İz lemi ( Metabolik has talıklar). Katkı Pediat ri Der gisi 1999; 20(4): 409-94. 232