Yineleyen Endometrium Kanserinde Tedavi Dr. Yeşim Yıldırım Anadolu Sağlık Merkezi
Sunum Başlıkları Risk grupları Lokal ve bölgesel nükslerde yaklaşım Uzak metastazlı hastalarda tedavi alternatifleri Hormonal tedaviler Sistemik kemoterapi Hedefe yönelik tedaviler
*Erken evrede 5 yıllık sağ kalım >%70 *Tanı anında %4 metastatik
Risk grupları derin miyometriyal invazyon yüksek greyd seröz /şeffaf hücreli karsinom
Lokal Nükslerin Değerlendirilmesi Opere hastaların %50 sinde pelvik nüks %50 vajinal Daha önce RT alıp almadığı RT alanı içinde RT alanı dışında
İzole vajinal nüks RT almamışsa RT ile %40-80 tam yanıt RT alanı içinde nüks Sitoreduktif cerrahi R0 sağ kalım :39 ay R1 sağ kalım 13 ay
RT fayda görmesi beklenen grup Uzun hastalıksız süresi Düşük greydli İzole vajinal nüks Tümör çapı 2 cm den küçük
Lokal Nüks İzole santral pelvik nüks Pelvik eksantrasyon 5 yıllık sağ kalım %17-62 Solid organ metastazı Cerrahi rezeksiyon
Sistemik Nüks Ortanca sağ kalım 12 ay Hormonal tedaviler Kemoterapi Hedefe yönelik tedaviler
Hormonal Tedavi Secenekleri-1 Progesteronlar endometriumda antiostrojenik etkisi ile stroma ve glandular yapıda değişiklik yapar Östrojen aracılı hücre çoğalmasını antagonize eder Megesterol asetate Yanıt oranları ER/PR pozitif %26-89 ER/PR negatif %8-17 Medyan sağ kalım: 6.9-18 ay
Hormonal Tedavi Seçenekleri-2 Tamoksifen Yanıt: %10 Düşük greydli Tamoksifen-progesteron kombinasyon GOG 2 çalışması Yanıt: %27-33 Progresyonsuz sağ kalım 2.7-3 ay
Hormonal Tedavi Seçenekleri-3 Aramotaz inhibitörleri Faz II Anastrazol : yanıt oranı %9 Letrozol : 28 hastada 1 tam yanıt, 2 PR, 11 SD Hormon reseptör durumu ile yanıt korelasyonu yok. Fluvestrant: 250 mg im 4 haftada bir %11 PR Toplam sağ kalım: 13.2 ay ER yada PR + tümörde marjinal etki
Hormonal Tedaviden Yarar Görebilecek Grup Düşük greydli Progesteron/östrojen reseptörü pozitif Uzun hastalıksız süresi
Hormonal Tedavi Kimlere? Perfomansı kötü olan Komorbitesi bulunan hastalarda Düşük greyli Tanı-metastaz hastalıksız süresi uzun Hormon reseptör pozitif HR negatif tümörlerde yanıt verebilir ancak yanıt oranları daha düşüktür
Sistemik Kemoterapi İlaç Doz Yanıt oranı % Doxorubisin 50-60 mg/m2 3hf 17-37 Epirubisin 80 mg/m2 3 hf 26 Cisplatin 50-100mg/m2 3 hf 17-42 Carboplatin 360-400mg/m2 3 hf 24-33 Paklitaxel Haftalık-3 haftalık 20-36 Dosetaxel 35mg/m2 haftalık 21 Ifosfamid 5g/m2 3 hf 12-25 Etoposid 50mg/gün 3hf/ 4 hf da bir 14
Sistemik Kemoterapi Çalışma Hasta sayısı Yanıt Oranı % Medyan sağ kalım (ay) Doxo Doxo/siklofosfamid Doxo (EORTC FazIII) Doxo/cisplatin Doxo (GOG faziii) Doxo/cisplatin Doxo/cisplatin Doxo/paklitaxel (GOG faz III) Doxo/cisplatin Doxo/cisplatin/pakli 356 22 33 177 17 43 281 25 42 317 40 43 273 34 57 6.7 7.3 7.0 9.0 (ns) 9.2 9.0(ns) 12.6 13.6 (ns) 12.3 15.3 (s) Carbo/paklitaxel 66 67 14 Carbo/paklitaxel 85 43 13.2
Sistemik Kemoterapi Kimlere? Performansı iyi Yaygın sistemik metastazı Kötü diferansiye Carboplatin/paklitaxel
Hedefe Yönelik Tedaviler PTEN kaybı (%40-60) Tip 1 Endometrial Kanser P53 mutasyonu HER2 asırı expresyonu Tip 2 Endometrial Kanser
Moleküler Tedaviler
Temsirolimus
Temsirolumus KT almamış metastatik endometrium ca tek ajan olarak umut verici PTEN kaybı (immunhistokimyasal ve mutasyonal analizi ) ve PI3K/Akt/mTOR yolağı ile klinik sonuç ile korele değil
PMID: 23403817 [PubMed - indexed for MEDLINE] PMCID: PMC3619076 [Available on 2014/3/19] Free full text documented disease progression were treated with ridaforolimus 12.5!mg intravenously once daily Ridaforolimus 5 consecutive days as every a 2 single weeks in agent a 4-week in cycle. advanced The primary endometrial point was clinical benefit cancer: response, results defined of as a an single-arm, objective response phase or prolonged 2 trial. stable Br disease J Cancer. of 16 weeks 2013 or more. RESULTS: In all, 45 patients were treated with single-agent ridaforolimus. Clinical benefit was achieved 45 hasta by 13 patients (29%), including 5 (11%) with confirmed Klinik yarar:%39 partial responses and 8 (18%) with Ridaforolimus prolonged stable disease. 12.5 All mg patients /gun with clinical benefit PR:%11 response received ridaforolimus for more iv 5 than gun 4 months. 2 hf da In this birheavily 4 hf lik pretreated population, SD:%18 the 6-month progression-free survival siklus was 18%. Ridaforolimus was generally well tolerated: Y.E: ishal, adverse mukozit, events were anemi, predictable and manageable, consistent with prior studies in other malignancies. hiperglisemi Overall, the most common adverse events were diarrhoea (58%) and mouth sores (56%); most common grade 3 or higher adverse events were anaemia (27%) and hyperglycaemia (11%). CONCLUSION: Single-agent ridaforolimus has antitumor activity and acceptable tolerability in advanced endometrial cancer patients. Further clinical evaluation of ridaforolimus is warranted.
Everolimus as second- or third-line treatment of advanced endometrial Patients cancer: with recurrent/metastatic ENDORAD, endometrial a phase cancer II trial that of progresses GINECO. after Br J Cancer. 2013 Abstract BACKGROUND: chemotherapy have limited treatment options and poor outcomes. Preclinical data suggest the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus may provide clinical benefit in these patients. METHODS: In this multicenter, open-label, phase 2 study, patients with advanced or metastatic endometrial cancer refractory to one or two previous chemotherapy regimens received everolimus 10 mg per day until progression or unacceptable toxicity. Primary end point was the non-progressive disease rate at 3 months. Secondary end Medyan points included PFS:2.8 duration ayof response, progression-free, and overall survival (OS), and safety. 44 Hasta Everolimus 10 mg 1x1po Medyan OS: 8.1 RESULTS: Forty-four patients were enrolled (median age, 65 years); 66% received one previous chemotherapy regimen. The 3-month non-progressive Y.E: disease anemi, rate was yorgunluk, 36% (95% confidence interval 22-52%), including two patients (5%) with partial response (PR). At 6 months, two hiperkolesterolemi, additional patients experienced PR. Median duration of response was 3.1 months. Median progression-free and OS were 2.8 months and 8.1 months, lenfopeni respectively. The most common adverse events were anaemia (100%), fatigue (93%), hypercholesterolaemia (81%), and lymphopenia (81%). CONCLUSION: Everolimus demonstrated efficacy and acceptable tolerability in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic endometrial cancer. These results support the further development of phosphatidylinositol 3-kinase-targeted therapies in endometrial cancer. PMID: 23612453 [PubMed - indexed for MEDLINE] PMCID: PMC3658508 [Available on 2014/5/14] Publication Types, MeSH Terms, Substances, Secondary Source ID
Predicting everolimus treatment efficacy in patients with advanced endometrial carcinoma: a GINECO group study. ( Target Oncol 2013) 38 blok IHC ile ER, PR, HER2, LKB1, PI3K, PTEN, pakt, 4E-BP1, p4e-bp1, S6RP FISH ile PTEN K-RAS, PIK3CA, PTEN, AKT1 mutasyon analizi SONUC: 1.PI3K/mTOR yolağı protein ekspresyon düzeyi everolimus yanıtını belirlemeye yardımcı değil 2.Ama K-RAS mutasyonu olanlar everolimusun tedavisinden yanıt almıyor
mtori Tek ilaç Nüks endometrium ca Klinik sonuçlar PTEN mutasyonu ve AKT yolağı ekspresyon düzeyinden bağımsız Everolimus: KRAS mutasyonu olanlarda yanıt düşük Temsirolimus: Daha önce KT almamış grupta yanıtları daha iyi
Bevacizumab
Daha önce 1-2 basamak KT almış ileri evre endometrium ca 56 hasta Bevacizumab 15 mg/kg her 3 hf Yanıt oranı:%13.5 Medyan PFS:4.2 ay Toplam sağ kalım: 10.5 ay
Tedavi öncesi plazma VEGF-A düzeyi ile sağ kalım ilişkisi Dolaşımda yüksek VEGF-A düzeyi kotu prognoz ilişkili
Moleküler Yolaklar PTEN kaybı (%40-60) Tip 1 Endometrial Kanser P53 mutasyonu HER2 asırı expresyonu Tip 2 Endometrial Kanser
Gefitinib Erlotinib Laptinib Trastuzumab pertuzumab Cetuximab Bevacizumab Sorafenib Sunitinib Megesterol Tamoksifen Anastrazol Letrazol Fluvestrant EGF/HER/ne u VEGF Hormonal Tedaviler EGFR VEGFR Hormon reseptörü PTEN Temsirolimus Evorilimus Ridaforilumus mtor
Tedavi özeti-1
Tedavi özet-2