Gebelikte Tiroid Disfonksiyonlarına Güncel Yaklaşım (Current approach to thyroid problems in pregnancy)

Yeni Tıp Dergisi 2015;32:191-196 Derleme Gebelikte Tiroid Disfonksiyonlarına Güncel Yaklaşım (Current approach to thyroid problems in pregnancy) Rümeysa OCAK İlk Umut Tıp Merkezi Kadın Doğum ve Hastalıkları Bölümü, ANKARA ÖZET Tiroid disfonksiyonları, özellikle riskli gruplarda gebelik seyri ve fetal etkilenim açısından, önemli komplikasyon risklerini artırmaktadır. Şüphesiz ki, yıllardır çok merkezli ve yüksek hasta katılımlı çalışmalarla bu durum ortaya konmuştur. Tiroid sorunları açısından önemsenmesi gereken bir konum arzeden ülkemizin hekimleri olarak, en azından riskli hastaları ortaya çıkarıp, isabetli basit taramalarla koruyucu hekimliğin gereğini yerine getirmek hepimizin arzusudur. Günümüzde özellikle subklinik hipotiroidi, izole hipotiroksinemi, ötiroid otoimmün hastalık grubu gibi, gebelik sonuçlarına etkisi ve tedavi gerekliliği-alternatif tedavi ajanları için oybirliğiyle görüş bildirilemeyen konularda devam eden yoğun katılımlıuzun dönem çalışmaların sonuçları merakla beklenmektedir. Anahtar Kelimeler: Gebelik; hipotiroidi; hipertiroidi; iyot yetersizliği; otoimmünite; anti-tiroid peroxidaz (ATPO); tiroid reseptör antikoru (TRab); L-tiroksin (LT4) ABSTRACT Thyroid dysfunctions, especially in risk groups, for the course of pregnancy and fetal adverse effects, increase the risk of major complications. Undoubtfully by the multicentered and high patient attended studies, this condition is revealed. In our country which has important relation with thyroid problems, we wish to work as required by preventive medicine with the accurate and simple screening tests. Today, for issues like subclinical hypothyroidism, isolated hypothyroidism, euthyroid autoimmune thyroid patient groups that s not give opinion unanimously, ongoing studies are eagerly expected. Key Words: Pregnancy; hypothyroidism; hyperthyroidism; iodine deficiency; autoimmunity; anti-thyroid peroxydase (ATPO); thyroid receptor antibody (TRab); L-thyroxine (LT4) Gebelikte Tiroid Fizyolojisi Gebelikte ilk trimesterde giderek artan human chorionic gonadotropin (HCG), tiroid stimulan hormon (TSH) ile aynı glikoprotein hormon ailesine mensuptur. TSH hormonu ile HCG nin beta subunitleri belirgin homoloji gösterir ve HCG nin TSH reseptörü üzerinde zayıf stimülatör etkisi vardır. HCG artışı ile TSH daki ilk trimester süpresyonu bu anlamda bağlantılıdır. Bu süreden sonra TSH gebelik boyunca giderek normale döner. Gebelikteki dinamik değişiklikler sebebiyle TSH için trimester spesifik referans değerleri alınır. Birinci trimester için bu sınıırlar 0,1-2,5 miu/l, ikinci trimesterde 0,2-3 miu/l, üçüncü trimestrede 0,3-3 miu/l şeklindedir. Östrojenin yine ilk trimesterde giderek artan üretimi, tiroksin bağlayan globülin(tbg) yapımını yaklaşık iki katına çıkarır. Buna bağlı olarak, 20. haftada plato yapacak şekilde seviyesi artan total tiroksin(tt4) ve total triiyodotironin(tt3) için, gebelik boyunca üst limit gebelik dışı normal referans değerinin 1,5 katı kabul edilir 1,2. Yazışma adresi: Dr. Rümeysa OCAK İlk Umut Tıp Merkezi Kadın Doğum ve Hastalıkları Bölümü, Ankara e-mail: rumeysaocak@gmail.com Yazının geldiği tarih : 20.05.2015 Yayına kabul tarihi : 02.06.2015 TBG nin artışı ve TSH nın baskılanmasıyla serbest tiroksin (ST4) seviyesi, ilk trimesterde normalin üzerine çıkıp, üçüncü trimesterde %30 altına inebilmektedir. Bu sebeple gebelikte hatalı yoruma açık kalmaktadır. Gebeliğe özel referans ayarlaması yapılmış laboratuar sonucu görülmediği sürece, bütün dünyada ve Türkiye Endokrin ve Metabolizma Derneği nin 2013 tiroid kılavuzunda önerdiği gibi, ST4 yerine TT4 veya ST4 indeksi yorumlanmalıdır 3-5. Özellikle hipotiroidide tedavi ve takip sırasında TSH nın 4 haftada bir bakılması %92 oranında anormal değerleri saptamaktadır 6. Fetal Fizyoloji Onikinci haftaya kadar fetüs tiroid hormonu açısından tamamen anneye bağımlıdır. Birinci trimester sonunda, fetüs tiroid bezinde kendi hormonlarını üretmeye başlar, 36. haftada matür hale gelir. Ancak hormon üretiminde elzem olan iyot konusunda yine anneye bağımlı kalır. Tiroid hormonlarının normal işleyişi, anne kanında yeterli T4 bulunması, fetal beyin korteksi başta olmak üzere, sağlıklı nöroentellektüel, motor-mental gelişim süreci için hayatidir. Aşağıda bu konuyla ilgli çalışmalardan bahsedilecektir. 191 191

R. Ocak Yeni Tıp Dergisi 2015;32:191-196 Tiroid Taraması Nasıl Yapılmalı Dünyada tiroid taraması yöntemi için 2011 de The American Thyroid Association (ATA), genel tarama yerine hipotiroidizm açısından yüksek riskli hasta grubu tanımlayarak yalnız bu grup için TSH bakılmasını önermiştir. 2013 te Türkiye Endokrin ve Metabolizma Derneği nin yayınladığı tirod kılavuzunda da, bu grup şu şekilde tanımlanıyor; ailesinde veya kendisinde tiroid hastalığı hikayesi varlığı, gebelik öncesi radyoaktif iyot tedavisi veya cerrahi geçirmiş olmak, guatr varlığı, pernisiyöz anemi, hiperkolesterolemi, hiponatremi varlığı, otoimmün tiroid hastalığı, Tip1 diabet veya diğer bir otoimmüm hastalık varlığı, baş-boyun bölgesine radyoterapi hikayesi varlığı, düşük ve ölü doğum hikayesi varlığı, infertilite tedavisi görenler. 2012 de Endocrine Society Task Force tarafından yayınlanan kılavuzda ise, ortak bir öneride buluşulamamıştır. Sadece riskli grup taramasına karşı çıkanlar 7-9, tedaviden fayda görecek otoimmün tiroid hastalığı olan annelerin (ki subklinik hipotiroidinin en sık sebebidir), %30-50 oranında atlanacağını iddia etmektedirler. Dosiou ve ark. nın 2012 de yayınladığı maliyet-etkinlik çalışmasında, karşıt hipotetik senaryolar test edilerek tüm parametrelerin analizleri sonucunda genel tarama (universal tarama) anlamlı şekilde faydalı bulunmuştur 7. Türkiye Endokrin ve Metabolizma Derneği, 2013 tiroid kılavuzunda gebelik planlanan herkese TSH, riskli grupta en az 1 kez tiroid fonksiyon testleri ve otoantikor bakılmasını, otoimmün tiroid hastalığı olanlarda 4-6 haftada bir TSH takibinin yapılmasını önermektedir. TSH nın yüksek olması durumunda ST4 (tercihan TT4 ve ST4 indeksi yorumlanmalıdır) ve antiroid antikorlardan anti-tiroid peroxidaz (ATPO), ATPO negatif ise anti-tiroglobulin (ATG) bakılmalıdır. TSH nın<0,1 miu/l olduğu hastalarda klinik muayene ile ayırıcı tanı sağlanamazsa TT3 ve tiroid reseptör antikorları (TRab) araştırılır. HİPOTİROİDİ Aşikar Hipotiroidi TSH nın trimester spesifik üst sınırının üzerinde ve ST4 ün (tercihen TT4 veya ST4 indeksinin) referans değerlerinin altında olmasıdır. TSH>10 miu/l ise ST4-TT4 değeri ne olursa olsun aşikar hipotiroidi varlığı kabul edilir. Genel gebe popülasyonunda görülme oranı %0,5 civarındadır. En sık sebep kronik otoimmün trioidittir (Hashimoto Tiroiditi). Ciddi iyot eksikliği, geçirilmiş tiroid cerrahisi ve radyoaktif iyot tedavisi, fazla antitiroid ilaç kullanımı diğer sebepler arasındadır. Doğurganlık çağında otoantikor görülme yüzdesi %5-15 tir. Hipotiroidinin semptomları genellikle gebelik semptomlarına benzeyebileceği için gözden kaçabilir. En çok halsizlik, hızlı kilo artışı ve ödem, unutkanlık, dikkat eksikliği, cilt kuruluğu, saç dökülmesi, üşüme, kabızlık, ses kalınlaşması, kas ağrıları ve depresyon sözkonusu olur. Çalışmalarda spontan düşük ve gebelik kaybı 10,11, düşük doğum ağırlığı 12, plasental anomaliler ve postpatum kanama 13, gestasyonel hipertansiyon 14, preterm doğumda artış 12, yeni doğan yoğun bakım ünitesine yatışta ve solunum sıkıntısı sıklığında artış 12 bildirilmiştir. Artış bildirmeyen çalışmalar da vardır 15,16. Tiroid hormonları, sağlıklı fetal nörogelişimsel süreç için kritik öneme sahiptir. Gebeliğin erken döneminde düşük T4 seviyesinin gözlendiği hastaların çocuklarında, 10. ayda çocukluk gelişim indeksilerinin araştırıldığı bir çalışmada, özellikle 24. hafta ve sonrası geç dönemlere kadar bu durumun devam ettiği durumda, motor ve mental gelişimin 8-10 puan geri kaldığı gösterilmiştir 17. Tedavi görmeyen hipotiroid annelerin bebeklerinde IQ ortalamasının daha düşük olduğunu gösteren yayınlar da mevcuttur 14,18-20. Özellikle hipotiroidinin orta ve ciddi iyot eksikliğine bağlı olduğu durumlarda, iyot desteğiyle önlenebilecek olan bu durum, daha belirgin olmaktadır. Tedavide TSH yı trimester spesifik sınırın altında tutacak şekilde levotiroksin (LT4) başlanır. TSH nın 2,5-5 miu/l arası olduğu durumda sabah aç 25 µg/gün LT-4, 5-10 miu/l arasında ise 25-50 µg/gün, 10-20 miu/l arasında ise 50-75 µg/gün,> 20 miu/l ise 75-100 µg/gün LT4 başlanır. İlaç sonrası 30-60 dakika aç kalınır. Gebelik öncesinde devam edegelen tedavide, gebelik durumunda genellikle %20-50 doz artışı gerekir. Tedaviye başladıktan sonra 4-6 haftadan önce TSH bakılması halinde, TSH hala yüksek görünebilir ve hekimi gereksiz doz artışına yönlendirebilir. Subklinik Hipotiroidi ve İzole Hipotiroksinemi TSH nın trimester spesifik değerinin üzerinde (2,5-10 arası), ST4 ün de (tercihen TT4 veya ST4 indeksinin) normal sınırlarda seyretmesidir. İzole hipotiroksinemide ise TSH normal değerdedir. Gebeliğe bağlanan semptomlarla gözden kaçabilmektedir. Genel etiyolojide yine en sık sebep otoimmün tiroidit ve hafif veya orta dercede iyot eksikliği yer alır. Burada da aşikar hipotiroidide görülen obstetrik komplikasyonlardan bahsedilmektedir. Özellikle subklinik hipotiroidi ve izole hipotiroksinemi eğer gebelik öncesi veya erken gebelikte teşhis edilmemişse, gebelik kaybı ve nörokognitif defisit gelişiminde artış gösteren çalışmalar da bulunmaktadır 17,21-23. Eklampsi gibi ileri derece hipertansif bozukluklarda artış, daha ziyade aşikar hipotiroi- 192 192

Yeni Tıp Dergisi 2015;32:191-196 R. Ocak dide gözlenebilir. Henrics ve ark. nın 2010 da yayınlanan çalışmalarında, doğum sonrası 30. aya kadar hipotiroid annelerin çocukları incelenmiş, orta hipotiroksineminin verbal ifade yeteneğinde gecikme konusunda, ciddi hipotiroksineminin de verbal ve nonverbal kognitif gecikme konusunda yüksek risk oluşturduğunu bildirmişlerdir 20. İzole hipotiroksinemide fetal nörofizyolojik gelişim defisiti ve psikomotor test sonuçlarında olumsuz etkilenim bildiren başka çalışmalar da yayınlanmıştır 17,24,25. Ancak tedavinin, fetal ve obstetrik olumsuz sonuçlar üzerine aşikar hipotiroidide olduğu gibi etkin katkısı olup olmadığı yönünde hala tartışmalar vardır. Negro ve ark. 2011 de yayınlanan çalışmalarında, birinci trimesterde otoimmün tiroid hastalığı bulunan subklinik hipotiroid gebelerde, preterm doğum ve solunum sıkıntısı gibi olumsuz obstetrik ve fetal sonuçlar üzerine, LT4 tedavisinin olumlu etkisini bildirmişlerdir 26. Lazarus ve Hubolewska nın 2014 te yayınlanan çalışmalarında ise, subklinik ve izole hipotiroksineminin obstetrik komplikasyonlar ve nöroentellektüel gelişim üzerine olumsuz etkileri gösterilmiş, tedavinin obstetrik sonuçlar için subklinik hipotiroidide etkin olduğu sonucuna varılmıştır. Ancak tedavinin ne tek başına izole hipotiroksinemide, ne de subklinik hiporioidi ve izole hipotiroksinemide arttığı izlenen nöroentellektüel gelişim defisitinde olumlu etkilesine dair kanıt bulamamışlardır 22. Lazarus ve ark. başka bir çalışmada, LT4 tedavisine ortalama 13. haftada başlamış, tedavi gören hastalarda, görmeyenlere göre, 3 yaşa kadar değerlendirdikleri IQ seviyesinde, belirgin farlılık olmadığını bildirmişlerdir 27. Ancak tedavinin geç başlaması, bu çalışmaya yönelik eleştirilere yol açmıştır. Aynı konuda Birleşik Krallık ta doğum sonrası 5. yıla kadar geçen dönemde, nöroentellektüel gelişimi araştıran bir çalışma hala devam etmektedir. Sonuç olarak American Association of Clinical Endocrinology (AACE), American Thyroid Association (ATA), The Endocrine Society (TES)ve Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneğinin 2013 kılavuzunda, otoimmün hastalığı olan subklinik hipotiroid hastalarda TSH trimester spesifik değerler içinde tutulacak şekilde tedavi önerilmektedir. Tedavi başlanmamışsa, 16-20. haftaya kadar 4 haftada bir ve 26-32. haftalar arasında en az bir kez daha TSH ve ST4(tercihan TT4-ST4 indeksi) testleri yapılmalıdır. İyot Eksikliği Türkiye de iyot eksikliği 2012 yılı verileri geçmişe oranla belirgin düzelme göstermişir. Ciddi eksiklik aşikar hipotiroidiye, hafif orta eksiklik subklinik hipotiroidi ve izole hipotiroksinemiye sebep olmaktadır. İyot eksikliğinin giderilmesine yönelik iyotlu tuz kullanımı Türkiye de yaygınlaşmış ve etkili olmuştur. İyot eksikliği göstergesi olan idrarda iyot atılımı bu konuda geçerli gösterge kabul edilmektedir. Gebelerde günlük <100-200 µg/l olmalıdır. Günlük iyot ihtiyacı deniz ürünleri, yumurta, et gibi gıdalarla alınabileceği gibi, bazı ülkelerde standart pronatal vitamin preparatları ile alınması önerilmektedir. Ancak sindirim sisteminde demir ve kalsiyum içeriği ile 4 saat süre ile karşılaşmaması önerilir. Günlük ihtiyaç gebelikte 250 µg dır. HİPERTİROİDİ Aşikar Hipertiroidi TSH nın trimester spesifik değerlerin altında, ST4 ve/veya ST3 ün (tercihen TT3-TT4 ün) ise üst sınırın üzerinde olmasıdır. Genel gebe popülasyonunda görülme oranı %0,1-0,4 tür. Hipertiroidinin gebelikte en sık sebebi, ilk trimesterde HCG artışına bağlı ortaya çıkan tiroid stimulasyonunun sebep olduğu gebeliğin geçici tirotoksikozudur. Ardından Graves Hastalığı, toksik adenom, trofoblastik hastalık, toksik multinodüler guatr, çoğul gebelik, fazla miktarda LT4 alımı, tiroidit gibi etiyolojik faktörler sıralanır. İlk trimesterde TSH<0,1 miu/l olduğunda Graves Hastalığı akla gelmelidir. Halsizlik, sinirlilik, ellerde anksiyete titremesi, çarpıntı hissi, dispne, sıcağa tahammülsüzlük, iştah artışı, ishal, eksoftalmus, guatr gibi semptom ve bulgular görülebilir. Erken gebelikte hiperemezis varlığında, serbest değerler %30-60 oranında yüksek çıkabilmektedir. Hipertiroidinin, normal gebelik fizyolojisi ve anne ve fetüs için olumsuz etkilerinden dolayı, gebelik tirotoksikozundan ayırdedilmesi gerekir. Graves hastalığını gebelik tirotoksikozundan ayırırken eksoftalmus, guatr varlığı gibi klinik bulgular önem kazanır. Kesin tanıda TRab kullanılır. Geçici gebelik tirotoksikozu ilerleyen aylarda kaybolur. Tedavi gerektirmez. Hiperemezis tablosuna yönelik destek tedavisi yeterli olur. Daha çok kilo kaybı, dehidratasyon, ketonüri varlığıda kendini gösterir. Bu sebepten hipertiroidinin klinik bulgularını taşıyan hyperemezisli gebelerde, TRAb bakılması gerekir 28. Klinik hipertiroidiyle beraber, baskılı TSH ve yükselmiş ST4 (tercihan TT4 TT3 veya ST4 indeksi) seviyesine sahip pek çok hyperemezis hastası tedavi gerektirmez..normal gebelik seyrinde TSH 0,03 miu/l seviyesine gerileyebilmektedir. 14-18 hafta arasında T4 normale döner. Antitiroid ilaçlar bir fayda sağlamaz. Ancak şiddetli kliniği olan ve TT3 ün de ek olarak yüksek bulunduğu hastalarda hekimler ittifak ediyorsa beta-bloker (propranolol 20-40 mg/gün en fazla 2-6 haftaverilir, gelişme geriliği, fetal bradikardi ve neonatal hipoglisemi gibi yan etkileri oluşabilir) verilebilir. Hiperemezisi olup da Graves hastalığı tanısı alan, yani ST4 193 193

R. Ocak Yeni Tıp Dergisi 2015;32:191-196 seviyesi yüksek (tercihan TT4 yorumlanmalı ve üst sınırın 1,5 katından yüksek olmalı), TSH<0,01 miu/l ve TRAb pozitif hastalarda tedavi başlanır. Aktif Graves hastalığı seyrinde gebe kalanlarda, tiroid fırtınası (şiddetli hipertiroidi) görülme riski artar. Klinik olarak ciddi laboratuar sonuçlarına ek ateş, bulantı, kusma şuur bulanıklığı eklenir. Graves hastalığunda ötiroid olunduğunda gebe kalınması önerilir. Hipertiroidi varsa gebelik öncesi I-131 veya cerrahi tedavi düşünülür. Yüksek titrede antikor mevcudiyeti olan grupta müteakip 2 yıl içinde gebelik planlanıyorsa, cerrahi uygun görülür. Ablatif tedavi sonrası kanda %95 oranında antikor mevcudiyeti devam eder 29. Graves hastalığı üçüncü trimesterde hafifler, postpartum alevlenir. Tedavi edilmeyen aşikar hipertiroidide, spontan gebelik kaybı, konjestif kalp yetmezliği, preterm doğum, preeklampsi, fetal gelişim geriliği, tiroid fırtınası, perinatal morbidite ve mortalite artışı bildirilmiştir 30-32. Aşırı antitiroid ilaç kullanımı ise fetal-neonatal hipotiroidiye yolaçar. Tiroid reseptör antikorları 3 tipte bulunur; bağlanan, stimüle eden veya inhibe eden antikorlar. Plasentadan serbestçe geçerek fetal tiroidi etkileyebilirler. Bu yüzden, aktif hipertiroidisi bulunan Graves hastalığı seyrinde gebe kalanlar, gebelik öncesi radyoaktif iyot veya cerrahi ile tedavi edilmiş Graves hastaları, Graves hastası bebek doğurmuş olanlar, gebelikte cerrahi tedavi ihtiyacı gösteren annelerin bebeklerinde, gebelikte TRab bakılması önerilir. Teşhis ve tedavisi yapılmamış aktif veya geçmişinde hastalık hikayesi olan hastaların bebeklerinde %1-5 fetal-neonatal sorunlar görülebilir. Antikor seviyesinde 20. haftada başlayan normal düşme yüzünden 24-28 hafta arasında TRab bakılması riskli grubun ortaya konulmasında yardımcı olur. Graves Hastalığı hikayesi olup ta antikor seviyesi 3 kat ve üzeri ise fetal-neonatal hipertiroidi uyanık olunmalıdır. Antikor seviyesi 3 kat ve üzerinde yüksek olan hastalarda oluşabile-cek fetal tiroid disfonksiyonunu araştırmada 18-22. haftadan ititbaren 4-6 haftada bir fetal USG öneren yayınlar vardır 33. Ultrasonda fetal tiroid disfonksiyonunu düşündürenler; tiroid büyümesi (ilk bulgu), fetal gelişme geriliği, hidrops, ileri kemik yaşı, fetal taşikardi (10 dakikadan fazla >170 atım/dk kalması) ve fetal kalp yetmezliği bulgularıdır. Normalin 3 kat ve üzeri antikor mevcudiyetinde ve kontrolsüz hipertiroidi varlığında seri fetal iyilik hali değerlendirmesi yapılmalıdır. Graves Hastalığı olup antitiroid ilaç kullananlarda, fetal guatr tespit edilenlerde, fetal tiroid statusunden emin olunamaması durumunda umbilikal kan örneklemesi düşünülebilir 29. Tedavide ilk tercih propiltiyourasil (PTU) dir. İlk trimesterde özellikle diğer ajan metimazol (MMI) için aplasia kutis, koanal-özafageal atrezi ve dismorfik yüz gelişimi gibi konjenital anomalilerden bahsedilir. PTU kullanımında nadir de olsa alerjik reaksiyonla cillte kızarıklıklar, karaciğer toksisitesi görülebilir, 3-4 haftada bir karaciğer fonksiyon testleri bakılmalıdır. Hatta 1. trimester sonrası MMI başlanmasını önerenler vardır. MMI etken maddesinin 10 mg ı PTU in 100-150 mg ına eşdeğer etkinlik sağlar. PTU için plasentadan geçiş daha az olsa da, fetal hipotiroidi yaratma ihtimali adına gereken en düşük doz kullanılır. Tedavide amaç ST4 ve ST3 ü (tercihan TT4 ve TT3) normal yüksek (üst sınırın hemen üzerinde) tutmaktır. 2-4 haftada bir test tekrarlanır. PTU 50-300 mg/gün civarında başlanır. Tedavi sırasında karaciğer toksisitesi gibi ciddi yan etkiler oluştuğunda, hasta tedaviye uyum göstermediği ve tedavinin zorunlu olduğu durumlarda, sürekli yüksek doz ilaç gereksinimi olduğunda (MMI için >300 mg/gün, PTU için >450 mg/gün) cerrahi 2. trimesterde uygulanabilir. Türkiye Endokrin ve Metabolizma Derneği nin 2013 rehberinde PTU için >200 mg/gün doz 2 haftadan fazla önerilmemektedir. Emzirme döneminde yine PTU tercih edilir. Kullanılırken hem anne hem bebeğin TFT birarada değerlendirilir. Postpartum 3 ve 6. ayda Graves alevlenebileceği için testler tekrarlanır. Yenidoğanda ise tiroid testleri mutlaka yapılmalı, hekim bilgilendirilmelidir. Subklinik hipertiroidi, TSH nın düşük ST4-ST3 ün (tercihan TT4-TT3) normal sınırlarda olması halidir ve tedavi gerektirmez 5,29. Anne ve bebek için gebeliği ve sonrasını etkileyecek olumsuz sonuç bildirilmemekte, ancak 4-6 haftada bir TFT takibi önerilmektedir. ST4 (tercihan TT4) ün yüksek, TSH nın normal olması, tiroid hormon direnci veya tiroid adenomu akla getirir. Fazla LT4 alımında ise, kanda tiroglobulinin çok düşük olduğu görülür. Tiroid Nodül ve Kanserleri Gebelikte 1 cm den büyük nodüllerde, 5 mm-1 cm arası şüpheli nodüllerde ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılabilir, ultrason rehberliğinde yapılması tercih edilir. İlk trimester veya erken ikinci trimester malign veya şüpheli sonuç geldiğinde, ikinci trimesterde operasyon önerilir. Tanı papiller veya foliküler tipte gelirse veya ilerlemiş hastalık bulgusu yoksa ya da hasta hemen opere olmak istemiyorsa, operasyon doğumun hemen sonrasına bırakılabilir. USG takibine alınarak LT4 başlanır. 24 haftadan önce çapı 2 boyutta %20, volümü %50 artarsa cerrahi önerilir. Gebeliğin ilk yarısı bitiminde stabil kaldıysa veya 2. yarıda teşhis edildiyse postpartum operasyon düşünülür 29. Tiroid kanserlerinde 16-20. haftaya kadar ayda bir kez ve 26-32. haftalar arasında TSH bakılır. Persistan hastalığı olanlarda TSH<0,1 miu/l, 194 194

Yeni Tıp Dergisi 2015;32:191-196 R. Ocak seviyesi yüksek (tercihan TT4 yorumlanmalı ve üst sınırın 1,5 katından yüksek olmalı), TSH<0,01 miu/l ve TRAb pozitif hastalarda tedavi başlanır. Aktif Graves hastalığı seyrinde gebe kalanlarda, tiroid fırtınası (şiddetli hipertiroidi) görülme riski artar. Klinik olarak ciddi laboratuar sonuçlarına ek ateş, bulantı, kusma şuur bulanıklığı eklenir. Graves hastalığunda ötiroid olunduğunda gebe kalınması önerilir. Hipertiroidi varsa gebelik öncesi I-131 veya cerrahi tedavi düşünülür. Yüksek titrede antikor mevcudiyeti olan grupta müteakip 2 yıl içinde gebelik planlanıyorsa, cerrahi uygun görülür. Ablatif tedavi sonrası kanda %95 oranında antikor mevcudiyeti devam eder 29. Graves hastalığı üçüncü trimesterde hafifler, postpartum alevlenir. Tedavi edilmeyen aşikar hipertiroidide, spontan gebelik kaybı, konjestif kalp yetmezliği, preterm doğum, preeklampsi, fetal gelişim geriliği, tiroid fırtınası, perinatal morbidite ve mortalite artışı bildirilmiştir 30-32. Aşırı antitiroid ilaç kullanımı ise fetal-neonatal hipotiroidiye yolaçar. Tiroid reseptör antikorları 3 tipte bulunur; bağlanan, stimüle eden veya inhibe eden antikorlar. Plasentadan serbestçe geçerek fetal tiroidi etkileyebilirler. Bu yüzden, aktif hipertiroidisi bulunan Graves hastalığı seyrinde gebe kalanlar, gebelik öncesi radyoaktif iyot veya cerrahi ile tedavi edilmiş Graves hastaları, Graves hastası bebek doğurmuş olanlar, gebelikte cerrahi tedavi ihtiyacı gösteren annelerin bebeklerinde, gebelikte TRab bakılması önerilir. Teşhis ve tedavisi yapılmamış aktif veya geçmişinde hastalık hikayesi olan hastaların bebeklerinde %1-5 fetal-neonatal sorunlar görülebilir. Antikor seviyesinde 20. haftada başlayan normal düşme yüzünden 24-28 hafta arasında TRab bakılması riskli grubun ortaya konulmasında yardımcı olur. Graves Hastalığı hikayesi olup ta antikor seviyesi 3 kat ve üzeri ise fetal-neonatal hipertiroidi uyanık olunmalıdır. Antikor seviyesi 3 kat ve üzerinde yüksek olan hastalarda oluşabile-cek fetal tiroid disfonksiyonunu araştırmada 18-22. haftadan ititbaren 4-6 haftada bir fetal USG öneren yayınlar vardır 33. Ultrasonda fetal tiroid disfonksiyonunu düşündürenler; tiroid büyümesi (ilk bulgu), fetal gelişme geriliği, hidrops, ileri kemik yaşı, fetal taşikardi (10 dakikadan fazla >170 atım/dk kalması) ve fetal kalp yetmezliği bulgularıdır. Normalin 3 kat ve üzeri antikor mevcudiyetinde ve kontrolsüz hipertiroidi varlığında seri fetal iyilik hali değerlendirmesi yapılmalıdır. Graves Hastalığı olup antitiroid ilaç kullananlarda, fetal guatr tespit edilenlerde, fetal tiroid statusunden emin olunamaması durumunda umbilikal kan örneklemesi düşünülebilir 29. Tedavide ilk tercih propiltiyourasil (PTU) dir. İlk trimesterde özellikle diğer ajan metimazol (MMI) için aplasia kutis, koanal-özafageal atrezi ve dismorfik yüz gelişimi gibi konjenital anomalilerden bahsedilir. PTU kullanımında nadir de olsa alerjik reaksiyonla cillte kızarıklıklar, karaciğer toksisitesi görülebilir, 3-4 haftada bir karaciğer fonksiyon testleri bakılmalıdır. Hatta 1. trimester sonrası MMI başlanmasını önerenler vardır. MMI etken maddesinin 10 mg ı PTU in 100-150 mg ına eşdeğer etkinlik sağlar. PTU için plasentadan geçiş daha az olsa da, fetal hipotiroidi yaratma ihtimali adına gereken en düşük doz kullanılır. Tedavide amaç ST4 ve ST3 ü (tercihan TT4 ve TT3) normal yüksek (üst sınırın hemen üzerinde) tutmaktır. 2-4 haftada bir test tekrarlanır. PTU 50-300 mg/gün civarında başlanır. Tedavi sırasında karaciğer toksisitesi gibi ciddi yan etkiler oluştuğunda, hasta tedaviye uyum göstermediği ve tedavinin zorunlu olduğu durumlarda, sürekli yüksek doz ilaç gereksinimi olduğunda (MMI için >300 mg/gün, PTU için >450 mg/gün) cerrahi 2. trimesterde uygulanabilir. Türkiye Endokrin ve Metabolizma Derneği nin 2013 rehberinde PTU için >200 mg/gün doz 2 haftadan fazla önerilmemektedir. Emzirme döneminde yine PTU tercih edilir. Kullanılırken hem anne hem bebeğin TFT birarada değerlendirilir. Postpartum 3 ve 6. ayda Graves alevlenebileceği için testler tekrarlanır. Yenidoğanda ise tiroid testleri mutlaka yapılmalı, hekim bilgilendirilmelidir. Subklinik hipertiroidi, TSH nın düşük ST4-ST3 ün (tercihan TT4-TT3) normal sınırlarda olması halidir ve tedavi gerektirmez 5,29. Anne ve bebek için gebeliği ve sonrasını etkileyecek olumsuz sonuç bildirilmemekte, ancak 4-6 haftada bir TFT takibi önerilmektedir. ST4 (tercihan TT4) ün yüksek, TSH nın normal olması, tiroid hormon direnci veya tiroid adenomu akla getirir. Fazla LT4 alımında ise, kanda tiroglobulinin çok düşük olduğu görülür. Tiroid Nodül ve Kanserleri Gebelikte 1 cm den büyük nodüllerde, 5 mm-1 cm arası şüpheli nodüllerde ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılabilir, ultrason rehberliğinde yapılması tercih edilir. İlk trimester veya erken ikinci trimester malign veya şüpheli sonuç geldiğinde, ikinci trimesterde operasyon önerilir. Tanı papiller veya foliküler tipte gelirse veya ilerlemiş hastalık bulgusu yoksa ya da hasta hemen opere olmak istemiyorsa, operasyon doğumun hemen sonrasına bırakılabilir. USG takibine alınarak LT4 başlanır. 24 haftadan önce çapı 2 boyutta %20, volümü %50 artarsa cerrahi önerilir. Gebeliğin ilk yarısı bitiminde stabil kaldıysa veya 2. yarıda teşhis edildiyse postpartum operasyon düşünülür 29. Tiroid kanserlerinde 16-20. haftaya kadar ayda bir kez ve 26-32. haftalar arasında TSH bakılır. Persistan hastalığı olanlarda TSH<0,1 miu/l, 194 195

R. Ocak Yeni Tıp Dergisi 2015;32:191-196 20. Henrics J, Jacoba J, Bongers-Schoking, Jacqueline J. Maternal thyroid function during early pregnancy and cognitive functioning in early childhood:the generation study. J Clin Endoc Metab 2010;95:4227-34. 21. Chan S, Boelaert K. Optimal management of hypothyroidism, hypothyroxinemia and euthyroid TPO antibody positivity preconceptoinally and in pregnant women. Clin endocrinology (Oxf) 2015;82:313-26. 22. Lazarus J, Hubolewska, Negro R, Brown RS, Vaidya B. Management of subclinical hypotyroidism in pregnancy and children. Eur Thyroid J 06/ 2014;3:76-94. 23. Man EB, Brown JF, Serunian SA. Maternal hypothroxiemia: Psychoneurological deficit of progeny. Ann Clin Lab Science 1991;21:227-39. 24. Morreale de Escobar G, Obregon MJ, Escobar del Rey F. Is neuropsychological development related to maternal hypothyroidism or to maternal hypothyroxiemia? J Clin Endoc Metab 2000;85:3975-87. 25. Li Y, Shan Z, Teng W. Abnormalities of maternal thyroid function during pregnancy affect neuropsychological development of their children at 25-30 months. Clin Endoc 2010;72:825-9. 26. Negro R, Mangieri T, Coppola L, Pressicce G,Caroli Casavola E, Gismondi R. Levotiroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease:effects onobstetrical complications. J Clin Endoc Metab 2006;91:2587-91. 27. Lazarus LH, Bestwick JP, Channon S, Paradice R, Maina A, Rees R. Antenatal thyroid screening and chlidhood cognitive function. The New Eng J of Med 2012;366:772-9. 28. De Groot L, Abolovich M, Alexander EK, Amino N, Barbour L. Management of thyroid dysfunction during pregnancy:an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endoc Metab 2012;97:2543-65. 29. Stagnaro-Green A,Abolovich M,Alexander E, et al. Guidelines of American Thyroid Association for the diagnosis and management durin pregnancy and postpartum. Thyroid 2011;21:1081-125. 30. Davis LE, Lucas MJ, Hankins GD, Roark ML, Cunningham FG. Thyrotoxicosis complicating pregnancy. Am J Obstet Gyn 1989;160:63-70. 31. Millar LK, Wing DA, Leung AS. Low birth weight and preeclampsia in pregnancies complicated by hyperthyroidism. Obstet Gyn 1994;84:946-9. 32. Kriplani A, Buckshee K, Bhargava VL. Maternal and perinatal outcome in thyrotoxicosis complicating pregnancy. Eur J Obstet Gyn and Rep Bio 1994;54:159-63. 33. Gietka-Czerne M. Thyrotoxicosis in pregnancy. Thyroid Resaerch 2013;6(Supply 2):A18. 34. Thangaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J, Coomarasamy A. Association between thyroid autoantibodies andmisscarriage and preterm birth:meta-analysis of evidence. Br Med Journal 2011;342:1-8. 35. Glinoer D, Riahi M, Grün JP, Kinthaert J. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endoc Metab 1998;79:197-204. 36. Muller AF, Berghout A. Thyroid autoimmunity and prenancy outcomes. Hot Thyroid 2002;2:32-5. 37. Malathon S, Blank M, OrnoyA, Shoenfeld Y. The association between antithyroid antibodies andpregnancy loss. Am J Rep İmmun2001;45:72-7. 38. Stagnaro-Green A, Poman SH, Cobin RH, et al. Detection of arisk pregnancy by means of highly sensitive assays for thyroid antibodies. JAMA 1990;264:1422-5. 39. Negro R, Mangieri T, Coppola L, et al. Levothyroxine treatment in thyroid peroxidase antibody positive women undergoing assisted reproduction technology. Hum Reprod 2005;20:1529-33. 40. Poppe K, Glinoer D, Tournaye H, et al. Assisted reproduction and thyroid autoimmunity:an unfotunate combination? Jour Clin Endoc Metab 2003;88:4149-52. 41. Iravani AT, Saeedi MM, Pakravesh J, Hamidi S, Abbasi M. Thyroid autoimmunity and recurrent spontaneous abortions in Iran:a case control study. Endoc Pract 2008;14:458-64. 42. Pratt DE, Kaberlein G, Dudkiewicz A, Karande V, Gleicher N. The association of antithyroid antibodies in euthyroid nonpregnant women with recurrent first trimester abortions in the next pregnancy.fer Ster 1993; 60:1001-5. 43. Bussen S, Steck T. Thyroid antibodies in euthyroid non-pregnant women with recurrent spontaneous abortions. Hum Reprod 1995;10:2938-40. 44. Negro R. Thyroid autoimmunity and preterm delivery:brief review and meta-analysis. J Endocrinol Invest 2011;34:155-8. 45. Negro R, Schwartz A, Gismondi R, Tinelli A, Mangieri T, Stagnaro- Green A. Thyroid antibody positivity in the first trimester of pregnancy is associated with negative pregnancy outcomes. J Clin Endoc Metab 2011;96:E920-4. 46. Stagnaro-Green A. Maternal thyroid disease and pretrm delivery. J Clin Endoc Metab 2009;94:21-5. 47. Birmingham Clinical Trials Unit, Randomised Controlled Trial of the Efficacy and Mechanism of Levotiroxine on Pregnancy and Neonatal Outcomes in Women with Thyroid Antibodies 48. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mecjanick JI. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults:co-sponsored by American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endoc Pract 2012;18:988-1028. 49. Vaquero E, Lazzarin N, De Carolis C, Valensise H, Moretti C, Ramanini C. Mild thyroid abnormalities and recurrent spontaneous abortion: diagnosticand therapeutic approach. Am J Reprod Immun 2000;43:204-8. 50. Al-Kunani AS, Knight R, Haswell SJ, Thomson JW. The selenium status of women with a history of recurrent miscarriage. BJOG 2001;108:1094-7. 51. Turker O, Kumanlıoğlu K, Karapolat I, Doğan I. Selenium treatment in autoimmune thyroiditis. J Endocrinology 2006;190:151-6. 52. Fan Y, Xu S, Zhang H, Cao W, Wang K, et al. Selenium supplementation for autoimmune thyroiditis:a systematic review and metaanalysis,int J Endocrinology 2014;2014:904573. 53. Stranges S, Marshall JR, Natarajan R, et al. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type-2 diabetes: arandomised trial. Ann Intern Med 2007;147:217-23. 196 196