NORMAL LDL KOLESTEROL DÜZEYLERİNE SAHİP BİREYLERDE APOLİPOPROTEİN DÜZEYLERİ VE METABOLİK SENDROM VARLIĞININ SERUM LİPOPROTEİN DÜZEYLERİ İLE İLİŞKİSİ

T.C Sağlık Bakanlığı Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Dahiliye Kliniği Şef: Prof. Dr. Aytekin Oğuz NORMAL LDL KOLESTEROL DÜZEYLERİNE SAHİP BİREYLERDE APOLİPOPROTEİN DÜZEYLERİ VE METABOLİK SENDROM VARLIĞININ SERUM LİPOPROTEİN DÜZEYLERİ İLE İLİŞKİSİ (UZMANLIK TEZİ) DR. EZGİ GÜNEY DOĞAN İstanbul 2005 1

SUNUŞ Uzmanlık eğitimim boyunca mesleki bakış açımın gelişmesinde sonsuz katkısı olan, bilgi ve deneyimleri ile yetişmemde büyük emeği geçen, her zaman desteğini gördüğüm, değerli hocam, klinik şefim Prof. Dr. Aytekin Oğuz a, Asistanlık eğitimimde bilgi ve deneyim kazanmamda sonsuz emeği olan, her an desteğini yanımda hissettiğim klinik şef yardımcım Uzm. Dr. Süleyman Şeker e, Sağladığı olanaklar ile uzmanlık eğitimimi başarıyla sürdürmemi sağlayan hastane başhekimimiz Doç. Dr. Rafet Yiğitbaşı ve bir önceki başhekimimiz Prof. Dr. Hasan Erbil e, Asistanlık eğitimimde ve tezimin hazırlanmasında hep yardım ve desteğini gördüğüm Uzm.Dr. Mehtap Tınazlı ya, Eğitimim süresince aralarında olmaktan, birlikte çalışmaktan büyük zevk ve onur duyduğum tüm uzman, asistan, servis hemşire ve hastane çalışanları arkadaşlarıma, Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Süreyyapaşa Göğüs ve Kalp Damar Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Kemal Tahaoğlu na ve Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Nail Özgüneş e, Hastanemiz Koroner Yoğun Bakım Ünitesi nde çalışan hemşire arkadaşlarıma, Sevgi ve desteklerini hep yanıbaşımda hissettiğim aileme, Sonsuz teşekkür ederim.. Dr. Ezgi Güney Doğan 2

KISALTMALAR ACE : Anjiyotensin dönüştürücü enzim AKŞ : Açlık kan şekeri APO : Apolipoprotein AT 2 : Anjiyotensin 2 ATP III : Adult Treatment Panel III (Üçüncü Erişkin Tedavi Paneli 3) ARB : Anjiyotensin reseptör blokörü BKO : Bel kalça oranı BKİ : Beden kütle indeksi CE : Kolesterol ester CETP : Kolesterol ester transfer protein CRP : C-reaktif protein EDRF : Endotel kaynaklı gevşetici faktör EDHF : Endotel kaynaklı hiperpolarizan faktör ELAM : Endotel lökosit adezyon molekülü ET 1 : Endotelin-1 FGF : Fibroblast büyüme faktörü HDL ICAM IGF 1 : Yüksek dansiteli lipoprotein : İntersellüler adezyon molekülü : İnsülin benzeri büyüme faktörü 3

JNC 7 : Joint National Committee VII (Birleşik Ulusal Komite 7. Raporu) LDL : Düşük dansiteli lipoprotein LCAT : Lesitin kolesterol açil transferaz NCEP : National Cholesterol Education Program (Ulusal Kolesterol Eğitim Programı) NO : Nitrik oksit PAI-1 : Plazminojen aktivatör inhibitör 1 PDGF : Trombosit kökenli büyüme faktörü PGH 2 : Prostoglandin H2, PGI 2 TGF t-pa : Prostoglandin I2 : Transforme eden büyüme faktörü : Doku plazminojen aktivatörü VCAM : Vasküler hücre adezyon molekülü VLDL : Çok düşük dansiteli lipoprotein 4

İÇİNDEKİLER GİRİŞ ve AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 2 Aterosklerozun Patofizyolojisi... 4 Aterosklerozun Patogenezi 11 Kardiyovasküler Risk Faktörleri......16 Lipoproteinlerin Aterosklerozdaki Rolü...26 5

Apolipoproteinlerin Aterosklerozdaki Rolü..29 Metabolik Sendrom Ve Ateroskleroz... 31 MATERYAL ve METOD...33 BULGULAR... 41 TARTIŞMA... 53 SONUÇ...61 ÖZET...62 KAYNAKLAR...64 6

GİRİŞ VE AMAÇ Metabolik sendrom tüm dünyada giderek yaygınlaşan bir halk sağlığı sorunudur. Genetik ve çevresel faktörler sonucu meydana geldiği düşünülen metabolik sendromun fizyopatolojisinin temelini insülin direnci ve yağ dokusu bozuklukları oluşturmaktadır. Kardiyovasküler komplikasyonları ile yüksek morbidite ve mortaliteye sahip bir tablodur. Metabolik sendromun karakteristik özellikleri abdominal obezite, kan basıncı yükselmesi, glukoz intoleransı ve aterojenik dislipidemi olarak tanımlanmıştır. Metabolik sendrom aynı zamanda protrombotik ve proinflamatuvar bir süreç olarak ifade edilmiştir. Metabolik sendromlu hastalarda özellikle abdominal bölgede depolanan aşırı yağ dokusu ile ilişkili olarak hipertrigliseridemi, küçük yoğun LDL partiküllerinin artışı, HDL kolesterol düzeyinin azalması ve apolipoprotein B düzeyinin artışından oluşan aterojenik lipoprotein profili görülür. Kılavuzlara göre kardiyovasküler hastalıkların önlenmesinde LDL kolesterol düzeyini düşürmenin ötesinde risk azaltıcı tedavinin ikincil hedefini metabolik sendrom oluşturmaktadır. Son zamanlarda yapılan birçok epidemiyolojik çalışmada serum apolipoprotein düzeylerinin kardiyovasküler risk değerlendirilmesinde önemli parametreler oldukları tespit edilmiştir. Özellikle metabolik sendromlu hastalarda plazmadaki aterojenik kolesterol parçacıklarının göstergesi olarak diğer kolesterol parametrelerine göre apolipoprotein B düzeyinin daha iyi bir marker olduğu düşünülmektedir. Apolipoprotein B düzeyinin yüksek saptanması kardiyovasküler risk artışının göstergesi olarak kabul edilmektedir. Apolipoprotein A ise HDL kolesterolün majör apolipoproteinidir. HDL kolesterol düzeyi yüksekliği ile birlikte apolipoprotein A düzeyinin yüksek saptanması kardiyovasküler riskin azalmasının bir göstergesidir. Kardiyovasküler risk değerlendirmesinde apolipoprotein B/A oranın LDL kolesterol, non HDL kolesterol düzeyleri ve total kolesterol/hdl oranına göre daha duyarlı olduğu kabul edilmektedir. 7

Bu çalışmada kardiyovasküler hastalıkların önemli parametrelerinden LDL kolesterol düzeyi normal olan kişilerdeki serum apolipoprotein düzeylerini belirlemek ve bu kişilerin kliniklaboratuvar değerlendirmesi ile metabolik sendrom varlığının serum apolipoprotein düzeyleri arasındaki ilişkiyi saptamak amaçlanmıştır. GENEL BİLGİLER Ateroskleroz gelişmiş toplumlarda en sık görülen ölüm nedenidir ve ciddi morbiditeye neden olur. Dünya Sağlık Örgütü aterosklerozun yakın gelecekte tüm dünyada mortalitenin birinci nedeni olacağını bildirmiştir (1). Gelişmekte olan ülkelerde enfeksiyon hastalıkları ile savaşın başarılı olması çok sayıda kişinin geç orta yaş dönemi ve yaşlılık dönemine kadar yaşamasına yol açmıştır. Bu toplumlarda kardiyovasküler hastalık insidansı gelişmiş ülkelere göre daha düşük olmasına rağmen dünya genelinde ateroskleroz en önde gelen ölüm nedeni olmaya devam etmektedir (2). Ülkemizde de kardiyovasküler hastalıklar oldukça yüksek prevalansa sahiptir ve başta gelen mortalite sebebidir (3,4). Ateroskleroz damar duvarının kalınlaşması ve esnekliğinin kaybolması ile karakterize arteryel hastalık grubunun bir parçasıdır. Elastik arterlerin ve büyük, orta büyüklükteki müsküler arterlerin hastalığıdır. Arter yatağını düzenli bir şekilde tutmaz, fokal olmaya eğilimlidir (5). Ateroskleroz, endotel fonksiyonlarında bozulma ile başlar. Son evresi olan plak rüptürü aşamasında, endotel fonksiyonlarındaki bozukluğun önemli katkısı vardır. Başlangıçta endotel altında lipid birikimi, makrofajların köpük hücresi oluşturması, daha sonraki aşamalarda düz kas hücresi migrasyonu ve proliferasyonu, kollajen sentezi, sonunda trombositlerin ve pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu ile karakterize olan aterogenezin her aşamasında endotel, hem olaya birinci derecede katkıda bulunan ve hem de olaydan birinci derecede etkilenen dokudur. Aterosklerozun hastalık süreci primer olarak arter duvarının intima tabakasına sınırlıdır. Bu tabaka lipidler ve inflamatuvar hücreler tarafından infiltre olur ve değişik derecelerde fibrozis 8

gelişir. Arteryel travma medial düz kas hücrelerinin intima içine göç eden, fibroblasta benzer tamir hücrelerine fenotipik modülasyonunu içeren bir iyileşme reaksiyonu başlatır. Bu hücreler intima içinde prolifere olur ve ekstraselüler matriksi oluştururlar. Kontraktil tipteki düz kas hücreleri vazoaktif ajanların etkisi ile vazodilatasyon veya vazokonstrüksiyona neden olurlar (6). Lipoprotein kaynaklı lipidlerin ve özellikle oksidatif olarak modifiye olan lipidlerin birikmesi arteri hasara uğratır ve düz kas hücrelerine bağımlı bir tamir süreci başlar. Bu iyileşme süreci diğer iyileşme reaksiyonlarında görülen skar dokusuna benzeyen intimal plakların oluşmasına yol açar. Skar dokusu çoğunlukla hipertrofiye uğrar. Bu durum aterosklerotik plakların gerilemek yerine büyümeye devam etmesine neden olur. Aterosklerotik süreç belirgin olarak intima tabakasında lokalize olmasına rağmen, arter duvarının diğer tabakaları da hastalıktan etkilenir. Plakların arkasındaki media tabakasında çoğunlukla düz kas hücresi kaybı ile birlikte atrofi görülür. Bu durum media tabakasındaki hücrelere besin desteğinin azalmasına ve medial düz kas hücrelerinin birçoğunun intima tabakasına göç etmiş olmasına bağlıdır. Medial atrofinin sonucu alarak arter dilate olur. Media tabakasında remodelling oluşur ve plakla uyum sağlamak için damar genişler ve böylece lümenin boyutları korunmuş olur. Arter ciddi ateroskleroz gelişmiş olmasına rağmen anjiyografik değerlendirmede normal görünebilir. Ateroskleroz; gelişimi açısından birçok sistemik hastalığın risk faktörü olmasına ve arteryel sistemin tüm bölümlerini benzer şekilde etkileyebilmesine rağmen fokal tutulum gösterir. Bu durum sistemik risk faktörlerinin lokal etkilerle uyum içerisinde etki etmesi gerektiğini gösterir. Aterosklerotik plaklar arteryel sistem içerisinde tesadüfi olarak değil, daha çok lümen yüzeyi ile kandaki partiküller arasında etkileşim süresinin artmış olduğu düşük akım bulunan dallanma bölgelerine yakın yerlerde yerleşir. Bu durum lipoproteinlerin transendotelyal difüzyonunda artışla ve hiperlipidemi varlığında subendotelyal matrikste lipid birikiminde artışla ilişkilidir (7). 9

ATEROSKLEROZUN PATOFİZYOLOJİSİ ARTER DUVARININ ANATOMİSİ VE HÜCRE BİYOLOJİSİ Arter duvarı üç tabakadan oluşur: Arter duvarı ve dolaşan kan arasında bariyer oluşturan tunika intima, kalın kas tabakası olan tunika media, çevredeki organların bağ dokusu ile birleşen ve bağ dokusu tabakası olan tunika adventisya. Tunika intima: Endotelyum denen sürekli tek hücre tabakası, bunun bazal membranı ve az miktarda pirimitif mezenşimal hücrelerle birlikte olan bir bağ dokusu tarafından oluşur. Bu tabakada yaşam boyunca ilerleyici intimal kalınlaşma olur. Bu durum bağ dokusu lifleri, proteoglikanlar ve mezenşimal hücrelerin sürekli birikmesine bağlıdır. Mezenşimal hücrelerin kontraktilite kapasitesini kaybetmiş modifiye düz kas hücreleri olduğu düşünülmektedir. Tunika media: Arter duvarının en geniş tabakasıdır. Tek bir hücre tipinden, vasküler düz kas hücresinden oluşmuştur. Vasküler düz kas hücresi arterin hücre kitlesinin büyük bir kısmını ve medianın ekstrasellüler matriks bileşenlerini oluşturur. Düz kas hücreleri birbirlerine birleşme yeri kompleksleri ile yapışan uzun hücrelerdir. Bu hücreler dairesel tabakalar şeklinde organize olmuştur ve arter lümenini konsantrik daireler şeklinde çevrelerler. Tunika adventisya: Çevredeki bağ dokusu stroması içine devam eden bir bağ dokusu yapısıdır. İç kısmı fibrözdür ve ön planda kollojen ve elastinden oluşur. Media tabakasından uzaklaştıkça bunların yerini gevşek bağ dokusu alır. Adventisya liflere ek olarak fibroblastlar, mast hücreleri, adipositler ve sempatik sinir uçlarını içerir. Normal arterde medianın iç kısmı ve tüm intima avaskülerdir. İntima kalınlığında artışa bağlı yastıkçıklar arteryel ağacın dallanma noktalarında bulunur. Burada endotel tabakasında permeabilite artmıştır ve proliferasyon hızı daha yüksektir. İntima kalınlaşmıştır ve düz kas hücreleri daha yüksek hızla prolifere olmaktadır. Bu bölgeler hücre 10

bölünmesi ve doku yenilenmesi açısından önemli bölgelerdir ve vasküler kök hücreleri içerirler. Artmış hemodinamik zorlanmaya karşı doku yanıtını yansıtırlar, çünkü çoğunlukla akımın bozulduğu bölgelerde bulunurlar. Aterosklerotik lezyonların anatomik dağılımı ile intimal yastıkçıkların dağılımı aynıdır (8). ARTER DUVARININ HÜCRELERİ 1) ENDOTELYUM HÜCRELERİ Endotelyum hücresi bariyer oluşturmak ve kan-arter permeabilitesini kontrol etmek üzere özelleşmiş, ince uzun bir flamanlar hücresidir. Yan yana duran endotelyum hücreleri arasındaki sınırlar mekanik gücü artıran ve makromoleküler permeabiliteyi kontrol eden özel yapıları olan bileşke kompleksleri şeklinde gelişmiştir. Endotelyumun üç önemli fonksiyonu vardır: -Kan-doku permeabilitesini sağlamak -Damar tonusunu kontrol etmek -Hemostaz ve inflamasyona göre damar yüzeyinin özelliklerini belirlemek Endotel Fonksiyonları: Son yıllarda kardiyovasküler biyoloji ve patobiyolojide endotel fonksiyonlarının merkezi bir rol üstlendiği ve kardiyovasküler hastalık gelişiminde doku ACE aktivitesinin endotel fonksiyonlarını etkileyen önemli bir parametre olduğu anlaşılmıştır. Erişkin bir kişide yaklaşık 1,8 kg ağırlığında olan ve 700 m² alana yayılan, ortalama 1 trilyon endotel hücresi bulunur. Endotel damarın iç yüzünü örten basit bir duvar kağıdı değil endokrin, parakrin ve otokrin fonksiyonları ile vücudun en aktif ve en yaygın dokularından biridir. Dolaşan kan endotel üzerinden akar. Plazma ve şekilli elemalar ile dokular arasındaki ilk, bazen de tek tabaka endoteldir. Bu stratejik konumda endotel, hemostazda ve vasküler fonksiyonların ayarlanmasında başrolü oynar (9-11). (Tablo 1) 11

Tablo 1: Endotel Fonksiyonları Endotel fonksiyonları Hücresel ve fizyolojik spesifik etkiler Tonus Vazokonstriksiyon Vazodilatasyon Endotelin NO Anjiyotensin-II Bradikinin ET -1 EDHF Tromboksan A2 PGH2 Büyüme Stimülasyon İnhibisyon PGDF NO FGF Prostasiklin IGF-1 TGF Endotelin Anjiyotensin-II İnflamasyon Proinflamatuar Antiinflamatuar ELAM, ICAM, VCAM Hemostaz Protrombotik Antitrombotik PAI-1 Prostasiklin t-pa ET-1: Endotelin-1, EDHF: Endotel kaynaklı hiperpolarizan faktör, PGH2: Prostaglandin H2, PGDF: Trombosit kökenli büyüme faktörü, FGF: Fibroblast büyüme faktörü, IGF-1: İnsülin benzeri büyüme faktörü-1, TGF: Transforme eden büyüme faktörü, ELAM: Endotel lökosit adezyon molekülü, ICAM: İntersellüler adezyon molekülü, VCAM: Vasküler hücre adezyon molekülü, PAI-1: Plazminojen aktivatör inhibitör-1, t-pa: Doku plazminojen aktivatörü 12

A-Damar Tonusu ve Endotel: 1-Vazodilatasyon ve endotel: Nitrik oksit (EDRF): Nitrik oksit (NO), endotel hücrelerinin anahtar mediyatörüdür. Son on yılda yapılan çalışmalar sonucunda NO nun sadece vazomotor tonusun kontrolünde değil, aynı zamanda vasküler denge, nöral ve immünolojik fonksiyonların kontrolünde de rol aldığı anlaşılmıştır. NO, endotel hücreleri içerisinde L-arjininden endotelyal nitrik oksit sentaz (Enos) enzimi aracılığıyla sentezlenir. NOS-tip I (beyinden izole edilen) ve tip III (endotel hücrelerinden elde edilen) konstitütif-nos (Cnos) olarak tanımlanır. Endotelyal NOS (Enos) tip III mekanik (örn. Shear stres), reseptör bağımlı (örn. Asetilkolin) ve reseptör bağımsız (örn. Kalsiyum ionofor) gibi birçok uyarıya ek olarak vasküler tonusun kontrolünde önemlidir. NOS tip III tarafından üretilen NO, guanilat siklaz enzimini aktive eden damar düz kasına diffüze olur. Siklik GMP (cgmp) nin eş zamanlı artışı damar düz kasında relaksasyona yol açar. Böylece NO nun artışındaki net etki vazodilatasyondur. NOS tip III tarafından üretilen NO kan basıncı kontrolünde rol oynar. NOS tip III anormal trombosit agregasyonunun önlenmesinde de rol oynar. Fizyolojik şartlarda endotelden NO salınmasında major stimulus shear stress dir. NO sentez ve salınımını uyaran diğer endojen stimülanlar arasında asetilkolin, bradikinin, histamin, trombin, ADP, ATP ve substans P sayılabilir. Endotel kaynaklı hiperpolarize edici faktör (EDHF): EDHF damar düz kasındaki potasyum kanallarını aktive ederek hiperpolarizasyona neden olur. Hiperpolarizasyon ve bunu takiben oluşan relaksasyon yüksek potasyum konsantrasyonu ile oluşan depolarizasyon tarafından ortadan kaldırılır. EDHF nin tam olarak tanımlanamaması ve izole edilememesi nedeniyle, hiperpolarizasyon dışındaki etkileri tam olarak anlaşılamamıştır. EDHF nin damar düz kas üzerine olan etkileri NO ve siklik GMP nin etkileri ile benzerdir. EDHF nin indüklediği hiperpolarizasyon ve relaksasyonun neden bazı damarlarda oluşup diğerlerinde oluşmadığı konusu bilinmemektedir. EDHF aracılı cevaplar müsküler ve küçük çaplı arterlerde görüldüğü halde, büyük, elastik arterlerde görülmemektedir. 13

Prostasiklin: Endotel hücreleri prostasiklinlerin önemli bir kaynağı olduğu halde, primer olarak intimada yapılırlar. Aynı zamanda shear stress, hipoksi, NO salınımını indükleyen nedenlerle mediya ve adventisyada yapımı olabilmekedir. Prostasiklinin gevşetici etkisi EDRF ye aditif bir etkidir. EDRF siklik GMP artışıyla, prostasiklin ise siklik AMP artışıyla etkisini gösterir. Bu iki madde trombosit agregasyonunu sinerjist olarak inhibe ederler. 2- Vazokonstriksiyon ve endotel: Anjiyotensin II: Böbrekte jukstaglomerüler hücrelerden salgılanan bir enzim olan renin, karaciğerde sentezlenen anjiyotensinojeni anjiyotensin I e dönüştürür. Dolaşımdaki anjiyotensin I özellikle akciğer kapillerinde yoğun olarak bulunan anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) sayesinde anjiyotensin II ye dönüşür. Anjiyotensin II nin lokal olarak üretimini ACE kontrol eder. Anjiyotensin II, dokuda anjiyotensin reseptörleri (AT) üzerinden etki eder. Anjiyotensin II, oksidatif stresin ve NO aktivitesindeki azalmanın majör mediyatörüdür. Anjiyotensin II, güçlü bir membran oksidazı olan NADH/NADPH oksidazı aktive eder. Buna bağlı olarak, önce süperoksit anyonu (O2), daha sonra da hidrojen peroksit (H2O2) oluşur. Süperoksit radikalleri ise NO yu ortamdan alarak NO biyoaktivitesini azaltır. Böylece anjiyotensin II, endotele bağımlı vazodilatasyonu azaltır. Bu etki ACE in bradikinin parçalanmasını artırıcı etkisinden bağımsızdır. Anjiyotensin II endotel fonksiyonlarını bozar ve damar düz kas hücrelerinin proinflamatuar bir tipe dönüşmesine yol açar. Nükleer faktör kappa B yi aktive eder ve vasküler hücre adezyon molekül (VCAM) ekspresyonunu uyarır, interlökin-6 (İL-6) ve tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa) sitokinlerinin salınımını artırır. Anjiyotensin II damarın yeniden biçimlendirilmesinde de etkilidir. Damar düz kas hücrelerinde büyüme faktörlerinin ekspresyonunu artırır. Vasküler yeniden biçimlenme ve aterosklerotik lezyon oluşumunda lokal bir mediyatör olarak çok önemli rol oynar. 14

Endotelinler: Endotelin 1 insan endotel hücrelerinden salınan major izopeptiddir ve NO nun fizyolojik antagonistidir. Endotelin potent bir vazokonstriktör olmasına rağmen bu etkisini dengeleyecek mekanizmalar da mevcuttur. B- Hemostaz ve Endotel: Endotel, kan akışkanlığını sağlamada ve kanamadan korunmak için damar duvarı bütünlüğünün sağlanmasında önemli role sahiptir. Hemostazı sağlayan sistemler şunlardır: 1.Damar duvarı 2.Trombositler 3.Koagülasyon 4.Fibrinolizis Endotel koagülasyon ve fibrinolitik sistemler arasındaki dengede anahtar rol oynar. Koagülasyonun aktif trombin üretiminde hayati rolü vardır. Trombin bir proteolitik enzimdir ve fibrinojen onun doğal ve en sık bulunan substratıdır. Trombin salınımıyla fibrinojen, fibrinopeptid A ve B tarafından fibrine çevrilir. Fibrin polimerizasyon ve çapraz bağ ile sabit bir pıhtı oluşturur. Pıhtı da fibrinolitik sistemin ana elemanı olan bir diğer proteolitik enzim olan plazminin etkisiyle çözülür. Plazmin prekürsörü olan plazminojenin, plazmine dönüşümü sistemik aktivatörler ile olur. Plazminojeni plazmine primer olarak doku plazmin aktivatörü (t-pa) çevirir. Bu peptid pıhtıların çözülmesinde ve damar lümenin devamında kritik role sahiptir ve hayatı tehdit eden hastalık durumlarında (miyokard infartüsü, strok, masif pulmoner emboli gibi) trombin ile oluşmuş akut tıkanmalarda terapotik olarak tedavide kullanılır. Birçok pozitif ve negatif aktivatörler t-pa aktivitesini düzenler. Fizyolojik olarak t- PA nın en önemli regülatörü bir peptid olan plazminojen aktivatör inhibitörü (PAİ) dür. 15

C-Vasküler İnflamasyon ve Proliferasyonda Endotelin Rolü: Endotel, damar düz kas hücre farklılaşma ve büyümesinde anahtar rol oynayarak vasküler remodelingde etkili olur. Büyüme için ana mesajcı olarak birçok peptid bulunmaktadır (IGF-1, FGF gibi). İki anahtar mediyatör Anjiyotensin II nin büyüme uyarıcı etkisini antagonize etmektedir. Bunlar NO ve prostasiklindir (PGI2). Endotel aynı zamanda inflamasyon üzerinde düzenleyici role sahip spesifik moleküllerin üretiminde de rol alır. En önemlileri intersellüler adezyon molekülü (ICAM) ve vasküler hücre adezyon molekülü (VCAM) dür. Bu moleküller adezyon molekülleri olarak adlandırılır ve inflamatuar yanıtta yer alan hücreleri alana çekmede ve bağlamada fonksiyon görürler. 2) DÜZ KAS HÜCRELERİ Arterde en fazla bulunan hücre tipidir. Düz kas hücreleri miyozin ve aktin flamanları içerir, ama kalp ve iskelet kasının çizgili kas hücrelerine göre kontraktiliteleri daha az gelişmiştir. Vasküler düz kas hücresi tonusunu değiştirebilme kapasitesini damar duvarının geniş ekstrasellüler matriksinin üreticisi olarak, fibroblasta benzer rol oynayabilmesi ile birleştirir. Düz kas hücreleri birbirlerine sıkı ve boşluklu bileşkeler içeren bileşke kompleksleri ile bağlıdır. Bu durum düz kas tabakasının sadece gerilim kuvvetini artırmaz, aynı zamanda arteryel düz kas boyunca hücreler arasında sinyal moleküllerinin hızlı transferini de sağlar. Kontraktil filamanlar birbirleri ile bağlantılı olmasına ve yoğun cisimcikler olarak adlandırılan özel yapıları oluşturmalarına rağmen, çizgili kasta olduğu kadar iyi gelişmemişlerdir ve bunlarda sarkomer gözlenmez. Böylece çizgili kas ile karşılaştırıldığında düz kas hücresinin kontraksiyon kapasitesini azaltır. Endotelyum, çevre doku tarafından üretilen metabolitler, sempatik sinir uçlarından gelen otonom sinir kontrolü ve dolaşımdaki mediyatörler düz kas tonusunu kontrol ederler. Bütün bu uyarılar birlikte damar tonusunu, kan basıncını ve lokal perfüzyonu düzenlerler. Düz kas hücreleri endotelyum hücreleri gibi normalde bölünmeyen pasif hücrelerdir. Ancak damar hasarı, medial düz kas hücrelerinin bölündüğü, intimaya göç ettiği ve sonra intimal kalınlaşma oluşturmak üzere tekrar tekrar bölündüğü proliferatif bir yanıtı ortaya çıkarır. Böylece mediada ilk replikasyon dokuda ekstrasellüler depolardan salınan fibroblast büyüme faktörünün temel izoformu tarafından başlatılır. Daha sonra gerçekleşen göç ve devam eden proliferasyon damar yüzeyindeki aktive trombositlerden, infiltre etmiş olan monositlerden ve damar endotel tabakası ve düz kas hücrelerinin kendilerinden salınan trombosit kaynaklı büyüme faktörü tarafından uyarılmaya bağlıdır. 16

3) NONVASKÜLER HÜCRELER Makrofajlar arter duvarının önemli hücrelerindendir. Kan monositlerinden kaynaklanırlar. Lökosit adezyon molekülleri ile etkileşime girerek endotelyuma geçerler ve intima ve adventisyada yerleşirler. Arterde makrofajlar kadar sık olmasada lenfositlerde bulunurlar. T hücreleri intima ve adventisyada, B hücreleri ise çoğunlukla adventisyada bulunurlar. Bunlar arter duvarına penetre olan ve sonra arter duvarındaki lenf damarları tarafından lokal lenf düğümlerine taşınan dolaşımdaki antijenler tarafından immün aktivasyona olanak sağlarlar. Hematopoetik kök hücrelerinden kaynaklanan ve bağ dokusunda bulunan mast hücreleri özellikle adventisyada olmak üzere arter duvarında bulunurlar. Adipositler adventisyada sık bulunur ve arteri çevreleyen gevşek bağ dokusundaki esas hücre tipidir. Lokal fibroblastlardan kaynaklanırlar ve bunların sayı ve büyüklükleri beslenme durumuna bağlıdır. ATEROSKLEROZUN PATOGENEZİ Aterosklerozun gelişiminde üç evre vardır: 1.Yağlı çizgi gelişimi 2.Fibröz plak gelişimi 3.Komplike lezyon gelişimi Ateroskleroz patogenezinde üç plak tipi aterosklerozun değişik safhalarını yansıtır ve sıra ile yağlı çizgilenmelerden fibröz plaklara ve sonuçta komplike lezyonlara değişim sözkonusudur. Yağlı çizgilenmelerin sadece belli bir kısmının daha ileri lezyonlara dönüşme riski vardır. Damar duvarında adaptif intima kalınlaşması gibi fizyolojik değişikliklerin rolünü de dikkate alan histopatolojik sınıflandırma morfolojik değişikliklerin ve klinik sonuçların daha anlaşılır olmasını sağlamaktadır.(tablo 2) Amerikan Kalp Birliği Damar Lezyonları Komitesi lezyonun ilerleme sürecini sekiz değişik safhaya ayıran histolojik sınıflama öne sürmüştür (12,13). Adaptif intima kalınlaşması çok miktarda elastik lifler, kollojen ve düz kas hücreleri ile birlikte daha derin bir doku tabakasını kaplayan, seyrek düz kas hücreleri içeren subendotelyal, proteoglikandan zengin ekstrasellüler bir matriks tabakasından oluşur. Bu intimal kalınlaşmalar normal fizyolojik adaptasyonun bir sonucu olarak gerçekleşir ve aterosklerotik sürecin bir parçası olarak kabul edilmez. Ancak aynı zamanda intimal adaptif 17

kalınlaşmalar, aterosklerotik lezyonların gelişmesi açısından özellikle duyarlı görünmektedirler. Tip I lezyon: En erken aterosklerotik lezyondur ve minör lipid birikimleri ve seyrek makrofaj köpük hücreleri ile karakterizedir. Koroner arterlerde bu lezyonlar çoğunlukla adaptif intimal kalınlaşmalar ile birlikte bulunurlar. Doğumdan hemen sonra bebeklerin yaklaşık yarısında tip I lezyon vardır. Tip II lezyon: Makrofaj köpük hücreleri daha fazla sayıdadır ve arterlerin iç yüzeyinde sarı, yüzeyden kabarık çizgi olarak yağlı çizgilenmeler şeklinde görünürler. Bu lezyonlarda az miktarda T hücreleri, mast hücreleri ve lipidle dolu düz kas hücreleri bulunur. Tip II lezyonlar çocuklarda sık görülür, özellikle tip IIa lezyonlar ilerlemeye daha eğilimli olup risk faktörlerinin devamı halinde yıllar sonra kalıcı aterosklerotik lezyonlara dönüşürler. Tip III lezyon: Küçük ekstrasellüler lipid depozitlerinin varlığı sözkonusudur. Lipidler makrofaj ve T hücrelerinin altında lezyonun en derin bölgelerinde birikir. Lipid depozitleri intimanın hücresel organizasyonunu bozar ve ekstrasellüler matriks kompartmanını genişletir. Bu lezyonlar zaman içerisinde mutlaka aterom plağına dönüşürler. Tip IV lezyon: Bu lezyonlarda ekstrasellüler lipid miktarı artmış ve hücreden yoksun bir kolesterol depozit havuzu oluşmuştur. Lipid hem dejenere olmuş köpük hücrelerinden, hemde lipoprotein lipidlerin direk birikiminden kaynaklanır. Lipid çekirdeği inflamatuvar hücreler tarafından çevrelenmiş ve ince bir düz kas hücre tabakası ve bağ dokusu tarafından kaplanmıştır. Normal görülen bir koroner arterin bir bölümünde tıkanıklık veya önemli stenoz geliştiği zaman yırtılmış tip IV lezyonlarda trombüs oluşumu söz konusudur. Tip V lezyon: Lipid çekirdeği kaplayan fibröz dokuda artış ile karakterizedir. Bu fibrozis prolifere olan ve kollojen ve proteoglikanlar gibi ekstrasellüler matriks proteinlerini salgılayan düz kas hücreleri tarafından oluşturulur. Kollojen tabakası lümenle yağdan zengin çekirdek arasında yer alır. Bu lezyonlar genellikle lümeni daralttığı ve laminar kan akımını bozduğu için gerilim kuvvetlerine daha fazla maruz kalırlar. Tip VI lezyon: Trombotik depozitler ve kanama içeren plaklardır. Bu lezyonların gelişmesinin temel nedeni plak yırtılmasıdır ve subendotelyal fibröz dokuda fissürler, erozyonlar ve ülserasyonlar sık olarak gözlenir. Plak üzerinde trombüs gelişmiştir. Akut miyokard infarktüsü, kararsız angina gibi klinik olaylara yol açmıştır. 18

Tip VII ve VIII lezyon: En ileri evredeki bu lezyonlar lipid içermeyen, kalsiyum depozit kitleleri içeren ve ön planda kollojenden oluşan ilerlemiş lezyonlardır. Koroner arterlerde 70 yaşın üzerindeki kişilerde yaygın olarak bulunur. Plak kalsifikasyonunun klinik önemi belirgin değildir, ancak lezyonları daha az elastik ve gerilim kuvvetlerine karşı daha duyarlı hale getirir. Tablo 2: Ateroskleroz Gelişiminde Görülen Lezyonların Histolojik Sınıflaması Histolojik Sınıflama Çıplak Gözle Görünüm Tip I lezyon Erken Lezyon - Tip IIa lezyon lezyon Tip IIb lezyon lezyon Progresyon eğilimli erken Progresyon eğilimli erken Yağlı çizgi Yağlı çizgi Tip III lezyon Preaterom Intermediate lezyon Tip IV lezyon Aterom Fibröz plak Tip V lezyon Fibroaterom Fibröz plak Tip VI lezyon lezyon Hemorajik/Trombolik Komplike lezyon Tip VII lezyon Kalsifik lezyon Kalsifiye plak Tip VIII lezyon Fibrotik lezyon Fibröz plak 19

LİPOPROTEİN BİRİKİMİ VE ŞEKİLLENMESİ 1) Yağ Çizgisi Oluşumu Aterosklerozun bu erken lezyonlarının oluşumu intima içinde bölgesel lipoprotein içeriğinin artması ile oluşmaktadır. Lipoproteinler arter duvarı içindeki hücredışı yapılara, ekstrasellüler matrikse tutunarak, lipidlerden zengin yapılar oluşturup arterlerin intiması içinde birikmektedirler. Lipoproteinler genellikle arterin ekstraselüler matriksinin proteoglikan molekülleri ile intimanın ekstraselüler boşluğunda birleşmektedirler. İntima içindeki boşlukta bulunan lipoprotein partikülleri özellikle matriks makromoleküllerine bağlı bulunanlar kimyasal bir modifikasyona uğrarlar. Bu modifikasyon iki şekilde uyarılır: Lipoprotein Oksidasyonu: Lipoproteinlerin plazmadan antioksidanlar tarafından intimada ekstraselüler boşluğa taşınması oksidatif modifikasyon için önemli bir basamaktır. Hem lipid hem protein partikülleri oksidatif modifikasyona katılabilmektedir. Hidroperoksidazlar, lizofosfolipidler, oksiteroller ve yağ asitlerinin yıkım ürünleri lipidlerin modifikasyon ürünleri içinde yer almaktadır. Apoprotein partiküllerinin modifikasyonu aminoasit artıklarının türevi gibi peptid yapısının parçalanmış kısımlarını içermektedir. Lizinin amino grubu okside lipidler ile yoğun temas içindedir (14). Plak içerisinde inflamatuvar hücrelerde üretilen ürünler lipidlerin modifikasyonunda rol oynarlar. Nonenzimatik Glikasyon: Diyabetik hastalarda hiperglisemi durumunda vücuttaki tüm proteinler geri dönüşümsüz olarak nonenzimatik yol ile birleşirler. Glikozilasyona uğramış proteinler zamanla denatüre olurlar ve glikozile son ürünler artar. Bu durum apolipoproteinlerin ve diğer arter proteinlerinin fonksiyonlarını değiştirmekte ve aterogenezisi hızlandırmaktadır. 2) İnflamatuvar Hücrelerin Toplanması 20

Ateroskleroz patogenezinde ekstraselüler lipid birikimi ile yağ çizgisi oluşumunun ardından meydana gelen ikinci aşama lökositlerin girişidir. Monosit ve lenfositler oluşmakta olan aterom plağında yer alan tipik beyaz küre hücreleridir. Lökositlerin yeni oluşmakta olan yağ çizgisine girişini sağlayan endotel hücrelerin yüzeyinden salgılanan adezyon molekülleri bulunmaktadır. Damar hücresi adezyon molekülü (VCAM), interselüler adezyon molekülü (ICAM) ve P selektin bunlar içinde en özgün olanlarıdır. Bu moleküller adezyon molekülleri olarak adlandırılır ve inflamatuvar yanıtta yer alan hücreleri alana çekmede ve bağlamada fonksiyon görürler. LDL nin oksidasyonu lizofosfatidilkolin gibi modifiye lipoproteinlerin salınımına yol açar. Bu lipidler endotelyum hücrelerini aktive eden sinyal molekülleri olarak rol oynarlar ve VCAM ın ekspresyonuna yol açarlar. VCAM monositler ve T lenfositleri için bir reseptördür. Diğer adezyon moleküllerinin etkileşimleri ile uyumlu olarak monositlerin ve T hücrelerinin lipid birikim ve modifikasyon bölgelerinde endotelyal yüzeye yapışmasına yol açar (15,16). Modifiye lipoproteinler damar duvarı hücrelerinden monosit kemotaktik protein- 1 gibi kemotaktik sitokinlerin üretimini sağlamaktadır. Modifiye lipoproteinlerin üretimine ilave olarak sitokinler adezyon moleküllerinin salgılanmasını etkileyerek lökosit girişini düzenler. İnterlökin 1 ve tümör nekrozis faktör alfa endotelyal hücrelerden VCAM ve ICAM salgılanmasını arttırmaktadır. 3) Köpük Hücre Oluşumu Aterosklerotik lezyonun oluşmasında makrofajlar çok önemli bir rol oynamaktadır. İntima içine giren mononükleer fagositler makrofajlara ve lipidle yüklü köpük hücrelerine dönüşmektedir. Mononükleer fagositlerin köpük hücrelerine dönüşebilmesi için endositoz reseptör aracılığı ile lipoproteinlerin hücre içine alınması gereklidir. Bu reseptörlerden en iyi LDL kolesterol için tanımlanmıştır. Okside LDL lizozomların içine alınarak parçalanır. Okside LDL de bulunan kolesterol esterleri hidrolize olur ve serbest kolesterol sitoplazma içine kaçar. Sitozolik enzimler tarafından yeniden esterifiye edilir ve kolesterol ester havuzu makrofaj içinde intraselüler damlacık oluşturmaya başlar. Okside LDL nin alımının devam etmesi ile makrofaj lipid yüklü köpük hücresine dönüşene kadar bu lipid damlacıkları birikir. 4) Fibröz Plak Gelişimi Mononükleer fagositlerce salgılanan sitokinler ve büyüme faktörleri gelişen aterosklerotik plak içinde düz kas hücre proliferasyonu ve ekstraselüler matriks üretimini uyarırlar. Düz kas hücreleri subendotelyal aralığa göç ederler, bölünürler ve ekstraselüler matriksi sentezlerler. 21

Sonuçta lezyonun lipid dolu çekirdeğini endotel yüzeyinden ayıran fibröz bir şapka oluşur. Bu fibröz plak oluşumunun başlaması anlamına gelmektedir. Trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF), interlökin I (IL-1) ve tümör nekrozis faktör alfa (TNF-alfa) plak gelişim ve komplikasyonunda rol oynayan lokal büyüme faktörlerinin üretimini arttıran sitokinlerdir. PDGF nin arteryel düz kas hücrelerinin proliferasyonunu uyarabildiği, düz kas hücreleri için kemotaktik bir faktör olduğu bilinmektedir. Hematopoetik hücreler, özellikle trombositler ve makrofajlar PDGF üretimi için önemli kaynaklardır. Yağlı çizgilenmeden fibröz plağa dönüşüm sürecinde hemodinamik stresin ve inflamatuvar aktivasyonun trombositler ve makrofajlardan PDGF salınımına neden olması, böylece düz kas hücrelerinin göç etmesi, bölünmesi ve fibröz şapkayı oluşturması önemlidir. Lipid çekirdek fiziksel olarak endotel yüzeyinden ayrılmıştır ve plak stabilize olmuştur ve sonuçta arter lümeni daralması söz konusu olacaktır. 5) Komplike Lezyon Gelişimi Aterosklerotik plak bir yandan dıştan mekanik stres ve risk faktörlerinin devam etmesi ile yıpranırken, öte yandan fibröz çatıda yapım ve yıkım dengesi bozulmaya başlar. Plağın inflamatuvar hücreleri proinflamatuvar lipidler, sitokinler, antijenler tarafından aktive edilir. Ortaya çıkan immün-inflamatuvar aktivasyon makrofaj aktivasyonu ile sonuçlanır. Makrofajlar fibröz şapkanın kollojenini sindiren matriks metalloproteinazları salgılar. İnflamatuvar bölgede bulunan proinflamatuvar sitokinler kollojen gen ekspresyonunu baskılayarak kollojen liflerinin yeniden yapılmasını önlerler. Bu sitokinlerden özellikle interferon gama ve TNF alfa, fibröz şapkanın tamir mekanizmalarını yok edecek şekilde düz kas proliferasyonunu ve aktin ekspresyonunu baskılarlar. Makrofajlar tarafından fazla miktarda salınan sitotoksik oksijen ve nitrik oksit radikalleri apopitotik hücre ölümüne neden olarak sürece katkıda bulunurlar. Bu süreç fibröz şapkanın gerilim kuvvetini kan akımının mekanik stresine yenilecek derecede azaltır. Plağın fissüre veya rüptüre olması ile klinik olaylar ortaya çıkar. Plağın üstündeki endotel ayrılınca subendotelyal doku kan ile temasa geçer. Kan komponentleri subendotelyuma maruz kaldıkları zaman trombositler hemen aktive olur, yüzeye yapışır ve kümelenmeye başlar. Trombositler ve doku arasındaki bağlanmayı düzenleyen yüzey reseptörleri vardır. Bu reseptörlerden fibrinojeni bağlayan glikoprotein IIb/IIIa ve von Willebrand faktörünü bağlayan glikoprotein Ib nin aktivasyonu ve trombositlerden salınan ADP ve diğer faktörler humoral pıhtılaşma kaskadının aktivasyonunu 22

başlatır. Böylece inflamatuvar, immün aktivasyon plak yırtılmasını sağlayarak ve doku faktörü ekspresyonunu aktive ederek trombozun başlamasına neden olur. KARDİYOVASKÜLER HASTALIK RİSK FAKTÖRLERİ Aterosklerotik damar hastalıkları olan koroner arter hastalığı, serebrovasküler hastalıklar ve periferik arter hastalıklarının ortak risk faktörleri vardır. Major risk faktörlerinden diabetes mellitus oluşturduğu kardiyovasküler riskin yüksekliği nedeni ile son kılavuzlarda koroner arter hastalığı eşdeğeri olarak tanımlanmaktadır [Amerikan Ulusal Kolesterol Eğitim Programının (National Cholesterol Education Program; NCEP) Üçüncü Erişkin Tedavi Paneli (Adult Treatment Panel; ATP III)](17). Risk faktörleri birden fazla sayıda aynı kişide varsa; tek tek oluşturdukları riskin aritmetik toplamından daha fazla risk oluştururlar. Bu da kardiyovasküler riskin değerlendirilmesinde toplam risk kavramını gündeme getirmiştir (18). Türk Kardiyoloji Derneği nin 2002 Koroner Kalp Hastalığı Korunma ve Tedavi Kılavuzu ndaki kardiyovasküler hastalık risk faktörleri tablo 3 de özetlenmiştir (19). Tablo 3: Türk Kardiyoloji Derneği Koroner Kalp Hastalığı Risk Faktörleri 1. Ailede erken kardiyovasküler hastalık öyküsü Kadın akraba için <65 yaş, 2. HDL-kolesterol <40 mg/dl.* 3. Hiperkolesterolemi. Erkek akraba için <55 yaş Total kolesterol 200 mg/dl, LDL-kolesterol 130 mg/dl 4. Yaş Erkek 45 yaş, Kadın 55 yaş 5. Sigara kullanımı 6. Diabetes mellitus 7. Hipertansiyon. SKB 140mmHg, DKB 90mmHg veya antihipertansif ilaç kullanımı *HDL-K >60 mg/dl ise negatif risk faktörüdür. Risk faktörleri toplamından 1 çıkarılır. 23

Bu tabloda belirtilen majör risk faktörlerinden başka kardiyovasküler hastalık için risk oluşturan birçok predispozan ve kondisyonel faktörler bulunmaktadır. Bu faktörler arasında küçük yoğun LDL, lipoprotein a, homosistein, obezite, fiziksel aktivite azlığı, trigliserit yüksekliği, insülin direnci, sosyal ve ekonomik faktörler, psikolojik faktörler, C-reaktif protein yüksekliği, pıhtılaşma faktörleri, fibrinojen düzeyi önem kazanmaktadır. 1) Ailede Koroner Kalp Hastalığı Öyküsü Bulunması: Aterotrombotik damar hastalığı gelişiminde en güçlü etmenlerden biri aile öyküsüdür. Ailede aterosklerotik damar hastalığı öyküsü olan kişilerde erken koroner ateroskleroz riski 1.3-1.6 kat artar (20,21). Bu yatkınlığın bir kısmı, genetik temelleri bilinen çeşitli kardiyak risk faktörlerine bağlı olabilir. Bunlar arasında tek gen mutasyonuna bağlı lipid metabolizması bozukluklarından başka, hipertansiyon, diabetes mellitus gibi hastalıklar da sayılabilir. Bu artmış risk diğer kalıtsal risk faktörlerinden bağımsız görünmektedir. Değiştirilemez bir risk faktörü olarak düşünülse de pozitif aile hikayesi kişilerin ayrıntılı olarak taranmasını gerektirir, böylece genç yaşta yapılan taramalar diğer risklerin tedavisi veya önlenmesi için faydalı olacaktır. 2) Sigara Kullanımı: Hem yüksek riskli hem de düşük riskli toplumlarda, aterosklerozla ilişkili düzeltilebilir çevresel etkenlerden en önemlisi sigara kullanımıdır. Tüm önlenebilir ölümlerin %50 inden sigara sorumludur ve bunların yarısı kardiyovasküler hastalığa bağlıdır. Sigaranın olumsuz etkileri, günlük içilen miktara ve alışkanlığın süresine bağlı olarak ortaya çıkar (22,23). Sigara protrombotik etkisini, serbest oksijen radikallerini artırmak suretiyle endotel fonksiyonlarını bozarak, içerdiği nikotin ile damar tonusunu artırarak gösterir. Protrombotik etkileri arasında HDL kolesterol düzeyini düşürmek, sekonder polisitemi yoluyla kan viskositesini, kan fibrinojen konsantrasyonunu ve trombosit tepkilerini artırmak da vardır. Çok sayıda epidomiyolojik çalışmada sigaranın ölümcül koroner olayları %70 artırdığı gösterilmiştir. 3) Yaş ve Cinsiyet: Koroner arter hastalığı insidansı ve prevalansı için yaş güçlü bir risk faktörüdür. Her iki cinste major kardiyovasküler risk faktörlerinin aynı olmasına karşı ilerlemiş aterosklerotik damar hastalığının erkeklerde kadınlardan 10-20 yıl daha erken geliştiği bilinmektedir. Erkek cinsiyet bir çok çalışmada başlı başına bir risk olarak belirmektedir. Bu nedenle erkeklerde ve yaşlı kişilerde değiştirilebilir risk faktörlerinin daha 24

yoğun bir biçimde tedavi edilmesi gerekir. Ayrıca erkeklerde 45 yaşın, kadınlarda 55 yaşın üzerinde olmak tüm çalışmalarda ateroskleroz gelişimi için önemli bir risk olarak belirtilmektedir. Kadınlarda koroner arter hastalığı riskinin daha geç başlaması muhtemelen menapoz öncesi dönemde östrojene bağlıdır. Menapozla birlikte serum LDL kolesterol düzeyi yükselmeye başlar, HDL kolesterol düzeyinde artma durur veya düşmeye başlar (24). Bu durum kadınlarda menapoz sonrası aterosklerozun hızlanması için bir risk faktörü oluşturur. 4) Hipertansiyon: Sistemik arteryel hipertansiyon koroner arter hastalığı için bağımsız major risk faktörüdür. Amerikan Birleşik Ulusal Komitesinin 7. raporu (The seven report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure; JNC 7) hipertansiyonu; sistolik kan basıncının 140 mmhg ya da üzeri ve/veya diyastolik kan basıncının 90 mmhg ya da üzeri olması veya antihipertansif ilaç kullanıyor olmak şeklinde tanımlamaktadır (25). Kan basıncındaki artış endotel fonksiyonlarında bozulmaya sebep olur. Endotelin vazoprotektif ve antikoagülan özelliklerini bozarak lökositlerin subendotelyal mesafeye penetrasyonuna neden olur ve lipoproteinlere karşı endotel permeabilitesini artırır. Damar düz kas hücresi migrasyon ve proliferasyonuna, trombosit adezyon ve agregasyonunun artmasına yol açar. Bu değişiklikler hiperlipidemi ile beraber ise aterosklerotik plak gelişimi ile sonuçlanır. Vasküler oksidatif stres artışına ve arter duvarında serbest oksijen radikalleri yapımının artmasına yol açmaktadır. Hipertansiyon özellikle yağlı çizgilerin fibröz plak haline geçişini hızlandırmaktadır. Hipertansiyonun damardaki etkileri birçok yönden kolesterol yüksekliğinin etkilerine benzemektedir. Hipertansiyon ve hiperkolesterolemi ateroskleroz gelişiminde güçlü biçimde etkileşir. Total kolesterol düzeyleri 150 mg/dl nin altında olan hipertansif kişilerde aterosklerotik olayların daha seyrek görülmesi bu fikri desteklemektedir (26). Hipertansif bireylerin normotansif kişilere göre koroner arter hastalığına bağlı ölüm oranı 2 kat artmıştır (27). 5) Diabetes Mellitus: Diabetes mellitus iyi bilinen bir kardiyovasküler risk faktörüdür. NCEP (National Cholesterol Education) ATP III de (Adult Treatment Panel III), diyabetin oluşturduğu kardiyovasküler riskin boyutu nedeniyle bir risk faktörü olarak değil bir kardiyovasküler hastalık eşdeğeri olarak tanımlanmıştır (17). Diyabet koroner arter hastalık riskini kadınlarda yedi erkeklerde iki ile üç kat arası artırır (28). Diyabetli hastalarda artmış kardiyovasküler riskin en önemli belirleyici özelliği insülin rezistansı ile birlikte görülen ve 25

diyabetik dislipidemi olarak bilinen anormal lipoprotein profili ile ilişkilidir. Diyabetik dislipidemi, trigliserid yüksekliği, HDL kolesterol düşüklüğü ve küçük yoğun LDL partiküllerinin varlığı ile karakterizedir. Trigliserid yüksekliği ve HDL düşüklüğü genellikle hafif düzeydedir. Diyabetli hastalarda LDL kolesterol seviyeleri sıklıkla normale yakın seyrederken LDL parçacıklarının daha küçüldüğü ve yoğunlaştığı, böylece daha aterojenik olma eğilimi kazandığı bilinmektedir. Hiperglisemik ortamda glikozillenmesi artmış olan küçük yoğun LDL karaciğerde normal LDL reseptörüne bağlanıp hem kendi klirensini sağlaması hem de karaciğer içinde endojen kolesterol sentezinin inhibisyonunu sağlama fonksiyonlarını büyük ölçüde kaybeder. Glikolize küçük yoğun LDL parçacıkları damar yüzeyinden temizlenmeye çalışılır. Diyabetik dislipidemiden sorumlu diğer faktörler ise; karaciğerden insülin etkisiyle apolipoprotein üretiminin artması, lipoprotein lipazın regülasyonu, kolesterol ester transfer protein (CETP) aktivasyonu ve insülinin periferik dokuda aktivasyonudur. Diabetes mellitus vasküler endotel disfonksiyonuna da yol açarak aterosklerozun hızlanmasına neden olur. Hiperglisemi endotelyal nitrik oksit sentaz aktivitesini inhibe ederek nitrik oksit üretimini azaltır ve endotele bağımlı dilatasyonu bozar. Diyabetik hastalarda; endotelin -1, anjiyotensin II gibi vazokonstriktif ajanların üretimi artar, aterosklerotik plaklarda inflamatuvar lenfosit infiltrasyonu daha fazladır, trombosit aktivitesi artmıştır, plazma fibrinojen ve plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) düzeyi yüksektir (29). Bu faktörler, aterosklerotik plağın fibröz kapsülünün mekanik stabilitesini bozar. Kapsül, plağın rüptürüne daha duyarlı hale gelir ve sonuçta intrakoroner trombüs oluşur. Hipergliseminin yanısıra diyabetik olmayan sınırda kan glukoz düzeyine sahip kişilerde de aterosklerotik hastalıkların arttığı görülmüştür (30). 6) Dislipidemi: Serum total kolesterol yüksekliği ile HDL kolesterol düşüklüğü koroner arter hastalığı için bağımsız majör risk faktörleridir. Endotel disfonksiyonunun başlamasında ve devamında lipoproteinlerin rolü vardır. Serum lipoproteinlerinden şilomikronlar aterogeneze katkıda bulunmazlar. Şilomikron artıkları ve VLDL artıkları ise kısmen etkilidir. En önemli aterogenetik lipoprotein ise LDL dir. Serumda ölçülen LDL kolesterol yüksekliği de koroner kalp hastalığı için major bir risk faktörüdür. Tedavi ile LDL kolesterolün düşürülmesinin kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltması bunun en iyi kanıtı olmuştur. 1988 yılında üç ayrı çalışmada (WOSCOPS, CARE ve 4S) statinlerle sağlanan serum LDL kolesterol seviyesindeki değişiklik (özellikle 125 mg ın altındaki değerlerde) ile koroner olay riskinde azalma sağlandığı gösterilmiştir. Trigliseridden zengin lipoproteinlerin artışı ile koroner kalp 26

hastalığı arasındaki ilişki uzun yıllar gözardı edilmiş, ancak son zamanlarda serum trigliserid yüksekliğinin koroner kalp hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olduğu yönünde yeterince kanıt birikmiştir (31). Epidemiyolojik çalışmalar hipertrigliseridemi çok yüksek serum trigliserid düzeylerinin değil hafif ve orta derecede yüksek (150-400 mg/dl) trigliserid düzeylerinin koroner hastalık için önemli risk oluşturabileceğini göstermiştir (32). 7) Diğer Kondisyonel Risk Faktörleri: Lipoprotein (a): Yeni risk faktörlerindendir. Karaciğerde sentezlenir. Majör lipid içeriği kolesteroldür. İki komponenti vardır. Bunlardan birincisi LDL ye benzer ve apo B100 molekülü ile bağlıdır. Diğeri apo (a) glikoprotein molekülüdür. Lipoprotein (a) nın önemi plazminojen, faktör VII, protrombin ve plazminojen aktivatörüne yapısal benzerliğinden kaynaklanır. İn vitro çalışmalar lipoprotein (a) nın aterogenezde kolesterol uptake i yoluyla direkt olarak ve fibrinolizi inhibe ederek de indirekt olarak rol oynadığını göstermiştir (33). Homosistein: Homosistein endotel hücreleri üzerine toksiktir. Protrombotik özelliği bulunur, EDRF, nitrik oksit salgılanmasını azaltır ve kollajen üretimini, düz kas hücre proliferasyonunu artırır. Son zamanlarda plazma homosistein düzeyindeki hafif bir artışın bile strok, miyokard infarktüsü gibi kardiyovasküler olayların bir prediktörü olduğu anlaşılmıştır (34). Eğer beraberinde hipertansiyon, hiperkolesterolemi veya sigara içimi varsa risk çok daha büyümektedir. Fibrinojen: Trombusun yapısını oluşturan fibrin proteinin temel maddesidir. Bir akut faz reaktanıdır. Karaciğerde yapılır. Bilindiği gibi sigara ve doku hasarı ile yükselir. Fibrinojen düzeyi her ne kadar yaş, sigara, hipertansiyon ve obezite gibi diğer risk faktörleri ile beraber bulunursa da koroner arter hastalığı için bağımsız bir risk faktörüdür (35). Ülkemizde yapılan TEKHARF çalışmasında da; fibrinojen düzeyinin başta sigara olmak üzere diğer risk faktörleri ile korelasyon gösterdiği ve Türk toplumunda batılı toplumlara göre fibrinojen düzeyinin ılımlı yüksek olduğu bulunmuştur (36). C-Reaktif Protein: Hassas C-reaktif protein (CRP) ölçümleri serumda bir akut faz reaktanı olarak bulunan CRP ile koroner arter hastalığı arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir (37). CRP hasara uğramış hücrelerin plazma membranlarına bağlanır. Kümeleşen CRP plazmadaki LDL ve VLDL kolesterol ile kompleks oluşturur. Kompleks haline gelen CRP klasik kompleman yolunu aktifleştirerek proinflamatuar etki gösterir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda CRP nin in vitro olarak makrofajların doku faktörü üretimini güçlü bir şekilde uyardığı saptanmıştır. Henüz CRP nin bir marker mi yoksa bir risk faktörü mü olduğunu 27

söyleyebilmek için erkendir. Bugünkü klinik uygulamada serum hassas CRP ölçümleri risk belirleme ve tedavi etkinliğinin takibinde kullanılmaktadır. Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1: Koroner aterosklerozlu hastalarda fibrinolitik aktivitenin azaldığı bir çok araştırmacı tarafından bildirilmiştir. Fibrinolitik aktivitenin azalması plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) düzeylerinin yükselmesine bağlı olabilir. Genç yaşta miyokard infarktüsü geçirmiş olan kişilerde plazma PAI-1 düzeylerinin sağlıklı kişilere göre daha yüksek olduğu ve PAI-1 düzeylerinin plazma trigliserid düzeyi ile ilişkili olduğu saptanmıştır (38). 8) Diğer Predispozan Risk Faktörleri: Obezite: Obezitede koroner arter hastalığı ve inme riski artmıştır. Obezite derecesine ek olarak vücut yağ dağılımının özel bir önemi vardır. Abdominal obezitesi olanlarda koroner arter hastalığı için diğer risk faktörlerinden lipid anormallikleri, hipertansiyon ve glukoz intoleransı da genellikle bulunur. Obezitede hipertansiyon ve dislipidemiye yol açan olaylar zincirini başlatan insülin direnci ve hiperinsülinemidir. Epidemiyolojik çalışmalarda abdominal obezite indeksi olarak bel/kalça oranı kullanılmıştır. Ancak bel çevresinin ölçülmesinin obezite açısından yararlı ve yeterli bir indeks olduğu görülmüştür. Çünkü bel çevresi vücut kitle indeksi ile yakından ilgili ve risk faktörleri ile daha yakın ilişkidedir. Fiziksel Aktivite Azlığı: Egzersiz, kilo ve kan basıncındaki azalmadan ayrı olarak HDL kolesterolü yükseltir, trigliseridleri ve insülin direncini azaltır. Egzersizin endojen opioidlerin salgılanmasıyla ilişkili olarak öfori verici bir etkisi vardır. Optimal yarar sağlamak için gerekli olan egzersiz düzeyi konusunda tam bir görüş birliği yoksa da yalnızca yüksek risk taşıyan aterosklerotik hastalar için değil, sağlıklı yaşama yönelik önerilerin bir parçası olarak da ılımlı, düzenli egzersiz programının uygulanması önerilmektedir. Prospektif epidemiyolojik çalışmalar sedanter yaşam biçiminin, koroner arter hastalığı riskini arttırdığını güçlü bir şekilde göstermiştir (39). Sosyal ve Ekonomik Faktörler: Ülkemizde ancak TEKHARF ve Türk Kalp Çalışmasında sosyoekonomik düzeyi yüksek olanlarda hiperlipideminin daha fazla olması dikkati çeken bir bulgudur (40,41). Türkiye de koroner kalp hastalığı ile sosyoekonomik durum arasındaki ilişkinin ortaya konması gerekmektedir. 28

Psikolojik Faktörler: Stresli yaşam ve psikososyal çevrenin koroner arter hastalığı riskini etkilediği bilinmektedir. Özellikle tip A adı verilen davranış biçimi ile koroner arter hastalığı riski arasında belirgin bir ilişki bulunmuştur. ATEROSKLEROZ VE LİPOPROTEİNLER Lipidler plazmada basit veya kompleks halde bulunurlar. Basit lipidlerin başlıcaları serbest yağ asitleri ve kolesteroldür. Kolesterol ve gliserolün yağ asitleri ile esterleşmesi ile kompleks lipidler oluşur. Plazmada bulunan başlıca kompleks lipidler kolesterol esterleri, trigliseridler ve fosfolipidlerdir. Yağ Asitleri: Vücutta önemli bir enerji kaynağıdır. Ayrıca kompleks lipidlerin önemli bir parçasını oluşturur. Yağ asitleri doymuş ve doymamış yağ asitleri olarak iki çeşittir. Plazmada albumine bağlı olarak taşınırlar. Kolesterol: Suda çözünmeyen bir moleküldür. Hücre membranının temel öğelerindendir. Safra asidi, adrenal steroidler ve seks hormonlarının prekürsörüdür. Vücuttaki başlıca yapım yeri karaciğerdir. Karaciğerde üretilen kolesterol lipoproteinlerin yapısına girerek plazmaya geçebileceği gibi doğrudan kolesterol olarak veya safra asitlerine dönüşerek safraya da geçebilir. Kolesterolün vücuttan atılımı ancak karaciğer tarafından safra ile olur. Kolesterolün enterohepatik dolaşımı ile hem kolesterolün ekskresyonu hem de kolesterol sentezinin homeostatik kontrolü sağlanır. Kolesterol plazmada iki ayrı biçimde bulunur. Tüm hücre membranlarında ve birçok dokuda bulunan serbest kolesteroldür. Kolesterol esterleri ise tüm kolesterolün yaklaşık üçte ikisini oluşturur ve plazmada, aterom plaklarında, böbreküstü bezinin korteksinde, karaciğer ve ince barsakta fazla miktarlarda bulunur. Trigliserid: Gliserolün yağ asidi ile esterleşmesi sonucu oluşur. Vücudun esas enerji deposudur. Trigliseridin hidrolizi ile serbestleşen yağ asitleri karaciğer ve özellikle kas dokusu için önemli enerji kaynağıdır. Fazla enerji yağ dokusunda lipid damlacıkları içinde depolanır. Fosfolipid: Plazmadaki esas fosfolipid fosfatidilkolindir (lesitin). Kolesterol ile birlikte hücre zarının yapısındaki başlıca moleküllerden olan fosfolipidler aynı yapı içinde hem hidrofilik hem hidrofobik zincirleri taşırlar. Lipoproteinlerin Temel Yapısı: Serbest yağ asitleri dışındaki tüm lipidler plazmada lipoprotein denilen makromoleküller halinde taşınırlar. Tüm lipoproteinlerin temel yapısı benzer olup kolesterol esterleri ve trigliseridleri içeren bir gövdeye ve daha polar yağlardan ve apolipoproteinlerden oluşan bir 29