T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ ANABİLİM DALI KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERLERİNDE RADYOTERAPİ SONRASINDA TEDAVİ ETKİNLİĞİNİN PET/BT İLE İLİŞKİLENDİRİLMESİ Dr. ASUMAN MİRİK UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr.Candaş TUNALI ADANA 2011
TEŞEKKÜR Tez konumun bulunması, planlanması ve çalışmanın yürütülmesi ve uzmanlık eğitimim sırasındaki yüksek tecrübeleriyle yardım ve yönlendirmeleri için değerli tez danışmanım Prof. Dr. Candaş Tunalı ya, uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini bizimle paylaşan değerli hocalarım Yard. Doç. Dr. Erkut Erkurt ve Yard. Doç. Dr. Fundagül Andiç e, birlikte çalışmaktan büyük keyif aldığım Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı nda görevli asistan arkadaşlarım Dr. Esra Kekilli, Dr. Feryal Karaca ve Dr. Hatice Coşkun a, tekniker ve fizikçi arkadaşlarıma, hemşiremize, sekreterlerimize ve personelimize, çalışmaya katılan hastalara, tezime olan katkılarından dolayı biyoistatistik ABD öğretim üyesi Prof. Refik Burgut a, bana her zaman destek olan, uzman olmamda en az benim kadar emeği olan ve desteği olmasa bu süreci kesinlikle atlatamayacağımı düşündüğüm sevgili eşim Tuncay Mirik e, ve burada bulunduğum sürece her şekilde yardımlarını esirgemeyen kayınvalidem ve kayınpederime, tabi ki en değerli varlığım oğlum Deniz e teşekkürlerimi sunarım. II
İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR II İÇİNDEKİLER III TABLO LİSTESİ V ŞEKİL LİSTESİ VI KISALTMA LİSTESİ VII ÖZET IX ABSTRACT XI 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1. KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİ 3 2.1.1. Etyoloji ve epidemiyoloji 3 2.1.2. Patoloji 5 2.1.2.1. Klasifikasyon 5 2.1.2.2. Skuamöz hücreli karsinom 7 2.1.2.3. Adenokarsinom 7 2.1.2.4. Büyük hücreli karsinom 8 2.1.3. Evreleme 8 2.1.4. Klinik 13 2.1.4.1. Primer tümörün büyümesine bağlı semptom ve bulgular 14 2.1.4.2. Akciğer kanserinin intratorasik yayılımına bağlı semptom ve bulgular 14 2.1.4.3. Akciğer kanserinin extratorasik yayılımına bağlı semptom ve bulgular 15 2.1.4.4. Hastanın performans durumu 16 2.1.5. Tanı 16 2.1.5.1. Balgam sitolojisi 17 2.1.5.2. Radyolojik değerlendirme 17 2.1.5.3. Direk grafi 17 2.1.5.4. Kontrastlı bilgisayarlı tomografi 18 III
2.1.5.4.1. Mediastinel invazyon 19 2.1.5.4.2. Göğüs duvarı invazyonu 20 2.1.5.4.3. Plevral invazyon 20 2.1.5.4.4. Uzak metastaz 20 2.1.5.5. Manyetik resonans görüntüleme 21 2.1.5.6. Pozitron emisyon tomografi 21 2.1.5.6.1. SUV(Standart Uptake değeri) 24 2.1.5.6.2. Entegre PET/BT 25 2.1.5.7. Girişimsel tanı yöntemleri 25 2.1.5.7.1. Bronkoskopi 25 2.1.5.7.2. EUS-İA 27 2.1.5.7.3. Mediastinoskopi 27 2.1.5.7.4. Transtorasik İğne Aspirasyonu 28 2.1.6. Tedavi 29 2.1.6.1. Okkült Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde tedavi 29 2.1.6.2. Evre 0 tümörlerde tedavi 29 2.1.6.3. Evre IA, Evre IB tümörlerde tedavi 30 2.1.6.4. Evre II tümörlerde tedavi 30 2.1.6.5. Evre IIIA tümörlerde tedavi 30 2.1.6.6. Opere edilemeyen EIIIA N2 tümörlerde tedavi 32 2.1.6.7. Süper sulkus tümörleri için tedavi 32 2.1.6.8. Göğüs duvarı tümörleri için tedavi 33 2.1.6.9. Evre IIIB hastalarda tedavi 33 2.1.6.10. Evre IV hastalıkta tedavi 34 2.1. 7. Kemoterpi 34 2.1.8. Üç boyutlu konformal radyoterapi 34 3. GEREÇ VE YÖNTEM 37 4. BULGULAR 40 5. TARTIŞMA 55 6. SONUÇ 62 KAYNAKLAR 63 ÖZGEÇMİŞ 74 IV
TABLO LİSTESİ Tablo No: Sayfa No: Tablo 1. Akciğer tümörlerinin 2004 WHO/IASCL patolojik sınıflaması 6 Tablo 2. AJCC 7. Edition TNM evreleme 10 Tablo 3. Bölgesel lenf bezi sınıflaması 13 Tablo 4. Akciğer kanserinin neden olduğu uzak metastazlar ve sıklığı 15 Tablo 5. ECOG-KARNOFSKY performans status 16 Tablo 6. Hasta Özellikleri 40 Tablo 7. Hasta karakteristikleri PreRTSUVmax ve postrtsuvmax arasındaki ilişki 45 Tablo 8. Yaşam süresi için ortalama ve ortanca 46 Tablo 9. PET cevabı ve tedavi öncesi hasta özellikleri 47 Tablo 10. Yaş, operasyon, SUVfark, kitle boyutu, indüksiyon KT sağkalım ilşkisi 50 Tablo 11. Genel sağkalımın çok değişkenli Cox regresyon analiz sonuçları 53 V
ŞEKİL LİSTESİ Şekil No: Sayfa No: Şekil 1. Mountain ve Dressler in lenf nodu haritası 11 Şekil 2. KHDAK tedavisinde 3 boyutlu konformal radyoterapi örnekleri 35 Şekil 3. PreRTSUVmax a göre hastalık cevabı 41 Şekil 4. PreRTSUVmax-postRTSUVmax hasta dağılımı Box-plot grafiği 42 Şekil 5. Hastalık cevabı % dağılımı 43 Şekil 6. Hastalık cevapları ile PreRTSUVmax-postRTSUVmax değerlerini gösteren Box-plot grafiği 44 Şekil 7. Gruplandırılmış PreSUVmax değerlerinin Kaplan Meier yöntemi ve log rank testi ile karşılaştırmalarına göre toplam yaşam grafiği 46 Şekil 8. KT protokolleri ve sağkalım analizi 48 Şekil 9. PET/BT cevabına göre genel sağkalım 49 Şekil 10. Ortalama yaş ve PET/BT cevabı sağkalım analizi 50 Şekil 11. Kitle boyutu sağkalım grafiği 51 Şekil 12. SUVmax taki % değişim-sağkalım ilişkisi 51 Şekil 13. IndKT genel sağkalım ilişkisi 52 Şekil 14. Kümülatif yaşam grafiği 54 VI
KISALTMA LİSTESİ FDG :Fluorine 18 florodeoxyglucose F-18 :Flor 18 PET :Pozitron Emisyon Tomografi FDG :Florodeoksiglukoz KHDAK :Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri EORTC :Eastern Cooperative Oncology Comittee WHO :World Healty Organization SHK :Squmöz Hücreli Karsinom ADK :Adenokarsinom BHK :Büyük Hücreli Karsinom AJCC :American Joint Committee on Cancer VCSS :Vena Kava Süperyor Sendromu ECOG :Eastern Cooperative Oncology Group USG :Ultrasonografi BT :Bilgisayarlı tomografi MRG :Manyetik rezonans görüntüleme SUV :Standart uptake değeri ATP :Adenozin Trifosfat İV :İntravenöz DNA :Deoksiribonükleik asit RNA :Ribonükleik asit TBİA :Transbronşiyal iğne aspirasyonu TBAB :Transbronşiyal akciğer biyopsisi FOB :Fiberoptik Bronkoskop TTİA :Transtorasik iğne aspirasyonu EBUS-İA :Endobronşiyal iğne aspirasyonu GSM :Genişletilmiş servikal mediastinoskopi LNBx :Lenf nodu biyopsisi NCCN :National Comprehensive Cancer Network ASCO :American Society of Clinical Oncology VII
GA RT KT KRT NCI PORT SST RR RO GTV CTV PTV IMRT mci İndKT HR CI :Güven aralığı :Radyoterapi :Kemoterapi :Kemoradyoterapi :National Canada Cancer Group :Postoperatif radyoterapi :Süperyor Sulkus tümörleri :Relatif risk :Risk oranı :Gros tümör volüm :Klinik tümör volüm :Planlanan tümör volüm :Yoğunluk ayarlı radyoterapi :MiliCuri :İndüksiyon Kemoterapi :Hazard Ratio :Confidence Interval VIII
ÖZET Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserlerinde Radyoterapi Sonrasında Tedavi Etkinliğinin PET/BT İle İlişkilendirilmesi Amaç: Çalışmamızın amacı opere olmuş ve/veya opere olmamış, radyokemoterapi ve/veya sadece radyoterapi ile tedavi edilmiş küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında tedavi yanıtının tedavi öncesi ve tedavi sonrası PET/BT sonuçları kullanılarak değerlendirilmesidir. Gereç ve Yöntem: Ocak 2009 dan şubat 2011 e kadar küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı ile başvuran cerrahi ve cerrahi dışı yöntemlerle tedavi edilen 39 hasta prospektif olarak değerlendirildi. Tüm hastalar, etik kurul onayları alınarak çalışmaya dahil edildi. Çalışma grubumuzdaki hastaların hepsinin histopatolojik tanısı biyopsi ile konulmuştu. Olgular American Joint Committee on Cancer (AJCC) 6th edition a göre evrelendirildi. Tedavi öncesi hastalara evreleme/yeniden evreleme, uzak metastaz araştırılması ve tedavi planlaması için PET/BT istendi. Tedavi sonrası yaklaşık 3 ay sonra tekrar çekilen PET/BT sonuçları ile karşılaştırıldı. Bulgular: Çalışmaya alınan 3 (% 7,6) kadın, 36 (% 92,3) erkek hasta vardı. Hastaların takip süresi ortalama 14,4 aydı. Ortalama yaş 57,4 yıl idi. (aralık: 36-79). Histopatolojik olarak, 14 (% 35,9) adenokarsinom, 17 (%43,6) epidermoid karsinom, 2 (% 5,1) büyük hücreli karsinom ve 6 (% 15,4) alt tipi belirlenemeyen KHDAK'lı olgu bulunmaktaydı. Evre IIIA grubunda 26 (% 66,7), evre IIIB grubunda 11 (% 28,2), evre IIB grubunda 2 ( % 5,1) hasta bulunmaktaydı. Tam cevap veren 7 (% 17,9), parsiyel cevap veren 14 (% 35,9), progresiv hastalık olan 16 (% 41), stabil hastalık olan 2 (% 5,1) olgu bulunmaktaydı. Tedavi öncesi SUVmax ortanca değeri 11 olarak bulundu. <11 olan hastalarda sağkalımının, >11 olan hastaların sağkalımlarından daha iyi olduğu bulundu (P=0,008). Hastalık cevabı; tam cevap (p=0,018), parsiyel cevap (p=0,009), progresiv hastalık (p=0,005) olan olgularda prertsuvmax ile postrtsuvmax arasındaki fark anlamlı bulunmuştur. Sonunda, PET/BT cevabına göre sağkalım değerlendirilmesi yapıldığında tam cevap veren hastalar ile diğerleri arasında istatistiki olarak sınırda anlamlı fark bulundu (p=0,090-p=0,079). Tedavi sonrası kitle boyutu başlangıç kitleye oranlandığında % 50 nin altında olanlar lehine anlamlı bir fark bulunmuştur (p=0,05). Yapılan sağkalım analizinde indkt alan hastalar lehine istatistiki anlamlı fark bulunmuştur (p=0,006). Cox regresion yaşam analizinde performans statusun sağkalım üzerine etkisi anlamlı (p=0,002) bulunmuştur. Sonuç: Tümörün alt histopatolojik tipleri, evre, yaş, cinsiyet, operasyon durumları ile SUVmax arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı. Performans statusun ve indüksiyon kemoterapi almış hastaların istatiksel olarak anlamlı, tam cevap vermiş hastaların ise sınırda anlamlı olarak sağkalımlarının diğerlerine göre daha iyi olduğu saptandı. Ağırlıklı olarak lokal ileri evrelerde bulunan hasta grubumuzun tedavi öncesi SUVmax değerleri ile prognoz arasında anlamlı bir ilişki bulundu. Ayrıca kitle boyutunun sağkalım üzerindeki anlamlı etkisi görülmesi, çalışmamızdaki hasta sayısının azlığına rağmen kısa dönem tedavi cevabı değerlendirilmesinde; SUVmax değerinin önemli olmakla birlikte, bilgisayarlı tomografide görülebilen kitle boyutunu kombine ederek IX
değerlendirmek konusunda standartların oluşturulmasının gerekliliğini ortaya koymuştur. Anahtar Kelimeler: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri, PET/BT, SUVmax, tedavi yanıtı X
ABSTRACT To Evaluate Treatment Efficiency After Radiotherapy Treatment with PET/CT Results for Non Small Cell Lung Cancer Patients. Purpose: The aim of this study is to evaluate operated or non-operated patients who were non small cell lung cancer and treated with either radio-chemotherapy or radiotherapy alone using PET/CT results. Materials and Methods: 39 lung cancer patients who were treated with or without operated methods were prospectively evaluated from January 2009 to February 2011. The study was approved by ethics comittee. Histopathological diagnosis of all patients in our study group were diagnosed by biopsy. All cases were staged according to 6 th edition of American Joint Committee on Cancer (AJCC). PET/CT was performed for patients to investigate prestaging, restaging and distant metastasis and it was used for treatment planning. Previous results were compared with the results taken three months later after treatment. Results: Of the 39 patients evaluated three (7.6%) were female and 36 (92.3%) were male. The mean follow-up period of the patients was 14.4 months. The mean age was 57.4 years. (Range: 36-79). Histopathologically, 14 (35.9%) of the patients were adenocarcinoma, 17 (43.6%) were squamous cell carcinoma, two (5.1%) were large cell carcinoma, and six (15.4%) were NSCLC cases with undetermined subtype. There were 26 (66.7%) patients in stage IIIA group, 11 (28.2%) patients in stage IIIB group, and 2 (5.1%) patients in stage IIB group. Seven (17.9%) complete responsive, 14 (35.9%) partially responsive, 16 (41%) progressive disease, and two (5.1%) stable disease cases were reported. The median value of SUVmax was 11 before the treatment. It is determined that survival is better in <11 patients than > 11 patients (p = 0.008). In patients whose PET response is complete metabolic response (p = 0.018), partial response (p = 0.009) and progressive disease (p = 0.005); the difference between patients with postrtsuvmax and prertsuvmax.were significant. Finally, when survival assesment is made with respect to PET/CT response, a significant difference is determined between patients with complete response and the others,on the edge (p = 0.090-p = 0.079). There is a significant difference in favor of the patients whose mass size after treatment over mass size before treatment percentage is smaller than 50% (p = 0.05). A statistically significant difference is determined in favor of patients who received induction cemotheraphy (p = 0.006). Effect of performance status on survival is determined to be significant in Cox survival analysis (p = 0.002). Conclusion: It couldn t be determined a significent correlation between SUVmax and the sub-histopathologic tumor types, stage, age, gender and operative status. It is determined that performance status and the patients received induction chemotherapy was statistically significant, and the patients with complete response had better survival rates with a significance on the edge. In our group of patients mainly with local advanced stage, it is determined a significent difference between before treatment SUVmax values and prognosis.in addition, no significant effect on survival seen in the mass size, number of patients in our study despite the small number of metabolic response evaluation of short-term evaluation of treatment response is XI
important, although the value of SUVmax, visible mass the size of the combined response evaluation by computed tomography revealed the need for the establishment of standards to evaluate. Key Words: Non small cell lung cancer, PET/CT, radiation theraphy, response, SUVmax. XII
1. GİRİŞ VE AMAÇ Akciğer kanseri dünya çapında kanser ölümlerinin başlıca nedenidir. 2008 de Amerika da bu hastalıktan beklenen ölüm sayısı 161,000 idi. Akciğer kanserinin büyük çoğunluğunu oluşturan metastatik olmayan küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalım oranları, hala düşük olmaya devam etmektedir. 5 yıllık EI-II hastalarda sağkalım % 50 civarında iken EIII hastalarda % 20 ye inmektedir. Bu sağkalımdaki düşük oran, lokorejyonel ve uzak progresyonun yüksek oranda olmasına bağlıdır. Teorik olarak, progresif hastalık için radikal tedavinin bir seçenek olabileceği bir zamanda, erken tanısı sağkalımı geliştirebilir. 1 Son yıllarda, fluorine 18 florodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET) küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarının evrelemesinde kendini kanıtlayan bir metod olmaya başlamıştır. KHDAK de glukoz kullanımı belirgin şekilde artmıştır. Bu artış, radyoaktif işaretli glukoz analoğu FDG nin tümör tarafından yüksek tutulumu ile sonuçlanır. FDG-PET ile görüntülemenin yaygın metastaz ve lenf nodu tutulumunda diğer konvansiyonel görüntüleme metodlarından daha duyarlı ve daha spesifik olduğu gösterilmiştir. 2 Gupta ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada metastatik mediastinel lenf nodu değerlendirilmesinde duyarlılık ve özgüllük sırasıyla % 87 ve % 91 dir. 3 Tümör evrelemesine ek olarak; PET görüntüleme, kemoterapi ve radyoterapi sırasında glukoz kullanımındaki değişikliklere ulaşılmasında da kullanılabilir. Tedavi görmemiş tümörlerde tümör glukoz kullanımının niceliksel ölçümlenmesinin yüksek oranda tekrarlanabilirliği gösterilmiştir. 4,5 Ayrıca glukoz metabolizmasındaki değişiklikler, ancak tedaviden birkaç gün sonrasındaki cevabın değerlendirilmesini sağlar. 6 Tümör cevabının erken tahmini özellikle lokal ileri KHDAK hastalar için çok önemlidir. Hastaların çoğunluğu unrezektabl Evre IIIB-IV ve platin bazlı kemoterapi rejimleriyle palyatif tedavi görmüş hastalardır. Palyatif kemoterapi yaşam kalitesinde ve ortalama genel sağkalımda 2 aydan daha fazla bir uzama sağlar. 7 Tedavi cevabı değerlendirmesinde ise FDG-PET bilgisayarlı tomografiden (BT) daha kesin, sağkalım için güçlü tahmin sağlar. 8 Erken değerlendirme tedaviden sonraki 2-3 ay (70 gün) içinde geç değerlendirme ise 6 ayın üzerinde belirleyici sonuçlar sağlar. 9,10 FDG-PET in European Organization for Research and Tretment of Cancer (EORTC) PET çalışma grubunca daha önce açıklandığı gibi klinik ve subklinik seviyede antikanser ilaçların geliştirilmesinde tümör cevabının gelişmiş 1
görüntülenmesinde rolü olabilir denilmektedir. EORTC PET değerlendirmesi için rehberler geliştirmiştir ve metabolik cevapları raporlamıştır. Bu rehberler son olarak mart 1999 da WHO tarafından güncellenmiştir. 11 Bizim çalışmamızda KHDAK lerin de cerrahi, kemo-radyoterapi veya sadece radyoterapi ile tedavi edilmiş hastalarda tedavi öncesi ve tedavi sonrası PET/BT ile tedavi cevabındaki etkinliklerinin karşılaştırmalı değerlendirilmesi amaçlandı. 2
2. GENEL BİLGİLER 2.1. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri 2.1.1. Etyoloji ve Epidemiyoloji Akciğer kanseri, gelişmiş ülkelerdeki kanser ilişkili ölümlerin hem kadınlarda hem de erkeklerde son yıllardaki en önemli ölüm nedenidir. KHDAK, akciğer kanseri vakalarınnın % 85 ini oluşturur. 2002-2006 arasında A.B.D de akciğer kanseri insidans oranları erkeklerde 86,4, kadınlarda 55,5 iken akciğer kanserinden ölüm erkeklerde 70,5 kadınlarda 40,9 olmuştur. Ayrıca A.B.D de 2010 yılında akciğer kanseri yeni vaka sayısı 222,520, bu sayı kanser tanısı alanların % 15 i ve akciğer kanserinden ölüm 157,300 bu sayı ise bütün kanserlerin % 28 ini oluşturmaktadır. 12 Yaşla birlikte akciğer kanseri artmaktadır. 2003-2007 arası akciğer kanseri için ortalama tanı yaşı 71 dir. Yaklaşık tanı yaşları 20 yaş altında % 0; 20-34 yaş arasında % 0,2 ; 35-44 yaş arasında % 1,7 ve 45-54 yaş arası % 8,8 ; 55-64 arası % 20,9 ; 65-74 arası % 31,3 ; 75-84 arası % 29,1 ve 85 üstü için % 8,0 olarak bulunmuştur. Kadınlarda sigara kullanımı alışkanlığındaki artış nedeniyle Doğu Avrupa ülkeleri ve ülkemizde akciğer kanseri görülme sıklığı giderek artmaktadır. 12 Her on yıllık sürede erkeklerde % 2,29 luk bir artış görülür. Son yıllarda yeni tanı alan akciğer kanserli sayısı ve akciğer kanserinden ölüm oranları azalmıştır. Bunun nedeni sigara içiciliğindeki azalmadır. Erkeklerde görülme insidansı, 1984 te yıllık 100.000 de 102,1 iken 2006 da 71,3 tür. Bu yıllarda, kadınlardaki akciğer kanserinin % 0,4 lük artışı söz konusudur. Bunun nedeni kadınlarda sigara içiciliğindeki azalmanın daha yakın yıllarda başlamasıdır. Akciğer kanseri 20. yüzyılın başlarında nadir görülen bir hastalık iken, sigara içme alışkanlığındaki artışa paralel olarak sıklığı giderek artmış ve dünyada en sık görülen kanser türü haline gelmiştir. 13 A.B.D ve Batı Avrupa toplumlarında sigara karşıtı kampanyalar sonucu akciğer kanseri görülme sıklığı 1980 den sonra erkeklerde azalma eğilimine girmiştir. Hem kadınlarda hem de erkeklerde bütün yaş gruplarında insidans ve mortalite arasında yalın bir ilişki vardır. Akciğer kanserindeki azalmada sigara içiciliğindeki azalma major faktördür. Bunu da mortalitedeki azalma izler. Ülkemizde Sağlık Bakanlığı nın tüm sağlık kuruluşlarında tanı alan kanser olgularının kaydedildiği pasif kanser kayıt sistemi verilerine göre (1997) akciğer kanseri insidansı 11,5/100.000 3
dir. Sağlık Bakanlığı verilerine göre akciğer kanseri sıklığı batı bölgelerimizde en yüksek (Akdeniz 41,0/100.000, Ege ve İç Anadolu 39,5/100.000) Güneydoğu ve Doğu Anadolu bölgelerimizde en düşük (sırayla 17,7/100.000, 11,7/100.000) değerlerdedir. 14 Sigara içimi akciğer kanseri olgularının % 85'inden sorumludur. Polisiklik hidrokarbonlar, vinil klorid, nikel, aldehidler, peroksitler, nitrozaminler ve benzopiren sigara dumanında tanımlanmış olan 40 kadar karsinojenden birkaçıdır. Akciğer kanseri olgularının kadınlarda % 78, erkeklerde ise yaklaşık % 90 oranında direkt sigara içimi ile ilişkili olduğu tahmin edilmektedir. 15 Sigara içicileri arasında akciğer kanseri gelişimi içmeyenlere oranla 10-25 kat artış gösterirken sigara kullanımı, akciğer kanserinin tüm histopatolojik tiplerinin gelişme riskini arttırır. Akciğer kanseri gelişme riski, sigaranın bırakılması ile birlikte progresif olarak azalır ve 15-30 yıllık sigarasız bir dönemden sonra hiç sigara içmemiş popülasyonla yaklaşık eşit düzeye gelir. İçilen sigara miktarı ve süresi, erken yaşlarda sigaraya başlamış olmak, sigaranın derin inhale edilmesi, sigaradaki katran ve nikotin içeriği akciğer kanseri gelişimine ilişkin yüksek risk faktörleridir. 16 Sigara kullanımı dışında birçok ajan akciğer kanserinde potansiyel karsinojen olarak tanımlanmıştır. Hava kirliliği, diyet, genetik ve mesleki faktörler bu karsinojenlerden bazılarıdır. Hava kirliliğinin yol açtığı riskin derecesini belirlemek güç olsa da tüm akciğer kanser olgularının %1-2' sinden sorumlu olduğu tahmin edilmektedir. 16,17 Ozon, nitrojen ve nitrojen benzeri karsinojenlerin bu partiküllere absorbe olması sonucu karsinojenik etkinin daha da arttığı bulunmuştur. 18 Mesleki faktörlerden biri olan asbest ile karşılaşmanın akciğer kanseri ve mezoteliyoma arasında net bir ilişki olduğu bilinmektedir. Karşılaşmanın başlangıcı ile malignite gelişimi arasındaki latent periodun 20 yıl ve daha fazla olduğu kanıtlanmıştır. Asbestle karşılaşmaya bağlı olarak gelişen solunum yolu malignitelerinde sigara kullanımı kritik bir kofaktördür çünkü bu kişilerde sigara kullanımı yoksa akciğer kanseri gelişme riski nadirdir. 19,20,21 Akciğer kanserinde diyetin bu konuda % 5 oranında etkili olduğu ileri sürülmektedir. 22 Yoğun sigara içicilerinin yalnızca küçük bir kısmının (yaklaşık her 8 kişiden 1 i) akciğer kanseri geliştirmesi genetik faktörlerin, riskin belirlenmesinde önemli bir unsur olduğunu göstermesi açısından önemlidir. 23 Akciğer kanseri gelişiminde, genetik olarak belirlenen karsinojen metabolizmasının direkt rolü olduğu gösterilmiştir. 24 Sitokrom P-450, glutatyon transferaz, aril-hidrokarbon hidroksilaz 4
sistemlerinin hepsi sigara dumanında bulunan karsinojen maddelerin inaktivasyonu ve metabolik detoksifikasyonundan sorumludur. 25 Onkogenler, tümör supressör genler, DNA tamirinden sorumlu olan genlerde meydana gelen bazı değişikliklerin akciğer kanseri ile olan ilişkisi yapılan moleküler çalışmalarla ortaya konulmuştur. Bunlardan 3.(3p) ve 11.(11p) kromozomların kısa kolundaki DNA sekans kayıpları: myc ailesi (Cmyc, N-myc, L-myc), ras ailesi ( K-ras, H-ras, N-ras) ve p53 tümör supressör genlerin amplifikasyonu akciğer kanseri gelişiminde genetik faktörler olarak önemli rol oynarlar. 26,27,28,29 2.1.2. Patoloji 2.1.2.1. Klasifikasyon Akciğer tümörlerinin histolojik sınıflaması Dünya Sağlık Örgütü tarafından 2004 yılında yeniden düzenlenmiştir. Aşağıda malign tümörlerin sınıflaması verilmiştir 30 (Tablo 1). Küçük hücreli dışı karsinom olarak ışık mikroskobu ile belirlenen tümör hücrelerinin baskın morfolojisine göre üç ana kategoriye ayrılır. Tümör hücrelerinin morfolojisi ya da gen profili kullanarak bu şekilde farklı histolojik alt grupları ayırt etmek mümkün olsa da, tedavi henüz tümör evrelemesi, yaş ve performans durumu esas alınarak belirlenir ve tümör histolojisinden bağımsızdır. 5
Tablo 1. Akciğer tümörlerinin 2004 WHO/İASCL patolojik sınıflaması Skuamöz hücreli karsinoma (SHK) Büyük hücreli karsinom Varyant Varyantlar Papiller Büyük hücreli nöroendokrin karsinom Şeffaf hücreli Kombine büyük hücreli nöroendokrin karsinom Küçük hücreli Basaloid karsinom Bazaloid Lenlbepiielyoma benzeri karsinom Küçük hücreli karsinoma Şeffaf hücreli karsinoma Varyant Rabdoid fenoiip içeren büyük hücreli karsinom Kombine küçük hücreli karsinom Adenoskuamöz karsinom Adenokarsinoma Pleomorlik, sarkomaıoid veya sarkomatöz elementler içeren karsinom Asiner İg veya dev hücreler içeren karsinomlar Papiller Pleomorfik karsinoma Bronkoalveolar karsinoma (BAC) İğ hücreli karsinom Non-müsinöz (Clara hücresi tip II pnömosit lipi) Dev hücreli karsinom Müsinöz (goblet hücre tipi) Karsinosarkom Mikst müsinöz ve non-müsinöz (Clara hücresi. Blasiom (pulmoner blasiom) tip II pnömosit ve goblet hücre tipi) veya belirsiz Müsin yapan solid adenokarsinom Diğer Mikst Karsinoid tümör Varyantlar: Tipik karsinoid İyi diferansiye lötal adenokarsinom Atipik karsinoid Müsinöz ("kolloid") Tükürük bezi karsinomlar. Müsinöz kist adenokarsinom Mukoepidermoid karsinom Signet ring Adenokistik karsinom Şeffaf hücreli Diğerleri Sınıllandırılamayan karsinomlar 6
2.1.2.2. Skuamöz Hücreli Karsinom Skuamöz hücreli karsinom, bronkojenik karsinomlar arasında ülkemizde en sık görülen karsinom türüdür. 31 Akciğer tümörlerinin yaklaşık % 30 skuamöz hücreli karsinom (SHK) dur. SHK da hücreler büyük, basık ve tabakalı, çekirdek oranı yüksek, tek sitoplazmalı hücrelerdir. 32 Çoğu SHK ana, lober, segmental veya subsegmental bronşlar merkezi içinde ortaya çıkan, ancak biraz daha periferik oluşan tümörlerdir. Tümör kitlesi genellikle hava yolu lümenine yatan duvar içine doğru uzanır. Bu tümörler, başlıca yuvarlak ya da poligonal yapıda, intersellüler köprüler ve çok katlı hücresel yapılar oluşturmaya eğilimli, hücre tabanında keratin depolayan neoplastik epitelyal hücrelerden meydana gelir. Hücresel farklılaşmanın derecesine göre; iyi, orta ve az diferansiye olmak üzere üç alt gruba ayrılırlar. Genellikle, büyük bronşların mukozasından kaynaklanırlar ve sıklıkla hasarlı bir epitel ya da displazi odağıyla yakın ilişkileri vardır. Olguların üçte ikisinde, tümör, proksimal ya da hiler lezyon olarak saptanır ve erken metastaz yapması sıklıkla beklenmez. Büyük hacimli, bronş içinde granüler ya da polipoid kitle şeklinde obstrüksiyon yapmaya meyilli, çoğunlukla kıkırdağı ve ona komşu lenf nodlarını invaze eden tümörlerdir. İyi diferansiye SHK ların yaklaşık % 50 inde tümörün toraksa sınırlı olduğu otopsi çalışmalarıyla ortaya çıkmıştır. Skuamöz hücreli karsinomların en iyi prognoza sahip akciğer kanseri türü olduğu, yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. 2.1.2.3. Adenokarsinom KHDAK nin % 30-50 sini oluşturur. Bu tümör tipi en çok sigara içmeyen kadınlarda yaygındır. Daha sık plevral efüzyon ve uzak metastaz ile ilişkilidir. ADK subgruplara ayrılır; papiller, bronkoalveoler (BAK), müsin içeren solid, karışık, asiner. ADK olarak en çok heterojen olan histolojide mixt tip olarak görülür. Tümörler genellikle (as kıkırdak taşıyan bronş ayrı) daha küçük periferik hava yollarında meydana gelir. Fakat merkezi olarak da bulunabilirler. Tümör hücreleri merkezi bir lümen etrafında düzenlenir. ADK nın en önemli tanısal özellikleri ve/veya müsin üretimi yapan bez yapısını içermesidir. Müsin içermesi kötü prognoz göstergesidir. ADK en yaygın fibrotik skarlar ile ilişkili bir tümör tipidir. Total akciğer kanserinin % 2-6 temsil eden BAK, klasik bronkioloalveolar karsinomlar, tüm ADK ların % 15'ini oluşturur. Adenokarsinomların en sık metastaz yaptıkları yerler; karaciğer, adrenaller, 7
kemik ve merkezi sinir sistemidir. Histolojik olarak tümör; iyi, orta, az diferansiye ve bronkioloalveoler tiplerden oluşur. 2.1.2.4. Büyük Hücreli Karsinom KHDAK nin yaklaşık % 10 nu büyük hücreli karsinom (BHK) oluşturur. Geniş stoplazmalı ve belirgin hücre nukleusu olan pleomorfik hücrelerden oluşur. BHK lar, hücresel herhangi bir farklılaşma göstermedikleri için indiferansiye karsinom olarak da adlandırılırlar. Bir kötü diferansiye tümör, KHAK, SHK veya ADK belirleyici özelliklerin hiçbirine uymuyorsa BHK olarak sınıflandırılabilir. Lezyonun hücresel özellikleri, sütunlu (kolumnar) değil, mukus içermeyen skuamöz diferansiyasyon görünmüyor olmasıdır ve nöroendokrin özellikleri veya küçük hücreli özellikleri yoktur. Büyük hücreli karsinomların yaklaşık % 60'ı periferik akciğer dokusu kaynaklıdır. BHK türevleri büyük hücreli nöroendokrin karsinomlardır. (LCNEC berrak hücreli karsinom, dev hücreli karsinom). Dev hücreli tipi tümörler genellikle saldırgan yapıda, büyük ve periferik yerleşimlidirler. Çoğunlukla geç evrelerde saptanırlar ancak evre I ya da II gibi erken evrelerde saptanırsa cerrahi rezeksiyon ile kür şansları vardır. Tümörün yaygın metastaz yapma yeteneği vardır ve ince barsaklar metastazın en sık görüldüğü organdır. 2.1.3. EVRELEME American Joint Committee on Cancer (AJCC) ve Union Internationale Contre le Cancer tarafından 5000 den fazla hastadan elde edilen klinik veritabanından edinilen bilgiye göre uluslararası akciğer kanseri evreleme sistemi yeniden revize edilmiş ve 2010 yılında kabul edilmiştir (Tablo 2). 33 PET görüntüleme ile evre ve prognoz arasındaki durumu önceden ilişkilendirmesine rağmen bu revizyonlar prognoz için hasta gruplarında daha fazla özgüllük sağlar. Primer tümör (T) TX Primer tümör yok olarak değerlendirilir. Bronkoskopik biyopsi veya görüntüleme yöntemleri ile görüntülenemeyen, balgam veya bronşiyal yıkama ile tümör varlığı kanıtlanmış. T0 Primer tümör yoktur. 8
Tl Tümör 3cm, lobar bronş*dan daha proksimale bronkoskopik bir kanıt olmaksızın viseral pleura veya akciğer tarafından çevrili, ana bronş tutulmamıştır. T1a 2cm tümör çapı T1b >2cm 3cm tümör çapı T2 Tümör çapı >3cm 7cm yada aşağıdaki özellikler olmaksızın: Ana bronş tutulumu, karinaya tümörün uzaklığı 2cm, visseral pleura invazyonu, obsturiktif pnömoni veya atelektazi ile ilişkili hiler bölgeyi aşmış ancak akciğeri aşmamış. T2a Tümör çapı>3cm ancak 5cm T2b Tümör çapı 5cm ancak 7cm T3 Tümör boyutu 7cm' den büyük yada aşağıdakilerden biri direkt invaze ise : Göğüs duvarı (Süperior sulkus tümörlerini içeren), diafram, parietal perikard, mediastinel pleura, frenik sinir; yada tümör karinayı tutmaksızın ana bronşta karinaya <2cm; yada tüm akciğer ile ilişkili obstruktif pnömoni veya atelektazi varlığı; yada aynı lobta ayrı tümör nodülleri T4 Aşağıdakilerden birini invaze eden herhangi bir boyutta tümör: Mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, özefagus, rekkürren larengeal sinir, vertebra cismi, karina; veya aynı taraf farklı lobta satellit tümör nodülü Rejyonel lenf nodları (N) NX Rejyonel lenf nodu tutulumu değerlendirilmemiş. NO Rejyonel lenf nodu metastazı yok. NI Aynı taraf peribronşiyal ve/veya aynı taraf hiler lenf nodları ve direk invazyonla tutulan intrapulmoner nodlar N2 Aynı taraf mediastinel ve /veya subkarinal lenf nodları N3 Karşı taraf mediastinel lenf nodu metastazı, karşı taraf hiler, aynı taraf veya karşı taraf skalen, veya supraklavikular lenf nodu veya nodları Uzak metastaz (M) MX Uzak metastaz varlığı değerlendirilmemiş. M0 Uzak metastaz yok. Ml Uzak metastaz var. 9
M1a Karşı taraf lobda ayrı tümör nodülleri; yada pleural nodül yada malign pleural efüzyon M1b Uzak metastaz varlığı *Ana bronş duvarına sınırlı invazyonu olan herhangi bir boyutta yüzeyel tümör nadirdir bu da T1 olarak sınıflandırılır. Tablo 2. AJCC 7. Edition (TNM evreleme) Değişikliklerin Özeti T (primer tümör) klasifikasyonu yeniden tanımlanması: T1 subklasifikasyonu içinde T1a ( 2 cm) ve T1b (>2 3 cm). T2 subklasifikasyonu içinde T2a (>3 5 cm) ve T2b (>5 7 cm). T2 (>7 cm) ise T3 olarak yeniden klasifiye edildi. Multipl tümör nodülleri aynı lobta ise T4 ten T3 e Multipl tümör nodülleri aynı akciğerde fakat farklı lobta ise M1 den T4 e N(rejyonal lenf nodları) klasifikasyonunda değişiklik yok. M (uzak metastaz) kalsifikasyonunun yeniden adlandırılması: 10