Normal Doku: Erken ve geç etkilerin patogenezi Yeniden ışınlamada doku toleransı Klinik Radyobiyoloji Kursu 19-20 Şubat 2010 Ankara Dr. Mine Genç minegenc@gmail.com
Radyasyona bağlı doku reaksiyonlarını etkileyen faktörler Intrinsik radyoduyarlılık Dokunun kinetiği Doku içinde hücrelerin organizasyonu Total radyasyon dozu Fraksiyon şeması Tedavi zamanı Işınlanan volüm Eş zamanlı tedavi
Radyasyona bağlı doku reaksiyonlarını etkileyen faktörler Yaş Komorbidite Genetik sendromlar Enfeksiyon Diğer tedavilerle etkileşim Hastanın genel durumu sigara
Radyasyona bağlı doku hasarını etkileyen faktörler Radyasyon sonrası hücre ölümü hücre bölünmesi sırasında gerçekleşir. Hızlı çoğalan dokularda hasar çabuk ortaya çıkar. GİS ve kemik iliği saatler içinde Cilt ve mukoza günler içinde Hücrelerin nadiren bölündüğü dokularda uzun bir latent dönem sonrası hasar ifade olunur.
Radyasyona bağlı doku hasarını etkileyen faktörler Kök hücreler radyasyona çok hassas Diferansiye olmakta olan hücreler kök hücrelerden daha radyoresistant Akut hasar kök hücre proliferasyon ile hızla tamir edilir, geçicidir. Geç hasar düzelebilir ama tam düzelmez, vasküler hasar, konnektif doku değişiklikleri ve parankimal hücre kaybına bağlıdır. Sitokin uyarısı ile normal dokularda radyasyona bağlı erken ve geç etkilerde modulasyon olur.
Radyasyona bağlı doku hasarını etkileyen faktörler Erken ve geç etkiler birbirinden bağımsız Consequential geç etkiler: Erken cevap veren dokular bariyer görevini görüyorsa ve kök hücre populasyonu doku restorasyonu için gerekli seviyenin altına inmişse hasar kronikleşir ve geç etkiye dönüşür. Örneğin ciddi akut ülserasyonun fibrozis veya nekrozla sonuçlanması. İntestin, mesane, oral mukoza, cilt, akciğer
Erken etkiler 90 gün Geç etkiler
Erken etkiler Fraksiyonizasyon duyarlılığı düşüktür. α/β~10 Gy Tedavi zamanı önemlidir, kısaldıkça erken etkiler ciddileşir. Genellikle geçicidir ancak bazen dolaylı etkiler oluşabilir. Önemli miktarda hücre kaybına bağlı olup birkaç gün birkaç hafta içinde ortaya çıkar.
Erken etkiler Yüksek proliferasyona sahip dokularda kemik iliği epidermis mukoza Hiyerarşik hücre dizilimi (kök hücreler ve diferansiye hücreler) HÜCRE KAYBI
Erken cevap veren dokuların proliferatif organizasyonu kök Transit hücreler Transit hücreler Transit hücreler Postmitotik fonksiyonel h.ler Hücre kaybı 1.Otoregulasyon 2.Fonksiyonel hücre geri bildirimi Birkaç gün-birkaç ay
Erken etkiler Reaksiyonların ortaya çıkma zamanı 1. Kök hücrenin matür hücreye dönüşene kadar geçen zamana ve 2. Matür hücrenin yaşam süresine bağlıdır.
Erken etkiler Vasküler etkiler inflamasyon? Hipoplazi Sekonder etkiler enfeksiyon repopulasyon iyileşme
1.Humoral cevap Endotel Makrofaj Fibroblast Parankim hücreleri SİTOKİN Eritem inflamasyon
2. Hücre kaybı Kök hücre kaybı (epiteliyolizis, lökopeni) Sekonder enfeksiyon Oral mukozada 1. haftada %70 hücre kaybı >1.hafta subnormal-normal Dörr et al 1997 ve 2000
3. Hücresel fonksiyonda değişiklik III PROTEİN EKSPRESYONUNDA Endotel Vasküler düz kas h. makrofaj İnterleukin-1a TNF-α COX-2 inos Ppppkeratinositlerde EGF ve EGFR veya ICAM-1
4. Rejenerasyon 1. Tedavi süresi ca repopulasyon etkili olur ve radyasyon dozu kompanse edilir. 2. Haftada 5 gün 2 Gy verildiğinde bu kompansasyon oluşur. 3. Hücre kaybı repopulasyonun başlamasıyla azalır ve hücre sayısı sabitlenir.
Repopulasyon mekanizmaları 1. asimetri kaybı: Diferansiye hücre Kök hücre sayısı sabit kalır Kök hücre SİMETRİK BÖLÜNME
Erken cilt toksitesi grad 1-4
Cilt ve mukoza
Kemik iliği Kök hücreler çok hassas D0 < 1Gy Lenfopeni, granulopeni, trombopeni, anemi TBI 4-6 Gy 1.hf sonunda hızla düşüş ve 18-20 gün sonra min. değer 1 hafta aplazi sonrası hızla rejenerasyon
Kemik iliği apoptosis
Kemik iliği mikroçevresi Işınlanmamış kemik iliğinde kompanzatuvar çoğalma >30 Gy kalıcı aplazi
Hematopoetik büyüme faktörleri tedavide kullanılabilir
Geç etkiler FİBROSİS TELENJİEKTAZİ ATROFİ
PARANKİM BAĞ DOKUSU VASKÜLER YAPILAR İMMUN SİSTEM Makrofaj, mast h. Hücre ölümü, fibroblast diferansiyasyonu ve kapiller kaybı Parankim hasarı Fonksiyon kaybı Sitokinler ve büyüme faktörleri TÜM ORGANLARDA İZLENİR
Kronik hipoksi Her hücrenin T. Dozu spesifik Serbest radikal/reaktif oksijen-nitrojen ürünleri Transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu Parankim hücreleri Vasküler endotel fibroblastlar sitokin, büyüme faktörleri TGF-β Proliferasyon, diferansiyasyon apoptosis Makrofaj aktivasyonu Parankimal değişiklik Vasküler değişiklik Fibrotik şekillenme
Telenjiektazi patolojik olarak dilate kapiller Patogenez: endotel hücre hasarı, apoptosis Kapiller düz kas h. Kaybı arteriolde tunika medianın progresif sklerozu Mitotik fibroblast postmitotik fibroblast dönüşümü ve artmış kollajen sentezi İntestin, üriner sistem ve SSS! Hemoraji
Geç etkiler Telenjiektazi
Cilt subkutan fibrosis Fibroblast fibrosit TGF β kollajen ÇEŞİTLİ HÜCRELER
Santral Sinir Sistemi Ana hedef hücreler: endotel glial hücre İskemik nekroz veya oligodendrosit veya glial progenitör hücre tutulumu
VASKÜLER Miyelinize sinir Arter/Ven Kapiller DÜZ KAS HÜCRESİ VASKÜLER ENDOTEL ASTROSİT OLİGODENDROSİT O-2A PROGENİTÖR Telenjiektazi Hemoraji GEÇ VASKÜLOPATİ 1-10 yıl IL-1b TNF-a Sitokinler BEYAZ CEVHER NEKROZU 6-12 ay Apoptosis GLİAL ATROFİ > 2 yıl Proliferasyonun tetiklenmesi DEMİYELİNİZASYON 1-3 ay Kalıcı yıkım Steel G, Basic Clinical Radiobiology, Böl 3: s37 2002
Demiyelinizasyon Miyelinize sinir OLİGODENDROSİT O-2A PROGENİTÖR Apoptosis Proliferasyonun tetiklenmesi L Hermitte Belirtisi DEMİYELİNİZASYON 1-3 ay Kalıcı yıkım GLİAL ATROFİ > 2 yıl Steel G, Basic Clinical Radiobiology, Böl 3: s37 2002
Böbrek Geç Geç etkiler etkiler açısından çok çok çok hassas hassas Hasar Hasar çok çok çok yavaş yavaş gelişir gelişir (yıllar) / / = = 2-3 = 2-3 2-3 Fraksiyon hassasiyeti
TD 5/5 (Gy) Emami, 1991 Volüm 1/3 2/3 3/3 Doz 50 30 23 Median doz <17.5 Gy
Latent dönem Akut min 6-12 ay Kronik min 12-18 ay Ortalama >10 yıl ama >10 yıl Uzun takip!
Patogenez Glomeruler endotel hasarı glomeruloskleroz Tubulointerstisyel fibroz
Patogenez
Patogenez Anjiotensinojen Renin ACE Anjiotensin I Anjiotensin II AT 1 res AT 2 res
Akciğer Erken pnomoni (4-6 hf) Fibrozis aylar-yıllar Güçlü sonuçsal etki En hassas organlardan Volüm etkisi Fraksiyon dozu Yaş Tamoksifen
TD 5/5 (Gy) Volüm 1/3 2/3 3/3 Doz 45 30 17.5 V13 <%40 V20 <%25-30 V30 <%10-15 MLD <10-20 Gy
Tip II pnomosit Endotel hücresi Fibroblast Radyasyona bağlı fibrosis
Akciğer dokusunda hücresel olaylar
Erken toksite: teknik ve hedef volüm
Akciğer
Kalp Düşük dozda EKG değişiklikleri geçici Yüksek dozda morfolojik değişiklikler Perikard Miyokard Kapaklar İletim sistemi Koroner arterler
TD 5/5 (Gy) perikardit Volüm 1/3 2/3 3/3 Doz 60 45 40 V33 <%60 V38 <%33 V42 <%20
Kalp-perikardit Perikardit +/- perikardiyal efüzyon ilk 6 ayda Geri kalanı 2 yılda Asemptomatik Spontan iyileşme
Kalp/kardiyomiyopati ventriküler ejeksiyon, iletim blokları 10-20 yıl içinde 2 Gy/50 Gy %50 HL, meme kanseri Volüm etkisi + Hassas yapılar var Kalp kapakcıkları Koroner arterlerin proksimalleri
Miyokardial hasar Nonspesifik Difüz int ve perivasküler fibrosis Kardiyomyosit kaybı Tip I kollagen diastolik disfonksiyon Mikrovasküler hasar
Mesane TD 5/5 (Gy) Volüm 1/3 2/3 3/3 Doz N/A 80 65 Emami 1991
Mesane-Akut faz 4-6. Hf Mukozada hiperemi ödem Sistit semptomları Hematuri
Geç etkiler mesane En sık 2-5 yıl içinde 20-30 yıl sonra da izlenir Olduğundan daha az bildirilmekte Yeniden ışınlama??? Zor Ürotelyal ve endotelyal değ.lere bağlı fonksiyon bozulmasına sekonder geç fibrotik değişiklikler