Aplastik Anemide Güncel Tedavi

Derleme Aplastik Anemide Güncel Tedavi Harika ÇELEBİ, Osman İLHAN Ankara Üniversitesi T p Fakültesi, Hematoloji Bilim Dal, ANKARA GİRİŞ Aplastik anemi (AA) kemik iliği kök hücre ve/veya mikro-çevrenin hetorejen bir hastal ğ d r. Klinik olarak pansitopeni ve hiposellüler kemik iliği ile karekterizedir. Etiyolojiden sorumlu tutulan üç mekanizma vard r (1-4): 1. Hematopoetik öncü hücrelerde intrensek bir proliferasyon defekti: Yap lan çal şmalarda kemik iliğinde öncü kök hücrenin proliferasyon kapasitesinin azald ğ gösterilmiştir. 2. Öncü kök hücrelere karş immün bir reaksiyon: İmmün mekanizman n etiyolojide rol oynad ğ - n n indirek göstergesi olarak aktive T lenfositleri veya sitotoksik T lenfositlerin artt ğ gösterilmiştir. AA l hastalarda hematopoez fonksiyonlar n inhibe eden solubl faktörlerin kanda ve kemik iliğinde artt - ğ gösterilmiştir. Bunlar n sonucu olarak kemik iliğinde CD34+ kök hücrelerin apopitozis yoluyla ölümü artmaktad r. İmmüniteye ilişkili AA; sitotoksik T lenfositlerin rol oynad ğ direk sitolitik etkiyle veya indirek solubl moleküllerin etkisiyle oluşmaktad r. 3. Kemik iliği stroma defekti: Bu konuda çok fazla çal şma yoktur KLİNİK Aplastik anemide klinik belirtiler genel olarak anemi, trombositopeni ve lökopeniye bağl d r. Hastal - ğ n başlang c yavaş olmakla birlikte bazen ani ve Current Therapy in Aplastic Anemia Key Words: Aplastik anemi, tedavi Anahtar Kelimeler: Aplastic anemia, treatment şiddetli olabilir. Anemiye bağl semptomlar aras nda yorgunluk, halsizlik say labilir. Trombositopeniye bağl peteşi-purpura, ekimoz ve mukozal tip kanamalar oluşabilir. Nötropeniye bağl olarak çeşitli enfeksiyonlar, septisemi ve pnomoni görülebilir. Fizik muayede solukluk gözlenir. Dalak genel olarak ele gelmez. Organ büyüklüğü ve lenfadenopati yoktur. AA klinik olarak ağ r olan ve olmayan olmak üzere iki grupta değerlendirilmektedir. Bu s n fland rma özellikle transplantasyon seçeneği için önemlidir (5). Son zamanlarda nötrofil say s n n mortalite ve morbititite ile ilişkili olduğunun gösterilmesi üzerine EBMT Severe Aplastic Anaemia Working Party (SAA WP) çok ağ r AA s n fland rmas n getirmiştir. AA'n n standart tedavisi; TEDAVİ 1. İmmünsüpresif tedavi (IST) 2. Allogeneik kök hücre transplantasyonu (AKHT) AKHT Yap lan çal şmalar göstermiştir ki ağ r AA (AAA) da HLA-uygun vericisi olan kişilerde seçilecek birinci tedavi seçeneği AKHT. EBMT SAA WP kay tlar na göre 2485 hastaya AKHT, 1492 hastaya ise İST uygulanm şt r. Türkiye de ise 1998 y l na kadar yetişkin 40 hastaya AKHT yap lm şt r (6). AA l hastalarda daha önce kök hücre kaynağ olarak kemik iliği kullan l rken son zamanlarda periferik kök hücre nakli de yap lmaya başlan lm şt r. Periferik kök hücre transplantasyonunda engrfman daha h zl olmakta bu da hastanede kal ş süresini ve enfeksiyon riskini azaltmaktad r. Ankara Üniversite- 283

Çelebi H, İlhan O Tablo 1. Ağ r AA tan kriterleri. I. Periferik kanda Nötrofil sayısı <500/mm 3 Trombosit sayısı <20.000/mm 3 Retikülosit sayısı (düzeltilmiş) <%1 II. Kemik iliği Hiposellüler kemik iliği (sellülerite < %30) (AA'da yukarıdaki kriterlerden ikisi varsa ağır AA (AAA) olarak isimlendirilir.) Çok ağır AA için ise; AAA kriterleri ve nötrofil sayısı <200 mm 3 olması gerekmektedir. si T p Fakültesi İbn-i Sina Hastanesinde 13 AAA l hastaya allogeneik kemik iliği, 3 hastaya ise allogeneik periferik kök hücre transplantasyonu yap lm şt r. AKHT nin başar s n etkileyen en önemli faktörler hastan n yaş, transplant öncesi kan transfüzyon miktar, transplant sonras graft rejeksiyonu ve graft versus host hastal ğ d r (GVHH) (7). AKHT öncesi haz rlama rejimi olarak siklofosfamid (CY)+antitimositik globulin (ATG), CY+total vücut ş nlamas (TVI) birlikte veya CY tek baş na kullan lmaktad r. Haz rlama rejimine TVI eklenmesi nakil sonras graft rejeksiyonunu azaltmakla birlikte GVHH, intertisyel pnomoni ve sekonder maling tümör gelişme riskini art rmaktad r (7-9). Bu nedenle daha önce s k olarak kullan lan TVI tercih edilmemektedir. CY+ATG haz rlama rejimi daha az toksiteyle graft rejeksiyonunu azaltmaktad r (9,10). HLA-uygun vericisi olan kişilerde AKHT sonras uzun süreli sağ kal m belirleyen en önemli prognostik faktör hastan n AKHT öncesi kan transfüzyon say s d r. Transfüzyon say s az olanlarda sağ kal m süresinin daha uzun olduğu gösterilmiştir (11). Fazla transfüzyon öyküsünün olmas (>20), az say da çekirdekli kemik iliği hücresi verilmesi ve vericinin erkek olmas graft rejeksiyon riskini artt rmaktad r (7,11). Graft rejeksiyonu yüksek mortaliteye sahiptir. Graft rejeksiyonu olan hastalarda ikinci transplant hastalar n 2/3 de başar yla uygulanmaktad r. İlk olarak Ankara Üniversitesi T p Fakültesi İbn-i Sina Hastanesinde kemik iliği transplantasyonu yap lan ve graft rejeksiyonu gelişen AAA l bir hastaya allogeneik periferik kök hücre transplantasyonu yap lm şt r (13). Transplant s ras nda hasta yaş büyük önem taş maktad r. IBMTR 1998 sonuçlar na göre <20 yaş olanlarda HLA uygun kardeşten yap lan transplant sonras 5 y ll k yaşam olas l ğ %80 iken, >20 yaşta % 60 düşmektedir. Akraba olmayan HLA uyumlu gönüllü vericilerden yap lan AKHT ise <20 yaş olanlarda 5 y ll k yaşam olas l ğ %50 civar ndayken >20 yaş ise %30 lara düşmektedir. GVHH AKHT sonras en önemli morbite ve mortalite nedenidir. GVHH için risk faktörleri ileri hasta yaş (>20 ) ve gebelik say s fazla olan kad n vericidir. HLA-uygun kardeşten yap lan nakil sonras ilk 3 ayda akut GVHH %80 görülürken, hastalar n yaklaş k %10 nu ölmektedir. Kronik GVHH hastalar n %50 sinde görülmekte, bunlar n %20 si ciddi komplikasyonla seyrederken %5 i ölümle sonuçlanmaktad r (7,9). AAA'da KHT sonuçlar son zamanlardaki destek tedavilerindeki gelişme, antibiyotik rejimlerindeki düzelme ve lökositten fakir kan ürünlerinin kullan lmaya başlanmas nedeniyle daha iyidir. HLA uygun kardeş vericisi olmayan AAA'l hastalarda HLA tam uyumlu akraba olmayan vericilerden yap lan kemik iliği nakil sonuçlar HLA uygun kardeşten yap lan KHT sonuçlar ile karş laşt r ld ğ nda 3 y ll k yaşam süresinin daha k sa olduğu, graft rejeksiyonunda, GVHH ve intersisyel pnomoni s kl - ğ nda belirgin art ş olduğu görülmüştür (14) Sonuç olarak AAA'da önerilen, aile içi HLA-uygun vericisi olan genç hastalarda (<20 yaş) ilk tedavi olarak seçilmelidir. Aile içi uygun vericisi olmayan AAA'l hastalarda akraba olmayan gönüllü vericilerden KHT birincil tedavi olarak önerilmemektedir. Bunlara başlang ç tedavisi olarak immunsüpresif tedavi önerilmektedir. Hastalar n %35 ikinci kür immünsüpresif tedaviye yan t vermektedir. Eğer bu hastalarda iki kür immünsüpresif tedaviye yan t al nm yorsa akraba olmayan gönüllü vericilerden KHT önerilmektedir. İmmusüpresif Tedavi Tedavinin seçiminde HLA-uygun vericinin bulunmas, hastan n yaş ve hastal ğ n ciddiyeti belirleyici faktörlerdir. Uygun vericisi olmayan AAA veya 20 yaş n üzerindeki hastalarda seçilecek ilk tedavi seçeneği immünsüpresif tedavidir (IST). Antitimosit globulin (ATG) veya antitimosit globulin (ALG) AA'n n tedavisinde hala seçilen alt n immünsüpresif tedavidir. ATG tek baş na veya diğer ilaçlar ile birlikte kullan ld ğ nda klinik cevap oran %40-75 aras nda değişmektedir. ALG veya ATG T lenfositleri üzerinde sitolitik etkiye sahipken, siklosporin A 284

Tablo 2. AA da allogeneik kök hücre transplantasyon sonuçlar. HLA-Uygun Kardeş Verici Aile İçi HLA-Uygun Verici Akraba Olmayan HLA-Uygun Verici p n=1871 n=177 n=317 Yaşam (ay) 69 45 40 0.0001 Graft Rejeksiyonu 16 30 16 0.02 AGVHH 19 19 53 0.0001 İntertisyel Pnomöni 8 10 25 0.0001 (CsA) T hücre fonksiyonlar n inhibe etmektedir. In vitro olarak ATG ve ALG aras nda majör bir farkl - l k gösterilememiştir (9). Ağ r olmayan AA tedavisinde İST olarak ATG ve/veya ALG+CsA veya tek baş na CsA kullan lmaktad r (9,15). AA n n tedavisinde ATG veya ALG'ye CsA eklenmesi hematolojik yan t oran n ve yaşam süresini belirgin olarak art rd ğ gösterilmiştir. EBMT SAA WP nin yapt ğ prospektif randomize ilk çal şmada ağ r olmayan AA l hastalarda yanl z CsA alan grupta hematolojik yan t oran %46 bulunurken ATG+CsA alan grupta yan t oran %74 bulunmuştur (p<0.02). Ayr ca Bu çal şmada ATG+CsA alan grupta CsA alan gruba göre erken mortalite ve ikinci kür İST alma oran daha düşük bulunmuştur (16). Türkiye de bu konuda ilk olarak İlhan ve ark. taraf ndan çal şma yap lm ş ve 15 AA l hastaya ALG+CsA+MP verilmiş ve 10 hastada k smi veya tam yan t elde edilmiştir. Sonuç olarak kombine İST daha etkili bulunmuştur (17). Yap lan çal şmalarda ATG ye yüksek doz (20 mg/kg/gün) steroid eklenmesinin cevap oran n veya daha iyi yaşam süresi üzerine etkisi olmad ğ n göstermekle birlikte, düşük doz steroidin (1-5 mg/kg/gün) ATG tedavisine tolerans artt rd ğ ve ATG'ye bağl alerjik reaksiyonlar azaltt ğ gösterilmiştir (9). Androjenlerin ATG ye eklenmesi konusunda yap lan çal şma say s az olmakla birlikte özellikle kad n ve nötrofil say s <0.5x10 9 /L olan hastalarda ilk 4 ayda cevap oran nda art ş görülürken k sa dönem yaşam süresi üzerine anlaml bir etkisi görülmemiştir (18 ). İlk kür immünsüpresif tedaviye cevap al namayan hastalarda tek baş na destek tedavisi önerilmez. Eğer hasta <20 yaş ise ve HLA uygun vericisi varsa kemik iliği nakli önerilmelidir. >20 yaş ise ve/veya HLA uygun vericisi yoksa en az ATG+CsA içeren ikinci kür IST önerilmelidir. Tekrarlayan veya iki kür IST si başar s z olan hastalarda ALG ile yeniden tedavi güvenilirdir. İlk tedavide ATG kullan lan hastalarda yan etki riskinde art ş olmaks z n ikinci defa tedavide kullan labilir (18). Klasik olarak bir hastada IST yan t için en az 3 ay beklenmelidir. Hatta erken dönemde yan t al nmas prognozu kötü etkilemekte ve relapslar art rmaktad r (5). Nüks AA n n tedavisindeki en önemli problemdir. Uzun süreli takiplerde nüks oran %30 bulunmuştur. Erken yan t al nanlarda nüks daha s k görülmektedir. Nüks olan hastalarda çeşitli tedavi yöntemleri denenmektedir. Bu tedavilerden birisi yüksek doz CY tedavisi olup yap lan bir pilot çal şmalarda 45 mg/kg/gün, 4 gün dozunda nüks ve geç klonol hasta- Tablo 3. Ağ r olmayan AA'da önerilen standart IST (10). ATG 15-40 mg/kg/gün, 4-5 gün. Metilprednisolon 1mg/kg/gün; 1-14 günler, daha sonra azaltılarak 28. gün kesilir. CsA 5 mg/kg/gün, 180 gün. CsA emilimi kişiden kişiye farklılık gösterdiği için mutlaka RIA ile kan düzeyi ölçülmeli ve ona göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Tablo 4. AAA da önerilen IST (10). Metilprednisolon 5 mg /kg 1-8 gün oral veya IV, 8. günden sonra 1mg/kg, 9-14. günler, daha sonra azaltılarak 29. günde kesilecek. ATG 20 mg /kg IV, 1-8 günler CsA 12 mg/kg, ikiye bölünmüş dozlar şeklinde oral, 180 gün. 285

Çelebi H, İlhan O l k olmaks z n çok iyi cevaplar al nm şt r (19). Bu konudaki çal şmalar devam etmektedir. İlhan ve ark. taraf ndan yap lan bir çal şmada IST alan 40 ve AKHT yap lan 12 AA l hasta sağl kl gönüllülerle karş laşt r ld ğ nda HLA DR positivliği anlaml olarak daha yüksek bulunmuştur. Ayr ca HLA DR2+ hastalarda IST cevap oran %73.3 bulunurken negatif olanlarda %30 bulunmuştur (20). G-CSF, GM-CSF, eritropoetin gibi pek çok hemapoetik büyüme faktörü tek baş na veya IST birlikte AA tedavisinde kullan lm şt r. AA'da tek baş na büyüme faktörü kullanman n kür sağlamad ğ gösterilmiştir. Yine Türkiye de yap lan pilot bir çal şmada GM-CSF tek baş na faydal olmam ş hatta bir hastada trombositopeninin derinleşmesine neden olmuştur (21). Bacigalupo ve ark. yapt ğ bir çal şmada ALG+CsA ya G-CSF eklenmesinin nötrofil say s <500/mm 3 olan hastalarda mortaliteyi azaltt ğ ve daha iyi hematolojik yan t al nd ğ n gösterilmiştir. Median takip süresi 428 gün olup, yaşam %91 bulunmuştur (22). KAYNAKLAR 1. Young NS. Immune pathophysiology of acquired aplastic anaemia. Eur J Heamatol 1996; 57: 55-59. 2. Socie G. Could aplastic anaemia be considered a pre-preleukemia disorder? Eur J Heamatol 1996; 57: 60-63. 3. Socie G. Pathophysiology of aquired aplastic anaemia. 25th Annual Meeting European Group for Blood and Transplantation and 15 th Meeting of the Nurses Group. Educational Book. Hamburg, March 21-24, 1999: 117-121. 4. Marsh J, Change J, Testa NG, et al. The hematopoietic defect in aplastic anaemia assessed by long term marrow culture. Blood 1990; 76: 1748-1757. 5. Katsanis E, Ramsay NKC. Treatment of acquired severe aplastic anaemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1989; 11:360-367. 6. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation activity in Turkey unt l 1998: A report of adults cases. Turk J Heamatol 1999; 16: (Suppl): 139. 7. Storb R, Longton G, Anasetti C, et al. Changing trends in marrow transplantation for severe aplastic anaemia. Bone Marrow Transplant 1992; 10 (Suppl) 45-52. 8. Bacigalupo A. For the working party on severe aplastic anaemia (WPSAA) of the European Group of Bone Marrow Transplantation (EBMT). Guidelines for the treatment of severe aplastic anaemia. Haematologica 1994; 79: 438-444. 9. Young NS, Barrett AJ. The treatment of severe aquired aplastic anemia. Blood 1995; 85: 3367-3377 10. Atkinson K. Therapeutic decision making in marrow transplantation for severe aplastic anaemia. The EBMT Data Book. A Manual for Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation. Cambridge University Press. 1998: 174-179. 11. Anasetti C, Doney KC, Storb R, et al. Marrow transplantation for severe aplastic anaemia. Ann Intern Medicine. 1986; 104: 461-466. 12. Nederw eser D, Pep M, Storb R, et al. Improvement in rejection, engrafman rate, and survival without increase in graft-versus-host disease by high marrow cells in patients transplanted for aplastic anaemia. Brit J Haematol 1988; 69: 23-28. 13. Gürman G, Kahveci G, Akan H, İlhan O, et al. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation as a second transplant for severe aplastic anemia. BMT 1995; 15: 485-488. 14. Hows JM. Bone Marrow transplantation for severe acquired aplastic anaemia. 25th Annual Meeting European Group for Blood and Transplantation and 15 th Meeting of the Nurses Group. Educational Book. Hamburg, March 21-24, 1999: 133-144. 15. İlhan O, Beksaç M, İsmet A, ve ark. Aplastic anemide siklosporin-a (CsA)+metil prednisolon (MP) ve antilenfosit globulin /ALG)+metilprednisolone (MP) tedavisi: İbn-i Sina Sonuçlar. GATA Bülteni 1993; 35: 893-897. 16. Marsh J, Schrezenmeier H, Marin P, İlhan O, et al. on behalf of the EBMT Severe Aplastic Anaemia Working Party. Prospective randomised multicenter study comparing cyclosporin alone versus the combination of antithymocyte globulin and cyclosporin for treatment of patients with nonsevere aplastic anaemia working party. Blood 1999; 93: 2191-2195. 17. İlhan O, Koç H, İsmet A, et al. Combined immunsupressive therapy in aplastic anaemia. Indian J Med Res 1995; 102: 143-1146. 18. Schrezenmeier H. Treatment of aplastic anaemia with immunosupressio and hematopoietic graft factors. 25th Annual Meeting European Group for Blood and Transplantation and 15 th Meeting of the Nurses Group. Educational Book. Hamburg, March 21-24, 1999: 123-132. 19. Brodsky RA, Sensenbrenner LL, Jones RJ. Complete remission in severe aplastic anaemia after high-dose cycophosphamide without bone marrow transplantation. Blood 1996; 87: 491-494. 20. İlhan O, Beksaç M, Arslan Ö, et al. HLA DR2: A predictive marker in response to cyclosporine therapy in aplastic anemia. International Journal of Hematology 1997; 66: 291-295. 21. İlhan O, Beksaç M, Koç H, Akan H, Gürman G, Konuk N, Uysal A. Granulocyte-macrophage colony stimulating factor in the treatment of aplastic anemia. 25th Congress of International Society of Haematology 1994 Concur, Mexico. 286

22. Bacigalupo A, Broccia G, Corda G, et al. European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Working Party on SAA. Antilymphocyte globulin cyclosporin, and granulocyte colony-stimulating factor in patients with aquired severe aplastic anaemia (SAA): A Pilot Study of the EBMT SAA Working Party. Blood 1995; 85: 1348-1353. YAZIŞMA ADRESİ: Prof. Dr. Osman İLHAN Ankara Üniversitesi T p Fakültesi İbn-i Sina Hastanesi, Hematoloji Bilim Dal S hhiye ANKARA 287