BRAF Mutant Metastatik Malign Melanom Hastalarında ilk Seçim? İpilimumab olmalıdır

BRAF Mutant Metastatik Malign Melanom Hastalarında ilk Seçim? İpilimumab olmalıdır Dr Umut VAROL İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Distribution of MELANOMA by Race and Stage at Diagnosis, United States, 2002 to 2008

Medyan 13,1 ay Medyan 8,3 ay

Dakarbazain 1970 IL-2 1998 İpilimumab Mayıs 2011 Vemurafenib Ağustos 2011 Dabrafenib Trametinib Mayıs 2013 Dabrafenib + Trametinib Ocak 2014

İki Farklı İlaç

METASTATİK MELANOMDA İMMÜNOTERAPİ Anti-CTLA-4 : İpilimumab, Tremelimumab Anti-PD-1: Pembrolizumab, Nivolumab, Pidilizumab Anti-PD-L1 : BMS-936559, MPDL3280A Anti-CTLA-4 + Anti-PD-1: İpilimumab + Nivolumab Anti-CTLA-4 + GM-CSF: İpilimumab + GM-CSF TNF co-stimulan molekül: 4-1BB, OX-40

MDX010-20 (Hastalar BRAF durumundan bağımsız çalışmaya dahil edilmiştir) Screening 3:1:1 İndüksiyon 1 Reindüksiyon Daha önce tedavi almış melanom (N = 676) R A N D O M I Z E Ipilimumab + gp100 (n = 403) Ipilimumab (n = 137) gp100 (n = 136) PD PD PD Ipilimumab + gp100 Ipilimumab gp100 Followup En az bir basamak KT:Dakarbazine, IL-2, fotemustine, karboplatin, temozolamid N Engl J Med. 2010;363:711-723.

İpilimumab Reindüksiyonu 12 haftalık İpilimumab ± gp100 indüksiyon tedavisi ile tam-parsiyel yanıt alınan veya stabil seyreden ve sonrasında 3 ay veya daha fazla süre progrese olmayan hastalara orijinal tedavileri ile reindüksiyon uygulanmış

PFS

OS

OS

İlk 3 Ayda Eğriler Arasında Fark Yok

Sonraki 4 Ayda Belirgin Bir Sağkalım Farkı Var

2 Yıldan Sonra Sağkalım Platosu

Patients, % irae Ipilimumab + gp100 (n = 380) Ipilimumab + Placebo (n = 131) gp100 + Placebo (n = 132) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Any Dermatologic GI Endocrine Hepatic Death due to irae 9.7 0.5 12.2 2.3 3.0 0 2.1 0.3 1.5 0 0 0 5.3 0.5 7.6 0 0.8 0 1.1 0 2.3 1.5 0 0 1.1 0 0 0 2.3 0 1.3 1.5 0

İpilimumab + Dacarbazine vs Dacarbazine (Hastalar BRAF durumundan bağımsız çalışmaya dahil edilmiştir) Evre IIIC/IV Melanoma (N = 502) İndüksiyon Ipilimumab 10 mg/kg q3w 4 siklus Dakarbazin 850 mg/m 2 q3w 8 siklus (n = 250) Plasebo q3w 4 siklus Dakarbazin 850 mg/m 2 q3w 8 siklus (n = 252) İdame* Ipilimumab 10 mg/kg q12w Plasebo q12w Wk 1: bazal tm değerlendirme Wk 12: tm değerlendirme Wk 24 N Engl J Med 2011;364:2517-2526.

Şubat 2015: 5 Yıl Sonunda Sağ Olan Hastalarda Son Güncelleme

PFS P0,006

OS Ipilimumab vs Placebo 1-yr survival: 47.3% vs 36.6% 2-yr survival: 28.5% vs 17.9% 3-yr survival: 20.8% vs 12.2% (HR: 0.72; P <.001) 11,2 ay vs 9,1 ay p<0,001 5 yıllık sağkalım %18.2 vs %8.8 p:0.002

JCO Mart 2015: İpilimumab Tedavisi Alan Metastatik Melanom Metaanaliz 10 prospektif (2 faz III), 2 retrospektif toplam: 1861 hasta 1257 hasta öncesinde tedavi almış Median OS: 9.5 ay 3 yıllık sağkalım: %21 3 yıldan fazla yaşayan hastalarda takip 5.7 yıl Sağkalım eğrisinde 3 yıldan sonra başlayan plato

Ipilimumab Italian Expanded Access Program (EAP) 845 İleri evre melanom hastası en az 1 doz 3 mg/kg ipilimumab

Yanıt Oranı

OS

BRAF ve NRAS Mutasyon Durumuna Göre Yanıt Oranı

OS BRAF mutasyon pozitif (n:173) ve BRAF wild-tip (N:296) hastalarda

BRAF or NRAS Mutasyon-Ipilimumab Yanıt Response According to irrc Positive* (n = 20) BRAFV600 Mutation Status Negative (n = 59) P Value Positive (n = 4) NRAS Mutation Status Negative* (n = 75) CR, n (%) 2 (10) 3 (5) 1 (25) 4 (5) PR, n (%) 6 (30) 14 (24) 1 (25) 19 (25) SD, n (%) 3 (15) 19 (32) 1 (25) 21 (28) PD, n (%) 9 (45) 23 (39) 1 (25) 31 (41) BORR (CR + PR), n (%) 8 (40) 17 (29).35 2 (50) 23 (31).42 DCR (CR + PR + SD), n (%) P Value 11 (61) 36 (55).63 3 (75) 44 (49).52 1-yr OS, % 58 48.65 75 49.66 *Data missing from 1 patient. ASCO 2012. Abstract 8573.

İpilimumab ile Yanıt Değerlendirme

Faz II: 217 ileri evre melanom hastası: İpilimumab 0,3-3-10 mg/kg 4 siklus indüksiyon 12 haftada bir idame 0.3 mg 3 mg 10 mg GYO %0 %4,2 %11,1 p:0,002 mgsk 8,6 8,7 11,4 ay p>0,05 YE %35 %49 %53 İmYE %26 %56 %70 Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):155-64

Pembrolizumab Faz I/II Çalışma 411 ileri evre melanom (n:221 öncesinde ipilimumab almış) 10 mg/kg 2 veya 3 haftada bir veya 2 mg/kg 3 haftada bir Dozlar arası etkinlik farkı yok GYO: %34, ipi:%28, ipi almamış:%40 mpfs: 5.5 ay 1 yıllık sağkalım %69 PD-L1 prediktif

Pembrolizumab vs KT (Keynote 002) 540 ipilimumab refrakter 2 mg/kg veya 10 mg/kg 3 haftada bir vs KT (Dakarbazin/paklitaksel-karboplatin, paklitaksel, temozolamid) GYO: %21, %26 vs %4 6 aylık PFS: %34, %38 vs %16 Grade 3-5 yan etki: %11, %14 vs %26

Nivolumab Faz I/II Çalışma 107 hasta 0.1-10 mg/kg 2 haftada bir 96 hf en uzun GYO: 32% OS: 16.8 ay 1,2 ve 3 yıllık sağkalımlar: %63, %48, %42 PD-L1 prediktif J Clin Oncol. 2014 Apr 1;32(10):1020-30

Nivolumab vs KT (Checkpoint 037) Faz III: 167 hasta Anti CTLA-4 ve BRAF inhibitör ile progrese Nivolumab vs KT (Dakarbazin/paklitaksel-karboplatin) GYO: %32 vs % 10 Takip süresi >=6 ay myanıt süresi ulaşılamamış (36/38 halen remisyonda) vs 3.5 ay ESMO 2014 LBA3

Nivolumab vs Dakarbazin Faz III: 418 hasta Daha önce tedavi almamış ve BRAF mut olmayan Nivolumab 3 mg/kg vs KT (Dakarbazin) OS : Ulaşılamamış vs 10.8 ay 1 yıllık sağkalım: %72.9 vs %42.1 p<0.001 mpfs: 5.1 ay vs 2.2 ay p<0.001 ESMO 2014 LBA3

Nivolumab + İpilimumab Nivolumab 0,3-1-3 mg/kg İpilimumab 1-3 mg/kg Ardışık(n=33)/Eşzamanlı(n=53) Eşzamanlı: Nivolumab 1mg + İpilimumab 3mg 4 siklus nivolumab idame 3 hf bir 24 hafta GYO: %42; 18/22 cevap devam ediyor 1 ve 2 yıllık sağkalım: %94, %88 Tedaviye bağlı ciddi yan etki %49 ASCO 2014 abstract LBA9003

METASTATİK MELANOMDA MOLEKÜLER HEDEFLEYİCİ TEDAVİLER Cutaneous: 50 60% BRAF, 15% NRAS and 17% CKIT, Mucosal: 11% BRAF, 5% NRAS and 21% ckit, Ocular: 50% GNAQ BRAF inh: Dabrafenib, Vemurafenib, Encorafenib MEK inh : Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib BRAF inh ve MEK ink: Dabrafenib + Trametinib, Vemurafenib + Cobimetinib, Encorafenib + Binimetinib NRAS inh: IL-2, Binimetinib Kit inh : İmatinib Anjiogenez : Axitinib, Bevacizumab Anti-Apoptotik : Oblimersen

BRIM-3 Daha önceden tedavi görmemiş Çıkarılamayan/Metastatik (EvreIIIC/IV, AJCC) BRAF V600E mutasyon pozitif İleri evre melanom için hiçbir tedavi almamış Randomizasyon n=675 vemurafenib 960 mg BID (n=337) dakarbazin 1000 mg/m 2 IV Q3W (n=338) Bazal, 6.hf, 12.hf, 9hf aralarla değerlendirme

Progresyonsuz Sağkalım (%) PFS (Cut-off Şubat 2012) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Dakarbazin (n=338) Vemurafenib (n=337) HR= 0.38 (%95 CI: 0.32 0.46) p<0.001 0 6 12 18 24 Ay Dakarbazin medyan PSK: 1.6 ay Vemurafenib medyan PSK: 6.9 ay Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507 16. Chapman PB et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 8502^) Presented at ASCO 2012

Genel Sağkalım (%) OS (Cut-off Şubat 2012) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Dakarbazin (n=338) Vemurafenib (n=337) HR= 0.70 (%95 CI: 0.57 0.87) p<0.001 0 6 12 18 24 Ay Dakarbazin Medyan GSK: 9.7 ay Vemurafenib Medyan GSK: 13.6 ay Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507 16. Chapman PB et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 8502^) Presented at ASCO 2012

BREAK-3 Dabrafenib 150 mg 2x1/gün n=187 EvreIII-EvreIV Melanom BRAF V600E mutasyon pozitif n=250 DTIC 1000 mg/m 2 21 günde n=63 Dabrafenib 150 mg 2x1/gün %57 Lancet. 2012;380(9839):358

Proportion Alive Without Progression PFS 1.0 HR 0.35 (95% CI 0.20, 0.61) 0.9 0.8 0.7 Dabrafenib: mpsk 6.7 ay 0.6 0.5 0.4 0.3 DTIC: mpsk 2.9 ay 0.2 0.1 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Time from Randomization (Months) 187 182 167 112 98 39 28 7 4 0 63 53 32 16 12 5 4 2 0 0

Faz III METRIC 322 metastatik melanom tanılı hasta (2:1 randomizasyon) BRAF V600E-V600K mutasyon pozitif Trematinib vs Dakarbazin/Paklitaksel 1 basamak KT kullanılabilir (1/3 KT, %30 immünoterapi) Cross-over izin verilmiş (KT %47 -> Trematinib almış) Bazal, 6.hf, 12.hf, 21.hf, 12 hf ara ile değerlendirme N Engl J Med 2012;367:107-14

PFS 4,8 ay vs 1,5 ay

OS 6 aylık sağkalım: %81 vs %67

İpilimumab Braf İnh Braf İnh İpilimumab Prospektif, randomize çalışma yok Retrospektif: 93 metastatik melanom BRAF mut(+), 1 basamak KT(+) veya intolerans 45 hasta BRAF inh sonrasında ipilimumab vs 48 hasta İpilimumab sonrasında BRAF inh mgsk 9,9 ay vs 14,5 ay p: 0,01 ASCO 2013. Abstract 9035.

İlk Seçim Neden İpilimumab Olmalıdır BRAF mutasyonu olan fakat minimal semptomatik veya asemptomatik Normal LDH Deri, derialtı ve uzak lenf nodu metastazı olan (M1a-M1b : %53) iyi prognozlu ve yavaş seyirli hastalık immünoterapi tercih edilmeli

MDX010-20 İpilimumab + Dacarbazine vs Dacarbazine

İlk Seçim Neden İpilimumab Olmalıdır İpilimumab ile %10-15 hasta da uzun süreli remisyon (AntiPD-1 ile kombinasyonda bu oran daha da artıyor gibi gözüküyor) elde edilirken, BRAF inhibitörleri ile hemen her hastada progresyon izlenmektedir

İlk Seçim Neden İpilimumab Olmalıdır Randomize, prospektif kanıt yok Retrospektif data: İmmünoterapi sonrası verilen ikinci sıra BRAF inh ile birinci sıra BRAF inh ile tedavinin yanıt oranı benzerken; BRAF inh sonrası verilen ikinci sıra immünoterapi ile birinci sıra immünoterapiye göre daha az etkinlik

İlk Seçim Neden İpilimumab Olmalıdır BRIM-3 çalışmasında 8/337 (%2.4) hastada, vemurafenib tedavisi altında sekonder primer melanom gelişmiş Dabrafenib Faz III çalışmasında 3/187 (%1.6) hastada sekonder primer melanom gelişmiş

İlk Seçim Neden İpilimumab Olmalıdır İpilimumabın faz III çalışmalarında beyin metastazlı hastalar çalışmaya dahil edilmemişti. Faz II çalışmaların ön sonuçları: beyin metastazlı malign melanom hastalarında da etkin olduğunu ve yan etki profilinin beyin metastazı olmayan hastaların ki ile benzer olduğunu göstermiştir