Diyaliz Hastalarında Kan Basıncının Mortalite ile İlişkisi Doç. Dr. Gürsel YILDIZ Yeni Yüzyıl Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Kış Okulu Magosa, Kuzey Kıbrıs Türk Cumhuriyeti, 26-29 Mart 2015. 1
Tarihçe Modern tıptaki kan basıncı bilgisine ait ilk temelleri atan, dolaşımı tanımlayan eden William Harvey (1578-1657) Bir atın boyun arterine yerleştirelen uzun bir tüp ile kan basıncını ilk defa ölçmüştür. Stephan Hales (1677-1761) Yüksek kan basıncını bir rahatsızlık olarak ilk tanımlayan, Richard Bright (1789-1858). 2
Tarihçe Kan basıncını modern metotla ilk ölçen Scipione Riva Rocci (1863-1920). Hemen hiç değişmeden halen kullanılan bu aletle, sadece sistolik kan basıncı ölçülmekteydi. Nikolai Sergeyevich Korotkoff (1874-1920) ise, oskültatuvar yöntem ile adıyla anılan sesleri tarif etti ve diyastolik kan basıncının ölçülmesine olanak sağladı. 3
Tarihçe Yirminci yüzyılın en büyük kardiyologlarından biri olarak kabul edilen Paul Dudley White, 1931. Hipertansiyon kontrol edilebilir olsa bile, dokunulmaması gereken önemli bir kompansasyon mekanizmasıdır Kan basıncı yükselmiş bir şahısta esas büyük tehlike, bunun saptanması ve bazı şaşkınların tedavi ile düşürmeye kalkışmasıdır John Hay 1931. 4
Tarihçe Bugün için yüksek kan basıncı genel nüfusta çok yaygın görülen ciddi morbidite ve mortaliteye yol açan büyük bir toplum sağlığı sorunudur. Hayvan deneylerinin, deneysel çalışmaların, ilaç araştırmalarının, klinik ve büyük çaplı epidemiyolojik çalışmaların ana konularından birisi olmuştur. 5
Dünyada Yüksek Kan Basıncı Sıklığı Sıklık farklı ülkelerde %20-50 arasında bildirilmektedir 55 yaşına kadar normotansif olan bireylerde yaşam boyu hipertansiyon gelişme riski %90. J Hypertens 2009;27:963-75 Annu. Rev. Public Health 2006;27:465-90 6
Türkiyede Yüksek Kan Basıncı Sıklığı 2012, PatenT 2 7
Kan Basıncı ve Mortalite Genel nüfusta yüksek kan basıncı kardiyovasküler hastalıklar ve hedef organ hasarı gelişiminde majör bir risktir. Yüksek kan basıncı ile kardiyak (koroner arter hastalığı ve kalp yetmezliği) serebrovasküler olaylar ( hemorajik ve iskemik inme) kronik böbrek hastalığı arasında ilişki mevcuttur. 8
FRAMINGHAM HEART STUDY N:5209, Başlangıç Yılı:1948, %53 Kadın, 30-62 yaş, KVD belirti ve bulgusu olmayan katılımcılar izlenmiş 1971 Katılımcıların 2. generasyon ve onların eşleri çalışmaya dahil edilmiş 2002 Katılımcıların 3. generasyonları çalışmaya dahil edilmiş KVH Risk Faktörleri Yüksek Kan Basıncı Kolesterol Yüksekliği Sigara Diabetes Mellitus, BKİ 30 kg/m2 Fiziksel İnaktivite 9
Yüksek Kan Basıncı = Yüksek Ölüm Riski Morbidite erken mortalite, ciddi ekonomik yük, küresel sağlık sorunu, Önlenebilir ve tedavi edilebilir WHO 2009 10
Yüksek Kan Basıncı Tanımı Yüksek kan basıncı için kesin bir sınır yoktur. Arter basıncı ve mortalite arasındaki ilişki kantitatiftir, basınç yükseldikçe prognoz kötüleşir. T Pickering, 1972 Hipertansiyonun fiili tanımı, düşürmenin yararlarının düşürmemenin yararlarından fazla olmaya başladığı seviyedir. G Rose, 1980 Doku perfüzyonu sağlayacak kadar yüksek ama zarar vermeyecek kadar da düşük 11
Yüksek Kan Basıncı Tanımı JNC 8 2014 ESC CHEP JNC 7 JNC 6 NICE JNC 5 JNC 4 JNC 3 JNC 2 JNC 1 1977 12
Kan Basıncı Tanımlama ve Sınıflama Kan Basıncı Sınıflaması Sistolik (mm Hg) Diyastolik (mm Hg) Normal < 120 ve < 80 Prehipertansiyon 120-139 veya 80-89 Evre 1 hipertansiyon 140-159 veya 90-99 Evre 2 hipertansiyon > 160 veya > 100 JNC 7 Complete Version: Hypertension 42: 1206-1252, 2003 13
ESH/ESC HT Sınıflandırması Sınıf Sistolik Diyastolik Optimal <120 ve <80 Normal 120 129 ve/veya 80 84 Yüksek normal 130 139 ve/veya 85 89 Grade 1 hipertansiyon 140 159 ve/veya 90 99 Grade 2 hipertansiyon 160 179 ve/veya 100 109 Grade 3 hipertansiyon 180 ve/veya 110 İzole sistolik hipertansiyon 140 ve <90 14
Kan Basıncı-Mortalite ilişkisi Kardiyovasküler hastalık riski 115/75 mmhg den itibaren artar, kan basıncındaki her 20/10 mm Hg artış ile 2 katına çıkar. Lancet 2002; 360:1903-1913 15
Kan Basıncı-Kalp hastalığına bağlı mortalite Yüksek KB kardiyovasküler mortalite ile ilişkilidir Lancet 2002; 360:1903-1913 16
Kan Basıncı- İnmeye bağlı mortalite Yüksek KB inmeye bağlı mortalite ile ilişkilidir Lancet 2002; 360:1903-1913 17
Kan Basıncı- Diğer vasküler nedenlere bağlı mortalite Yüksek KB diğer vaskuler nedenlere bağlı mortalite ile ilişkilidir Lancet 2002; 360:1903-1913 18
Kan Basıncı Mortalite İlişkisi Lancet 2002; 360:1903-1913 19
Kan Basıncı düşürülmesinin mortaliteye etkisi 37.000 hasta KB de 5-6 mmhg lık bir düşme kardiyovasküler mortalitede %21, inmede %42, ölümcül veya ölümcül olmayan koroner kalp hastalığında %14 lük bir azalma saptanmıştır. İzole sistolik hipertansiyonlu yaşlı hastalarda tedavi sonucunda fatal ve fatal olmayan kardiyovasküler komplikasyonlar önemli derecede azalmaktadır. Am J Med 1991;21;90:19-20. 20
Kan Basıncı düşürülmesinin mortaliteye etkisi Kalp Yetmezliği İnme Kardiyovasküler ölüm Arhives Int Med, 1993, Am Coll Cardiol 1996 21
Kan Basıncı düşürülmesinin mortaliteye etkisi Ann Intern Med, 2006;144:884-893 22
Kan Basıncı düşürülmesinin mortaliteye etkisi Ann Intern Med, 2006;144:884-893 23
Kan Basıncı düşürülmesinin mortaliteye etkisi J Hypertens, 2009;27(7):1360-1369 24
Yüksek Kan Basıncı-Diyalizde Sıklığı Kronik HD Hastasında HT Sıklığı (N=65393, ortalama yaş 61, SKB >140 veya DKB >90 mmhg) Diyaliz Hastalarında Hipertansiyon sıklığı Diyalize başlarken %80 Hemodiyaliz hastalarında %50-60 (bazı raporlarda %85 üzerinde) Periton diyalizi hastalarında %30 Up To Date 2014 Ther Apher Dial, 2007;11:183-188 25
Yüksek Kan Basıncı-Diyalizde Sıklığı HD hastalarının % 53 ünde, PD hastalarının % 29 unda sistolik kan basıncı 150 mmhg nın üzerindedir Core Indicators Project, 1996 Sınır olarak 140/90 mmhg alındığında HD hastalarının % 72 si hipertansifdir Salem MM. AJKD, 1995 Avrupa da yapılan bir çalışmada, HD hastalarında hipertansiyon prevalansı % 70 bulunmuştur Raine AEG, et al. NDT, 1992 Türkiye de 125 PD hastasında yapılan bir çalışmada, hastaların % 39 u hipertansif bulunmuştur Ateş K, et al. Kidney Int, 2001 26
Yüksek Kan Basıncının-Diyalizde Sıklığı TND-2012 Türk Nefroloji Derneği, Registry 2012 27
Yüksek Kan Basıncının-Diyalizde Sıklığı TND-2012 Türk Nefroloji Derneği, Registry 2012 28
Yüksek Kan Basıncının-Diyalizde Sıklığı TND-2012 Türk Nefroloji Derneği, Registry 2012 29
Yüksek Kan Basıncının-Diyalizde Sıklığı TND-2012 Türk Nefroloji Derneği, Registry 2012 30
Diyalizde Hipertansiyon: Patogenez Na atılım kapasitesinin azalmış olmasıyla ilişkili Na ve volüm fazlalığı Primer vasküler hastalığa veya bölgesel iskemiye bağlı olarak gelişen RAAS aktivasyonu Sempatik sinir sistemi aktivasyonu Endotel kaynaklı vasodilatör(no)ve vasokonstriktörlerin (endotelin) dengesinin bozulması ADMA düzeylerinin artması EPO kullanımı, dolaylı ve direk etli Hiperparatoidiye bağlı hücreiçi Ca ++ artışı Arteriyel kalsifikasyon, ateroskleroz, arteriyel sertlik Esansiyel HT ve uyku-apnesi 31
Diyalizde Hipertansiyon: Patogenez İnsülin direnci Sodyum ve su retansiyonu Eritropoetin Hiperparatiroidizm Vazoaktif ajanlar RAAS aktivasyonu Sempatik aktivasyon Endotelin artışı NO azalması Vazoaktif ajanlara vasküler duyarlılık artışı 32
Kan Basıncı-Kronik Böbrek Hastalığı ilişkisi Arch Intern Med. 2005;165:923-928 33
Kan Basıncı-Kronik Böbrek Hastalığı ilişkisi 2012, PatenT 2 34
Kan Basıncı-Kronik Böbrek Hastalığı ilişkisi Hipertansif olgular 2012, PatenT 2 35
Kan Basıncı-Kronik Böbrek Hastalığı ilişkisi CREDIT Çalışması Kidney Blood Press Res 2012;36:36-46 36
Kan Basıncı-Kronik Böbrek Hastalığı ilişkisi Curr Hypertens Rep, 2011;13:452 455 37
Diyaliz ve Mortalite Am. J. Kidney Disease, 1998;32:112-119 38
Diyaliz ve Mortalite Kardiyovasküler hastalıklar, hemodiyaliz hastalarında ölümlerin >%40 ından sorumludur Nephron Clin Pract 2011;118:143 154 39
Diyaliz ve Mortalite TND-2012 Türk Nefroloji Derneği, Registry 2012 40
Hemodiyalizde Hipertansiyon: Tanım Optimal kan basıncı? Hangi kan basıncı değeri kullanılmalı? HD öncesi? HD sonrası? Ev ölçümleri? Ayaktan kan basıncı izlemi? Hangi kan basıncı parametresi kullanılmalı? SKB?, DKB?, NB?, Gece KB Kan basıncı mortaliteyi nasıl etkiler? 41
Hemodiyalizde hedef Kan Basıncı Diyaliz hastalarında KB hedeflerinin araştırıldığı randomize prospektif çalışma yoktur, genel populasyondaki veriler kullanılmaktadır Hedef KB sıklıkla HD ünitesi kayıtlarından elde edilir ki bu kayıtları: Hastanın sıvı yükü, Hastalardaki ileri evre vasküler kalsifikasyonlar HD deki hemodinamik kararsızlık standart ölçüm kılavuz yöntemine uyulamaması. Genellikle damarsal yapısı iyi olan kolun fistüllü oluşu 42
Hemodiyalizde Hipertansiyon: Tanım K/DOQI 2005 Prediyaliz kan basıncı <140/90 mmhg Postdiyaliz kan basıncı <130/80 mmhg (Kanıt Düzeyi C) K/DOQI 2006 Spesifik bir kan basıncı hedefi / sınırı vurgulanmamıştır. Volum kontrolü, diyette sodyum kısıtlaması ve yüksek diyalizat sodyumundan kaçınılması önerilmiştir. K/DOQI 2007 Diyaliz hastaları için spesifik bir sınır önerilmemiştir, ancak Evre 1-4 Diyabetik KBH da <130/80 mmhg önerisi yapılmıştır (Kanıt düzeyi B) 43
Hemodiyalizde hedef Kan Basıncı Proteinüri < 300 mg/gün olgularda KB <140/90, <130/80 hedefleri arasında fark yok Proteinüri > 300 mg/gün olgularda KB <130/80 olanlarda sağkalım daha iyi N Engl J Med 2010;363:918-29. 44
Hemodiyaliz Hastalarında Optimal Kan Basıncı? KBH olgularında optimal kan basıncı 130-149 / 70-89 mmhg. Ann Intern Med. 2013 ; 15(4): 233 242. 45
Hemodiyalizde hedef Kan Basıncı AKBİ de gündüz <135/85 mmhg, gece <120/80 mmhg uygun hedefler olabilir. Am J Kidney Dis 2005; 45: 1 153. 46
Hemodiyalizde hedef Kan Basıncı JAMA. 2014;311(5):507-520. 47
Diyaliz Hastalarında Hangi Yöntemle Ölçüm? Evde Kan Basıncı Ölçümü ve AKBİ Sonuçları, HD Ünitesi ölçümlerinden daha iyi Prognostik Değere sahiptir N:150, 24 ay izlem, 4 HD merkezi, SKB değerleri CJASN 2007;2:1228-1234 48
Diyaliz Hastalarında Hangi Yöntemle Ölçüm? En iyi yöntem AKBİ American Journal of Kidney Diseases, 2000;36: 983-990 49
Diyaliz Hastalarında Hangi Yöntemle Ölçüm? Ev ölçümü KB değerleri, AKBİ ile en iyi korelasyon Ev ölçümü SKB>150mmHg olması % 80 duyarlılık ve % 84.1özgüllük ile % 94 hastada Hipertanyon tanısını koydurur Kidney International,2006; 69,:900 906 50
Diyaliz Hastalarında Hangi Yöntemle Ölçüm? Tek ölçüm Kan basıncı, hipertansiyon ve prognozu değerlendirmek yetersizdir Haftalık ortalama kan basıncı, kan basıncının dalgalanmalarının yararlı bir belirtecidir Hemodiyaliz hastalarında haftalık ortalama kan basıncı hem kardiyovasküler olayların hem de tüm nedenlere bağlı mortalite için iyi bir prognostik belirteç olabilir. Clin J Am Soc Nephrol,2008;3: 416-422.. 51
Hangi Kan Basıncı değeri kullanılır? Tek Merkezli prospektif çalışma 218 olgu 7 yıllık izlem SKB ve DKB tüm sebeblere bağlı mortalite ile J şeklinde ilişkili SKB < 130, >150 mmhg mortalite daha düşük SKB DKB den daha güçlü bir mortalite prediktörü DKB<80, >90 mmhg mortalite daha düşük Clin J Am Soc Nephrol, 2009;4: 830 837, 52
Hangi Kan Basıncı değeri kullanılır? Nondipper olgularda kardiyovasküler sağkalım kötü Düşük DKB, Nokturnal KB ve Nabız Basıncı kardiyovasküler mortalitenin belirleyicileri Kidney International, 2000;57: 2485 2491 53
Hangi Kan Basıncı değeri kullanılır? NB mortalite ile güçlü bir ilişki mevcut JAMA. 2002;287(12):1548. 54
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Hedef değerler tartışmalı olmakla birlikte, HD hastalarında hem aşırı düşük ve hem de aşırı yüksek sistemik kan basıncı değerleri artmış mortaliteyle ilişkili bulunmuştur!! U Kidney Int 2008;73:667-668 J Am Soc Nephrol 2007; 18:2377-84 Am J Kidney Dis 2006; 48:606 Am J Kidney Dis 1999; 33:507 Kidney Int 1998; 54:561 Kidney Int, 1998;54:561-569 55
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Am J Kidney Dis, 2005;45: 112 118 56
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? 56338 yeni diyaliz hastası ve 69590 kronik HD hastası gözlemsel çalışmada SKB <120 mmhg ve 160-180 mmhg arasında olanlarda mortalite riski 2.63 ve 3.68 kat artmış Ters J şeklinde Kan Basıncı Mortalite İlişkisi Am J Kidney Diseases, 2006: 48, 606-615 57
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? 40933 HD hastası, izlem süresi 15 ay Prediyaliz SKB<110 mmhg ise mortalite 1.6 Prediyaliz DKB<50 mmhg ise mortalite 2 kat Prediyaliz SKB tüm nedenlere ve kardiyovasküler sağkalımın önemli bir belirleyicisi Reverse Epidemiyoloji Hypertension. 2005;45:811-817 58
Diyaliz Hastalarında Reverse Epidemiyoloji? Neth J Med. 2005 Nov;63(10):376-81. 59
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? 13792 HD yeni başlamış hastalar retrospektif K/DOQI kılavuzu hedeflerine ulaşım ve mortalite Prediyaliz KB hedefi olan <140/90 mmhg ulaşan hastalarda 1.9 kat artmış mortalite J Am Soc Nephrol. 2007;18(8):2377. 60
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? 16939 HD hastası, izlem süresi 12-24-36 ay 12. ayın sonunda Prediyaliz SKB <130 mmhg ise mortalite artmış 36 ay izlemde ise mortalite artışı SKB>150 mmhg olan grupta daha belirgin bulunmuş J Am Soc Nephrol. 2006;17:513-520 61
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Tek Merkezli prospektif çalışma 218 olgu 7 yıllık izlem, 63 olgu SDBY, 102 olgu ölüm Clin J Am Soc Nephrol, 2009;4: 830 837. 62
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Amaç Sağkalım ise KDIQO hedefleri Prediyaliz<140/90 mmhg? Postdiyaliz <130/80 mmhg? Luther JM Kidney Int 2008;73:667-668 63
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? 326 HD Hastası 32 ay izlem 102 hasta ölüm Düzeltilmiş ve düzeltilmemiş çok değişkenli analizde Ev ölçümleri ve AKBİ artan çeyrek dilimlerde tüm sebeplere bağlı mortalite ile ilişkili HD öcesi ve sonrası KB kayıtları mortalite ile ilişkisiz 1 hafta evde KB ölçümü Diyaliz SKB prognostik seansları öneme arasında sahip AKBİ HD DKB öcesi pognostik ve sonrasında değeri yok, 2 hafta KB ölçümü Hypertension. 2010 ; 55:762 768. 64
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Q1 (79,2-119,2) Q2 (119,4-134,6) Q3 (134,6-146,1) Q4 (146,3-199,7) Ambulatuvar SKB Hypertension. 2010; 55: 762 768. 65
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Q1 (88 133) Q2 (133 149) Q3 (150 164) Q4 (164 223) Ev ölçümü SKB Hypertension. 2010; 55: 762 768. 66
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Ambulatuvar SKB Evde ölçülen SKB AKBİ SKB 110-120 mmhg Ev SKB 120-130 arasında mmhg en düşük mortalite görüldü. Sistolik Kan Basıncı (mmhg) Hypertension. 2010; 55: 762 768. 67
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Çalışma grubu 24525 hasta HD öncesi SKB ile tüm nedenlere bağlı mortalite arasında ilişki <110 ve >180 mmhg düzeylerinde artıyor HD öncesi DKB ile tüm nedenlere bağlı mortalite arasında ilişki <59 mmhg düzeylerinde artıyor Kidney International, 2012;82,:570 580 68
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Kidney International, 2012;82,:570 580 69
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Kidney International, 2012;82,:570 580 70
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Kidney International, 2012;82,:570 580 71
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Çok merkezli prospektif gözlemsel çalışma egfr<30 ml/dk/1.73m 2 KBH, RRT olmayan 1705 İzlemde hemodiyalize başlayan 736 SKB kayıtları diyaliz ünitesinde alınan 403 SKB kayıtları diyaliz ünitesi dışında alınan 326 hasta Hypertension. 2015;65:93-100 72
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Çalışma grubu 1 egfr<30 ml/dk/1.73m 2 KBH, RRT yok n=1705 Çalışma grubundan ayrılan PD, Tx, ve diğer nedenlerden dolayı n= (333) Çalışma grubundan ayrılan diğer n= (77) Çalışma sırasında SDBY ilerleyen n=736 Çalışma grubu 2 HD e başlanan ve Hd ünitesinde SKB ölçülen n=403 Çalışma grubu 3 HD e başlanan ve Hd ünitesi dışında SKB ölçülen n=326 Hypertension. 2015;65:93-100 73
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Çalışma grubu 1; egfr<30 ml/dk/1.73m 2 KBH, RRT yok, n=1705 SKB ile tüm nedenlere bağlı mortalite arasında ilişki yok Hypertension. 2015;65:93-100 74
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Çalışma grubu 2; HD giren ve KB ölçümleri HD ünitesinde alınanlar n=403 SKB ile tüm nedenlere bağlı mortalite arasında U şeklinde ilişki Mortalite 140-160 mmhg de mortalite en düşük Hypertension. 2015;65:93-100 75
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? Çalışma grubu 3; HD giren ve KB ölçümleri HD ünitesi dışında alınanlar n=326 SKB ile tüm nedenlere bağlı mortalite arasında güçlü ve lineer ilişki (Risk oranı, her 10 mm Hg artış başına 1.26) Risk <110 ve >170 mmhg düzeylerinde artıyor Hypertension. 2015;65:93-100 76
Diyaliz Hastalarında Kan Basıncı-Mortalite İlişkisi? 1679 hasta ve 495 kardiyovasküler olay, sekiz çalışma ortalama sistolik kan basıncı 4-5 mm Hg ortalama diyastolik kan basıncı 2-3 mm Hg daha düşük kontrollere göre. Kan basıncını düşürücü tedavi ile kardiyovasküler olaylar (RR 0.71,% 95 CI 0.55-0.92; p = 0.009), kardiyovasküler mortalite (RR 0.71, 0.50-0.99; p = 0.044) ve tüm nedenlere bağlı mortalitenin (RR 0.80, 0.66-0.96; p = 0.014) azaldığı görülmüş Lancet 2009; 373: 1009 1015 77
Çıkarsama? HD dışı elde edilen KB kayıtlarının prognostik değeri daha iyi, HT tedavi planında bu değerlere odaklanılmalı HD ünitesi KB kayıtlarının prognostik değeri yok Ev ölçümlerinin prognostik değeri AKBİ ile uyumlu. Eniyi yöntem AKBİ, pahalı daha az tekrarlanabilir Ev ölçümleri daha ucuz daha uygulanabilir ve tekrarlanabilir Hangi KB parametresi kullanılmalı?, Çalışmalarda SKB kullanılmış en çok veri SKB ile 78
Çıkarsama? Diyaliz hastalarında hedef kan basıncı ne olmalıdır? Kanıt düzeyi yüksek çalışmaların yokluğunda gözlemsel çalışma verileri kılavuzluk yapabilir!!? Daha yüksek KB değerlerinin daha iyi sonuçlarla ilişkili görünmesi bulgusu -TERS EPİDEMİYOLOJİdikkatli yorumlanmalı Prospektif gözlemsel çalışmaların bulgularını ve öngörülerini doğrulamak için prospektif randomize çalışmalara gereksinim vardır. 79
Tesekkürl er 80