SMOLDERING MULTIPL MİYELOM

SMOLDERING MULTIPL MİYELOM Prof. Dr. Mustafa CETİNER Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi Amerikan Hastanesi Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 1

MONOKLONAL GAMMOPATİLER

MONOKLONAL GAMMOPATİLER MGUS M protein < 3 g/dl Kemik iliği plazma hücresi <10% Son organ hasarı yok SMM M protein 3 g/dl Kemik iliği plazma hücresi 10% Son organ hasarı yok TÜMÖR YÜKÜ MM Serum ve idrarda M protein varlığı Kemik iliğinde klonal plazma hücre infiltrasyonu Son organ hasarı var Durie et al. Criteria for the classification of monoclonal Lösemi gammopathies, Lenfoma Kongresi multiple 2015 myeloma and related disorders: a report of the 3 International Myeloma Working Group. Br J Haematol. 2003.

MONOKLONAL GAMMOPATİ Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 4

SMM TANIMI Serum monoklonal IgG or IgA 3 g/dl ve/veya Klonal Kİ plazma hücre sayısı 10% & CRAB (-) Kyle RA, et al. Leukemia. 2010;24:1121-7. 2 Kyle RA, Lösemi et al. Lenfoma N Engl Kongresi J Med. 2015 2007;356:2582-90. 3 Dispenzieri A, et al. Blood. 5 2008;111:785-9. 4 Perez-Persona E, et al. Blood. 2007;110:2586-92.

SMM TANIMI Kyle RA, et al. Leukemia. 2010;24:1121-7. 2 Kyle RA, Lösemi et al. Lenfoma N Engl Kongresi J Med. 2015 2007;356:2582-90. 3 Dispenzieri A, et al. Blood. 6 2008;111:785-9. 4 Perez-Persona E, et al. Blood. 2007;110:2586-92.

SMM de PROGRESYON Toplam risk progresyonu 10% / yıl 0-5 yıllar arasında 3% / yıl 6-10 yıllar arasında 1% / yıl 11-20 yıllar arasında Kyle RA, et al. Leukemia. 2010;24:1121-7. 2 Kyle RA, Lösemi et al. Lenfoma N Engl Kongresi J Med. 2015 2007;356:2582-90. 3 Dispenzieri A, et al. Blood. 7 2008;111:785-9. 4 Perez-Persona E, et al. Blood. 2007;110:2586-92.

Sir William Osler Anlamalısınız ki, her multipl myeloma birbirinden farklıdır En önemlisi, ne tür bir hastanın hastalığa yakalandığını bilmekten çok ne tür bir hastalığın hastayı yakaladığını bilmektir. William Osler 1849-1919

Sir William Osler BUGÜN YAŞASAYDI...? HER SMOLDERING MYELOM AYNI DEĞİLDİR Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 9

PETHEMA KRİTERLERİ Risk faktörü sayısı Hasta sayısı ve % 5 yılda ilerleme yüzdesi 0 28 (31) 4% 1 22 (25) 46% 2 39 (44) 72% Risk faktörleri: 95% anormal plazma hücresi Immunoparezis (n=89) Yüksek riskli olan hastalarda 2 yıldan kısa PFS var Pérez-Persona et al. New criteria to identify risk of progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells. Blood 2007 10

PETHEMA KRİTERLERİ ANORMAL PLAZMA HÜCRESİ TANIMI CD38 CD56 (+) CD 19 ve/veya CD45 (-) Pérez-Persona et al. New criteria to identify risk of progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells. Blood 11 2007

PETHEMA KRİTERLERİ YÜKSEK RİSK SMM : 2 ORTA RİSK SMM : 1 DÜŞÜK RİSK SMM : 0 Pérez-Persona et al. New criteria to identify risk of progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells. Blood 12 2007

MAYO KLİNİĞİ KRİTERLERİ Risk faktörü sayısı Hasta sayısı ve % 5 yılda ilerleme yüzdesi 1 76(28) 25% 2 115 (42) 51% 3 82 (30) 76% Risk faktörleri: BMPCs >10% M-protein >3 g/dl Serbest hafif zincir oranı <0.125 or >8 (n=273) Dispenzieri et al. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood 2008 13

MAYO KLİNİĞİ KRİTERLERİ YÜKSEK RİSK SMM : 3 ORTA RİSK SMM : 2 DÜŞÜK RİSK SMM : 1 Dispenzieri et al. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood 2008 Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 14

SWOG KRİTERLERİ Risk faktörü sayısı Hasta sayısı ve % 5 yılda ilerleme yüzdesi 0 76(28) 3% 1 115 (42) 22% 2 82 (30) 68% Risk faktörleri: GEP70 skoru > -0.26 M-protein >3 g/dl sflc > 25 mg/dl (n=117) Dhodapkar et al. Clinical, genomic and imaging predictors of malignancy: analysis of the first prospective clinical trial in Asymptomatic monoclonal gammopathies (SWOG S0120). Lösemi Blood. Lenfoma 2014. Kongresi 2015 15

SWOG KRİTERLERİ The MyPRSTM/MyPRS PlusTM Gene Expression Profile (GEP)70 Yaklaşık 25.000 gen analizi MM da agresif seyirde hücre sinyal ve proliferasyonunu yöneten 70 gen analizi Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 16

SWOG KRİTERLERİ Variable % (n=117) HR (95% CI) GEP 70-gene risk > -0.26 27 6.81 (2.90, 15.97) Serum M-protein 3 g/dl 15 6.49 (2.78, 15.18) Involved serum FLC > 25 mg/dl 23 3.15 (1.40, 7.08) Dhodapkar et al. Clinical, genomic and imaging predictors of malignancy: analysis of the first prospective clinical trial in Asymptomatic monoclonal gammopathies (SWOG S0120). Lösemi Blood. Lenfoma 2014. Kongresi 2015 17

SWOG KRİTERLERİ Variable % (n=117) HR (95% CI) GEP 70-gene risk > -0.26 27 6.81 (2.90, 15.97) Serum M-protein 3 g/dl 15 6.49 (2.78, 15.18) Involved serum FLC > 25 mg/dl 23 3.15 (1.40, 7.08) Dhodapkar et al. Clinical, genomic and imaging predictors of malignancy: analysis of the first prospective clinical trial in Asymptomatic monoclonal gammopathies (SWOG S0120). Lösemi Blood. Lenfoma 2014. Kongresi 2015 18

SM RİSK DEĞERLENDİRMESİ STANDART MI? 77 hasta, ileriye dönük çalışma Mayo Klinik vs Salamanca (PETHEMA) kriterleri UYUMSUZ There was significant discordance in overall patient risk classification (28.6% concordance) and in classifying patients as low versus high (p < 0.0001), low versus non-low (p = 0.0007) and high versus non-high (p < 0.0001) risk. There is a need for prospectively validated models to characterize individual patient risk of transformation to MM. Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 19

HANGİ SMM RİSKLİ Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 20

HANGİ SMM RİSKLİ SMM hastaların %30-50 sinde anormal kemik tutulumu (+) SMM hastalarının 30% unda tüm vücut MRI ile infiltrasyon paterni MM hastalarına benziyordu. Görüntüleme yöntemleri detaylı oldukça dökümantasyon şansı Seminars in Hematology, Vol 48, No 1, January 2011 Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 21

HANGİ SMM RİSKLİ Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 22

SMM olup fokal lezyon > 1 olan hastalarda TTP daha kısa idi. HANGİ SMM RİSKLİ Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 23

PLAZMA HÜCRE SAYISI %60 Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 24 Rajkumar SV et al. N Engl J Med 2011; N Engl J Med 2011; 365:474-475

HAFİF ZİNCİR ORANI 100 >100 <100 Larsen J, et al. Leukemia advance online publication Lösemi 27 Lenfoma November Kongresi 2012; 2015 doi: 10.1038/leu.2012.296 25

HANGİ SMM RİSKLİ Akım sitometri Üç aydan kısa çiftlenme zamanı American Journal of Hematology, Vol. 89, No. 9, September 2014 Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia February 2014 Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 26

HANGİ SMM RİSKLİ Rajkumar, S. V. & Kyle, R. A. Nat. Lösemi Rev. Lenfoma Clin. Oncol. Kongresi 2015 10, 554 555 (2013); 27

PARADIGMA DEĞİŞİYOR! Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 28

SLIM CRAB S (serum plazma hücre infiltrasyonu 60%) Li (hafif zincir oranı 100) M(MRI 1 den fazla fokal lezyon) C (Kalsiyum artışı) R (Renal yetmezlik) A (Anemi) B (Kemik hastalığı) Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 29

SMM TANIMI SON ORGAN HASARI: CRAB 60 K.İ. klonal Plazma Hücresi Tutulan/tutulmayan serbest hafif zincir oranı 100 Tüm vücut MRI: 1 > fokal lezyon Dispenzieri A, Kyle RA, Katzmann JA, et al. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood 2008; 111:785. Hillengass J, Fechtner K, Weber MA, et al. Prognostic significance of focal lesions in whole-body magnetic resonance imaging in patients with asymptomatic multiple myeloma. J Clin Oncol 2010; 28:1606. Kastritis E, Moulopoulos LA, Terpos E, et al. The prognostic importance of the presence of more than one focal lesion in spine MRI of patients with asymptomatic (smoldering) multiple myeloma. Leukemia 2014; 28:2402. Merz M, Hielscher T, Wagner B, et al. Predictive value of longitudinal whole-body magnetic resonance imaging in patients with 30 smoldering multiple myeloma. Leukemia 2014; 28:1902.

KAÇ TİP SMOLDERING MM VAR? 1. Grup: Çok yüksek risk (Myeloma defining event (+)) Plazmositoz 60% Involved/Uninvolved hafif zincir oranı 100 PET / MRI da 1 den fazla fokal lezyon Kreatinin klerens < 40 ml/dk 2. Grup: Yüksek Risk (PETHEMA:2 MAYO:3) 3. Grup: Orta Risk (PETHEMA:1 MAYO:2) 3. Grup: Düşük Risk (PETHEMA:1 MAYO:2) Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 32

TEDAVİ EDELİM Mİ ETMEYELİM Mİ? SMOLDERING MYELOMA Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 34

TEDAVİ EDELİM Mİ ETMEYELİM Mİ? MP ve VAD TTP ve OS açısından fark yaratmıyor Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 35

TEDAVİ EDELİM Mİ ETMEYELİM Mİ? Thalidomide + Zoledronik asit vs Zoledronik asit PR: %37 vs % 0 CRAB olarak bakılınca PFS farkı yok (49 vs 40) OS farksız (6 yıl 70%) Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 36

QuiReDex ÇALIŞMASI (2013) Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 37

QuiReDex ÇALIŞMASI Yüksek risk SMM* İndüksiyon fazı 28 günlük siklus x 9 Lenalidomid 25 mg/d D1-21 Deksametazon 20 mg/d D1-4, 12-15 İdame Lenalidomid 10 mg/d D1-21 2 ayda bir İzlem *Yüksek risk SMM BMPC 10% ve M-protein 3 gm/dl veya Yukarıdakilerden biri + apc >95% and immunoparesis Mateos ASH 2011 Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 38

QuiReDex ÇALIŞMASI (2013) Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 39

QuiReDex ÇALIŞMASI (2013) Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 40

QuiReDex ÇALIŞMASI (2013) Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 41

QuiReDex ÇALIŞMASI (2013) Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 42

QuiReDex ÇALIŞMASI (2013) İnfeksiyon riski artıyor Grade1-4 infeksiyon: : 47 % vs % 22 Fatal respiratuar infeksiyon Uzun süreli toksisite (ikincil malignite vb) (?) Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 43

QuiReDex ÇALIŞMASI (2013) Yüksek riskli SMM hastalarında İlerlemeye kadar geçen süre uzar Toplam sağ kalım uzar Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 44

QuiReDex ÇALIŞMASI İKNA EDİCİ Mİ? SMM risk ayırımı net değil Kemik statusu değerlendirilmemiş. MRI başlangıçta yapılmamış. %40 hastaya FCM yapılmış Sadece tedavi maliyeti: $100 000 USD Deksametazon: asemptomatik biyolojik progresyon Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 45

CAR / LEN / DEX (2013) Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 46

CAR / LEN / DEX (2013) Derin yanıt 4/5 hasta MDR (-) FCM ile 3-4 x 10 6 hücre Landgren et al. Pilot study: Carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone in high-risk smoldering multiple myeloma. ASH.2013. 47

SMM da RİSK TAYİNİ Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 50

ANLAMADIM HALA TEDAVİ EDELİM Mİ ETMEYELİM Mİ? SMOLDERING MYELOMA Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 51

SMM : SORUNLAR Ultra Yüksek risk SMM : Kesin tedavi edelim Yüksek risk SMM : Tedavi edelim (?) Orta risk SMM Düşük risk SMM : Tedavi etmeyelim : Tedavi etmeyelim SORUN: ORTA RİSKLER NE YAPALIM (?) Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 52

TEDAVİ: HANGİ SMM VE NASIL NASIL TEDAVİ EDELİM: 1- progresyonun önlenmesi 2- MM nasıl tedavi ediliyorsa öyle (erken evre klonal eradikasyon) Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 53

TEDAVİ: HANGİ SMM VE NASIL Yüksek risk SMM tanımı (?) Biyomarker (?) Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 54

TEDAVİ: HANGİ SMM VE NASIL Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 55

ÖZET RISKS BENEFITS Delay of symptomatic disease Relief of psychological burden Possibility of cure Clonal evolution Toxicity Cost Overtreatment Manasanch et al. Smoldering multiple myeloma: special considerations surrounding treatment on versus off clinical trials. Haematologica. 2014. In press. Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 56

YAHU KAFAM DAHA KARIŞTI TEDAVİ EDELİM Mİ ETMEYELİM Mİ? SMOLDERING MYELOMA Lösemi Lenfoma Kongresi 2015 57