Olgu Sunumu Dr Mükremin Uysal Afyon Kocatepe Üniversitesi Tıbbi Onkoloji
Hasta Adı Soyadı: S.D Doğum Tarihi: 1981 (35 yaş) Cinsiyet: Bayan Protokol No: 221510 Başvuru Tarihi: Ocak 2015
Şikayeti: Karın ağrısı, iştahsızlık Ocak 2015 de yapılan tetkiklerinde Akciğerde mediastinal e.b 3.5cm lenfadenopati Sağ akciğerde 1cm efüzyon ve Karaciğerde metastazlar (en büyüğü sağ lobda 74x70mm), Sigmoid kolonda 4cm lik segmentte duvar kalınlık artışı saptanmış. Alt ve üst endoskopik tetkiki normal bulunmuş. Tanı ve tedavi yapılmak üzere yatırılmıştır.
Özgeçmiş : Sol böbrek hipoplazik Soy geçmiş: Özellik yok Sigara ve alkol alışkanlığı yok
FM: Sağ üst kadranda hassasiyet dışında belirgin özellik yok ECOG PS: 2
Hastanın patoloji sonucu: Akciğer adenokarsinomunun karaciğer metastazı TTF +, CK7 -, CK20 -, cdx2 negatif. Evrelemesinde TVKS de kemik metastazı ( sol parietal, T12, sol krista iliaka anterior) saptandı. Beyin MRG: Normal Sonuç: Evre IV Akciğer Adenokarsinom, Kemik metastazı ve karaciğer metastazı
BAŞKA TETKİK?
Lindeman et al J Thorac Oncol 2013
Kimlerde EGFR ve ALK mutasyonu bakılmalı? Tüm ileri evre akciğer adenokarsinomu olan hastalar Cinsiyet, sigara öyküsü, ırk ve diğer klinik faktörlere bakılmaksızın Adenokarsinom komponenti olan mikst tümörler dahil Rezeksiyon materyali ise, Diğer histolojilerde bakılmalarına gerek yok Kısıtlı materyal (biopsi, sitoloji) ise, Adenokarsinom komponenti tam ekarte edilemez Skuamöz, küçük hücreli histoloji olmasına rağmen klinik özelliklere (genç, sigara içmemiş) göre test yapılabilir. EGFR ve ALK analizi aynı anda istenmelidir. İdeal test süresi: 2 hafta (10 iş günü) Lindeman et al J Thorac Oncol 2013
EGFR ve ALK EML4 füzyon gen mutasyon testleri istendi 10 gün Sonra Sonuç EGFR mutasyonu negatif, ALK mutasyonu pozitif şeklinde sonuçlandı.
MUTASYON testleri neticeleninceye kadar TEDAVİ?
Non-skuamöz histolojide genel sağkalım Pemetrexed-cisplatin Treat et al. 14th World Congress of Lung Cancer A227
KT sonrası
KT öncesi KT sonrası PROGRESYON
Pulmoner emboli PULMONER EMBOLİ
KT öncesi KT sonrası PROGRESYON
SONUÇ 1.sıra kemoterapi ile (sisplatin + pemetrekset) klinik ve görüntüleme olarak yanıt alınamadı Pulmoner emboli İkinci Basamakta hangi tedavi?
Crizotinib superior to standard chemotherapy: Bir sıra KT almış Profile 1007 (faz III) : Crizotinib vs. Chemotherapy PFS Crizotinib: 7.7 ay KT: 3 ay Ölüm veya progresyon riskini %51 oranında azaltmıştır Shaw et al., NEJM 2013
Krizotinib: Cevap oranında artış Daha hızlı yanıt Krizotinib: 6.3 hfta Kemoterapi: 12.6 hfta Daha kalıcı yanıt Krizotinib: 8 ay Kemoterapi: 6 ay Shaw AT. et al. NEJM. 2013;368(25):2385-94
1. Sıra tedavide kemoterapiden üstün Profile 1014 (Faz III): Crizotinib vs. Platinum/Pemetrexed PFS probability (%) 100 80 60 40 20 Crizotinib (N=172) Chemotherapy (N=172) Events, n (%) 100 (58) 137 (80) Median, months 10.9 7.0 HR (95% CI) 0.45 (0.35 0.60) P b <0.0001 No. at risk Crizotinib Chemotherapy 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Time (months) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0 ORR: Crizotinib 74% vs. Chemo 45% Solomon BJ et al. NEJM 2014
ALK (+) KHDAK İnsidans Tüm KHDAK içinde %4 Adenokarsinom, sigara içmemiş: %22 Adenokarsinom, sigara içmemiş + EGFR mutas (-): %33 Klinik özellikler Az/hiç sigara içmemiş Adenokarsinom (asiner veya taşlı yüzük hücre morfolojisi) Daha genç Medyan yaş: 52 (vs. 66) kras & EGFR mutasyonu ile birlikte görülmez Moleküler tanı: FISH (break apart probe) Kromozom 2 de inversiyon -> EML4-ALK füzyon onkogeni
ALK mutasyon pozitifliği nedeniyle Crizotinib 250 mg 2x1 başlandı
Crizotinib 2.ayında Crizotinib öncesi Crizotinib 2. ayında PARSİYEL YANIT
Crizotinib öncesi KC Crizotinib 2. ayında KC PARSİYEL YANIT
Crizotinib öncesi Mediasten Crizotinib 2.ayında Mediasten PARSİYEL YANIT
Crizotinib 5. ayında Tedavi yanıtı devam ediyor Progresyon yok
Sık rastlanan advers olaylar Görme ile ilgili etkiler (%60) Görmede bozulma, bulanık görme, vitröz yüzen cisimler, fotofobi, kromatopsi veya diplopi, görme keskinliğinde azalma Gastrointestinal etkiler (%40-60) - hastamızda Bulantı, diare, kabızlık, kusma Ödem (%30) Hematolojik etkiler Grade 3-4 nötropeni %13 (febril nötropeni yalnız %1) Karaciğer enzimlerinde yükselme (%38) Halsizlik-yorgunluk (%30) İştah kaybı, hipofosfatemi Nöropati, baş dönmesi, tat duyusunda bozukluk -- hastamızda Bradikardi, QT uzaması QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla kullanımında dikkat edilmeli. Pnömonit (%1) Döküntü En sık rastlanan grade 3-4 advers olaylar: Nötropeni (%6) ALT yükselmesi (%4) Hipofosfatemi (%4) Lenfopeni (%4)
Crizotinib 8. ayında Kemik ve akciğerde tam yanıt devam ediyor Karaciğerde progresyon
Crizotinib 2.ay Crizotinib 8.ay KARACİĞER METASTAZINDA PROGRESYON
Karaciğer dışında progresyon yok CRİZOTİNİB 8. AYINDA KARACİĞER PET-CT GÖRÜNTÜSÜ
Beyin MRG: metastaz yok LOKAL PROGRESYON var Tedaviyi keselim mi?
Progresyon sonrası krizotinib kullanımı etkililik sonuçları Krizotinibin ilk dozundan itibaren genel sağkalım Tüm hastalar (N = 174) BPD krizotinib kullananlar (N=120) BPD krizotinib kullanmayanlar (N = 74) Medyan 21.9 29.6 10.8 %95 GA 16.6-NR 23.1-NR 8.9-14.7 BPD krizotinib kullanan BPD krizotinib kullanmayan 29.6 vs 10.8 ay HR: 0.30; %95 GA; 0.19-0.46; p<0.0001 Ou S.-H.I. Ann. Oncol. 2014; 25(2):415-422
Progesyonun sadece karaciğerde olması nedeniyle karaciğere yönelik lokal tedaviler açısından değerlendirildi Medstar Antalya Hastanesinde toplam 4 seans irinotekan yüklü partiküllerle kemoembolizasyon yapıldı (Prof Dr Saim Yılmaz, Uzm Dr Metin Çevener).
KE öncesi KE sonrası Lokal tedaviden fayda gördü. Hala akciğer lezyonu ve kemik metastazı tam yanıtlı
KE öncesi KE sonrası Lokal tedaviden fayda gördü. Hala akciğer lezyonu ve kemik metastazı tam yanıtlı
KE öncesi KE sonrası Lokal tedaviden fayda gördü. Hala akciğer lezyonu ve kemik metastazı tam yanıtlı
Kemoembolizasyonun 2. ayı ve Crizotinib tedavisinin 11. ayında Tedavi yanıtı için çekilen PET-Ct de Karaciğer sağ lobda kemoembolizasyon yapılan metastazda tama yakın yanıt bulguları Kemoembolizasyonun yapılamadığı komşu lezyonda hafif progresyon izlenmiş. Aortokaval lenf nodlarında da progresyon izlenmiştir.
KE sonrasında Kemoembolizasyonun 3. ayında çölyak lenf nodu metastazı ve karaciğerde progresyon oldu
Sonuç olarak: Akciğer ve kemik metastazları tam yanıtlı karaciğer metastazı kemoembolizasyonlara rağmen bir kısım yerde progrese olması ve batında aortakaval lenf nodlarında progresyon saptanması nedeniyle tedavi değişikliği planlanmıştır.
Crizotinibe Yanıtsızlık Direnç durumu sözkonusu oldu Tedavi değişikliği?
Krizotinib altında progresyon İkinci jenerasyon ALK inhibitörleri Ceritinib (LDK378): 2. jenerasyon ALK inhibitörü Daha önce krizotinib almış hastalarda ORR: %56 Daha önce krizotinib almamış hastalarda: %62 SSS metastazlarında etkili : 7 ay Shaw et al. NEJM 2014; 370:1189
Ceritinib (Zykadia Novartis) 2014 de FDA Nisan 2015 de EMA onayı aldı
Krizotinib altında progresyon Diğer bir ajan Alectinib ALECENSA, Roche (faz II çalışma) Daha önce krizotinib almış hastalarda ORR: %50 Median cevap süresi 11.2 ay PFS 8.9 ay Aralık 2015 de FDA onayı aldı. Sai-Hong Ignatius Ou et al. JCO 2016;34:661-668
Alectinib etken maddeli ilaca erişim için Faz III çalışma sının devam ettiği Hacettepe Üniv Tıp Fakültesi Onkoloji Enstitüsü ile görüşüldü. Hasta Alectinib tedavisi için çalışmaya alındı.
TEŞEKKÜRLER