KBH DA D VİTAMİNİN BÖBREK VE İSKELET SİSTEMİ DIŞI ETKİLERİ Prof. Dr. Faysal Gök GATA Tıp Fakültesi Çocuk Nefrolojisi BD ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ ANTALYA 2014
Neden D vitamini /hormonu? 1. Toplumda %30 50 oranında düşük düzeyde bulunuyor 2. Fizyolojik etkileri nedeni ile bir çok hastalığın tedavisinde/korunmada klinik uygulama alanı bulabilir? 3. Preklinik ve klinik çalışmalar; genel populasyonda ve KBH da vitamin D eksikliği ile KVH ve infeksiyon hastalıklları arasında güçlü bir ilişiki gösterilmiştir 4. Meta analiz verilerine göre, yeterli vitamin D desteği ile değişik nedenlere bağlı bütün mortalitelerde %8 oranında azalma sağlamaktadır Mehrotra R, Kidney Int. 2009; 76:977 83 Health.Clinic.Rev.Bone.Miner.Metab.2009 Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20:345 53
Vitamin Dformları Vitamin D2 = Ergokalsiferol Vitamin D3 = Kolekalsiferol 25(OH)D3 = Kalsidiol Ölçülen vitamin D, rölatif olarak inaktif 1,25(OH)2D3 = Kalsitriol Aktif form Metebolitler; 1,24,25(OH)3D3,24,25(OH)2D3
Deri UV B 7 DHC Pre vitamin D3 Diyet Vitamin D3 KC BÖBREK CYP27B1 CYP2R1 25(OH) D3 1α25(OH)2 D3
25(OH)D / 1,25(OH) 2 D 1α hidrokslaz ve VDR bütün dokularda vardır (Zitterman,2003) Böbrek dışı dokularda lokal sentez ve inaktivasyonu yapılmakta (GF ve sitokinlerle düzenlenir) Renal üretimi Serum kalsiyum,fosfor,pth,fgf23 ve diğer faktörlerle düzenlenir Hedef organlarda 24 hidroksilaz ile 1,24,25(OH) 3 D ve 24,25(OH) 2 D katabolize olur Endokrin, parakrin ve otokrin etkileri ile steroid gibi bir hormondur Am J Physiol Renal Physiol 2005 DeLuca H. Am J Clin Nutr 2004 J cell Biochem 2003 Curr Rheumatol Rep 2008
Değişik dokularda hücre fonksiyonlarını düzenleyici etkileri vardır
1,25(OH) 2 D Etki Mekanizması 1. Lipofiliktir ve hücre membranını kolaylıkla geçer 2. Hedef hücrede 1. Genomik (transkripsiyon) etkisini nükleer reseptör süperailesinden VDR aracılığı ile gösterir 2. Genomik olmayan MARRS: hücre içinden Ca ++ salınmasını sağlıyor, Endoplazmik retikülüm üzerinden de MHC1 ekspresyonuna katkı (+) TGFR ve EGFR aracılığı ile hücre döngüsünü düzenler (proliferasyon,diferansiasyon,maturasyon ve apopitosis) MARRS: membrane associated, rapid response steroid binding TGF: Transforming Growth Factor EGF: Epidermal Growth Factor Am J Physiol Renal Physiol 2005, 289:F8 28
VDR: Vitamin D Receptor, RXR: Retinoic acid X Receptor MARRS: membrane associated, rapidresponse steroidbinding NGF: Nerve Growth Factor; p75ntr: low affinity neurotrophin receptor TGF: Transforming Growth Factor,TNF: Tumour Necrosis Factor EGF: Epidermal Growth Factor, MHC I: major histocompatibility complex class I. D.A. Fernandes de Abreu et al. Psychoneuroendocrinology (2009)
Etki Mekanizması 1. Vitamin D bağlayan protein (DBP) 2. Hücre içine alınması 3. Hücre içindeki DBP bağlanması 4. Mitokondride aktif metabolit veya inaktif metabolite dönüşümü 5. Nükleer VDR ile etkileşimi 6. Retinoid X receptor (RXR) ve DNA ile etkileşim ve regulatuvar gen transkripsyonun sağlanması 7. Genomik olmayan a putative membran vitamin D reseptör (mvdr) yolağın aktivasyonu Am J Physiol Renal Physiol 2005, 289:F8 28
Fizyolojik Etkileri
Fizyolojik Etkileri Endokrin Etkileri GIS ten Ca transportu Kemik metabolizması Böbreklerden Ca reabsorbsiyonu Kan basıncının düzenlenmesinde İnsülin sekresyonudüzenlenmesinde Otokrin/Parakrin Etkileri Hücre proliferasyonunun inhibisyonu Hücre diferansiyasyonu/ matürasyonunun düzenlenmesinde İmmünhomeostazınsağlanmasında Böbrekte renin üretimi B hücrelerinde insülin sekresyonu
Fizyolojik Etkileri Bir çok hücre fonksiyonlarını düzenler 200 den fazla gen üzerinde transkripsiyon etki gösterir Proliferasyonu [Hücre siklusunu G1/S fazında (p21 ve p27 gibi) kalmasını sağlayarak] kontrol eder Anjiogenesis inhibe eder Apopitosisi indükleyebilir (DNA onarım) Matürasyonu indükler Dokularda Karsiniogenezisten Koruyucu Etkisi Vardır Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002;9:87 98.
İmmünmodülatuvar Etkisi Doğal ve adaptif immüniteyi düzenler İmmünhomeostazındevamlılığını sağlar Endocrinol Metab Clin N Am 2010
D.A. Fernandes de Abreu et al. Psychoneuroendocrinology (2009)
Molecular Aspects of Medicine 29 (2008) 376 387
Vitamin D Durumu Serum 25(OH)D düzeyi Ölçüm kolaylığı, stabil olması ve üç haftadan uzun süren yarılanma süresi vardır Serum 25(OH)D düzeyinin Vitamin D eksikliğinin belirleyicisi konusunda görüş birliği olduğunu gösteren bir veri yoktur??? Am J Clin Nutr 2004;79:362 71. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:644 50.
25(OH)D Konsantrasyonu 10 ng/ml Değerlendirme Yetmezliği 11 20 ng/ml Eksikliği >20 ng/ml Yeterli Mayo Clin Proc 2011;86:50 60
Düşük Vitamin D Görülme Sıklığı Kanada, Meksika, Avrupa, Yeni Zelanda, Avustralya toplumunda %30 50 Amerikan toplumunda %61 92 Ülkemizde % 1,6 19 Health.Clinic.Rev.Bone.Miner.Metab.2009 Pediatrics 2010 Hatun Ş. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları dergisi,2003
KBH da Vitamin D Durumu KBH da GFR < 30 ml/min/1.73 m 2 düşene kadar serum 25(OH) D düzeyinin relatif olarak stabil kaldığı gösterilmiştir serum 25(OH) D konsantrasyonu eksikliği/yetersizliği normal populasyonda ve KBH larında aynı oranda saptandı Journal of Renal Nutrition, 2014 Levin A, Kidney Int. 2007
KBH/Aktif D vitamin ve analogları kalsyum homeostasındevamlılığı ve PTH süpresyonu sağlanır Vitamin D nin parakrin ve otokrin etkileri için yeterli değildir KBH da 25(OH)D eksikliği bir çok sistemik hastalığa sebep olabilir GFR < 30 ml/min/1.73 m 2 zaman renal 1 α hydroxylase yetmezliğine bağlı 1,25(OH) 2 D eksikliği sonucu hipokalsemi ve sekonder hiperparatirod gelişir Annals of Medicine, 2011; 43: 273 282
Klinikte Uygulanabilirliği? KBH daki vitamin D eksikliği, ile KVH ve infeksiyon hastalıklları riski arasında güçlü bir ilişikinin varlığını göstermiştir Holick, M (2006)
Klinikte Uygulanabilirliği? 1. Hiperproliferatif hastalıklarda (Kanser, psöriazis) 2. İmmün disfonksiyon durumlarında (Otoimmün hastalıklarda) 3. Endokrin hastalıklarda (Hiperparatiroidi) 4. Etkili terapötik dozlar hiperkalsemi oluşturabilir D vitamini analogları Etkili terapotik dozlar hiperkalsemi oluşturabilir bu nedenle aktif vitamin D terapotik etkinliğini gösterecek ve hiperkalsemi riski az D vit analogları geliştirilmiştir
Aktif Vitamin D İmmün Hücre Fonksiyonların Düzenlenmesinde Etkilidir (Preklinik)
Otoimmün Hastalıklarda Aktif vitamin D desteğinin; Otoimmün hastalık modellerinde Tip1 DM,MS, Artrit, IBD, SLE gibi otoimmün Hastalıkların gelişminden/ korumada etkili olduğu bir çok çalışmada gösterilmiştir Nat Clin Pract Rheumatol 2008
Aktif vitamin D/analogları Tip1DM NOD mice larda Tip 1 DM gelişimini önlediği/ortaya çıkışını geciktirdiği gösterilmiş Periferal (immünomodulasyon;doğal,adaptif) Santral düzeyde etki ile (DC ve T hücrelerin thymik farklılaşmalarını/maturasyonlarını) sağlamaktadır Mathieu ve ark. (1994) Mathieu ve ark. (1995) Gregori ve ark. (2002) Van Etten ve ark. (2003)
Aktif vitamin D/analogları MS MS (EAE ;experimental allergic encephalomyelitis) modelinde MS gelişimi önlediği gösterildi Cantorna ve ark. (1996) Lemire ve Archer (1991) Mattner ve ark.(2009) van Etten ve ark. (2007)
Aktif vitamin D/analogları Artrit modelinde Vitamin D ve analogları artrit progresini durdurduğu gösterilmiştir Cantorna ve ark. (1998) Larsson ve ark. (1998) Lupus ve diğer otoimmün hastalıkların modellerinde hastalıkların gelişimini önlediği gösterilmiştir 1,24(OH) 2 D3 /OCT Koizumi ve ark., (1985) Abe ve ark. (1990) İBH modelinde hastalığın gelişmesinden koruduğu ve tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir Cantorna ve ark. (2000)
Transplantasyon/ 1,25(OH)2D3 Solid organ allotransplantasyonlarda yararlı olduğu gösterilmiştir Allojenek adacık transplantasyon modelinde 1,25(OH)2D3 nun MMF ile kombine kulanımı greft rejeksyonunu azaltığı gösterilmiştir Gregori S, Adorini ve ark. (2001) Adorini ve ark. (2005) Johnsson ve ark. (1995) Veyron ve ark. (1993)
İmmün Hastalık Modeli Çalışmalarda Aktif Vitamin D ve AnaloglarınınTedavi Etkinliği Gösterilmiş Molecular Aspects of Medicine 29 (2008) 376 387
İmmün Hastalık Modeli Çalışmalarda Aktif Vitamin D ve AnaloglarınınTedavi Etkinliği Gösterilmiş Molecular Aspects of Medicine 29 (2008) 376 387
Klinik
Vitamin D / Kas Gücü Çalışmaların çoğunda Şiddetli kas güçsüzlüğü 25(OH)D; <20 <10 ng/ ml) İyi derecede kas gücü 25(OH)D (>20 ng/ml) Am J Clin Nutr 2004; 80:752. Endocrinol Metab Clin N Am 41 (2012) 571 594
Vitamin D / Mortalite Randomize kontrolu çalışmalar vitamin D destek tedavisinin mortalite oranını azaltığı gösterilmiştir gösterilmiştir Meta analiz verilerine göre, yeterli vitamin D desteği ile değişik nedenlere bağlı bütün mortalitelerde %8 Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20:345 53
Kardiyovasküler Hastalıklar Vitamin D eksikliğinde Kardiyovasküler mortalite arasında güçlü bir ilişki (+) Ani kalp ölüm riskini 3 5 Hemodiyaliz hastalarda da aynı bulgular (+) Metabolik sendrom ve hipertansiyon riski J Clin Endocrinol Metab 2008 Kidney Int 2007 J Clin Endocrinol Metab 2011 Endocrinol Metab Clin N Am 2012
Solunum Yolu Enfeksiyonları ve TBC Vitamin D düşük çocuklarda ÜSYE Vitamin D eksikliği olan annelerin çocuklarında wheezing gelişme risk Vitamin D destek tedavisi, TBC tedavi sonuçlarında düzelme sağladığı gösterilmiştir Endocrinol Metab Clin N Am 41 (2012) 571 594 Nursyam EW, ve ark.,acta Med Indones 2006
Otoimmun hastalıklar /vitamin D düzeyi İnsidansı Epidemiyolojik çalışmalarda TİP 1 DM, SLE, MS,IBD ve RA gibi otoimmun hastalıkların insidansı ile Vitamin D düzeyi arasında ters bir korelasyon varlığı rapor edildi Mevsimsel değişikliklerle, serum 25(OH)D3 düzeylerinin otoimmün hastalıkların ortaya çıkışı arasında bir ilişki varlığı gösterilmiştir Cantorna MT. ve ark. (2004) Kamen D. ve ark. (2008) Ponsonby AL. ve ark. (2005) Kulie T. ve ark. (2009) Cutolo M. ve ark. (2008)
Vitamin D (1,25(OH)2D3) /MS/RA Yüksek oran Vitamin D alan bayanlarda MS gelişme riski % 42 RA içinde aynı gözlemler bildirilmiştir MS ataklarını %23 gösterilmiştir ( küçük bir pilot çalışmada) Neurol Neurosurg Psychiatry (2005) Clin Exp Rheumatol (1999) SLE gibi B hücre ile ilgili otoimmun hastalıklarda etkili olabileceğini düşündürmektedir (Chen et al., 2007)
Tip 1 DM Hayatın erken dönemlerinde Vitamin D eksikliği olan çocuklarda Tip 1 DM riski 3 Vitamin D desteyi alan çocuklarda Tip 1 DM riski %33 Erişkin (23000) İnsulin rezistansı, vitamin D düzeyi ile ters orantılı Lancet, 2001 Arch Dis Child, 2008 Diabetes Care, 2007 Epidemiology, 2008
Vitamin D/ Psoriasis Vitamin D ile tedavi edilen tek otoimmun hastalıktır/ Patogenezi tam anlaşılmamış olmakla birlikte Th1 ile ilişkili keratinosit hiperproliferasyonudur Bir çok klinik çalışmada psoriasis tedavisinde vitamin D ve analoglarının başarı ile kulanıldığı rapor edilmiştir Topikal calcipotrio ( Dovonex, Daivonex, and Psorcutan) Avrupa ve ABD de psoryasis tedavisi için onay almıştır Klinik çalışmalar OCT nin psoryasis tedavisinde etkili olduğunu göstermiştır(barker et al., 1999), bu analog japonyada var Eur J Dermatol 2003 Br J Dermatol 2001
ViTAMiN D VE KANSER Bütün kanser çeşitleri, düşük vitamin D düzeyi ile ilişkili bulunmuştur (özelikle kolon Ca) VDR gene polimorfizim; yüksek kanser risk ile beraberlik gösterir VDR gen mutasyonu olan bayanlar yüksek oranda meme kanser riski taşır Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:422 99
Lösemi Vitamin D/Lösemi Lösemik hayvan model çalışmalarında etkili olduğu gösterilmiştir Klinik çalışma yoktur Myelodisplastik sendrom İki çalışmada yararlı olduğu gösterilemedi Myelodisplastik hastalarda 1,25(OH)2D3, 19 NorD2 ve 1 Alfa (OH)D2 devam etmekte olan klinik çalışma mevcuttur Koeffler ve ark., 1985 Richard ve ark., 1986 http://www.clinicaltrials.gov
Kolon kanseri Vitamin D/kolorektal Ca Xenograft model MC 26 kolon kanserinde ; tümor büyümesini %50 oranında azaltığı ve metastası önlediği gösterildi Serum düzeyi düşük olanların yüksek oranda kolorektal kanser geliştirme riski taşıdıkları gösterilmiştir Serum konsantrasyonundaki her 4 ng/ml 25OHD artış % 6 kolorektal kanser gelişme riskini Çalışmanın başlangıcında Serum düzeyi; 25(OH)D (<12 ng/ ml ) Serum düzeyi;25(oh)d (>24 ng/ ml ). Spina ve ark., 2007 J Clin Oncol, 2011;29:3775 82
Meme kanseri Vitamin D/Meme kanseri 14 meme kanserli hasta Topikal calcipotriol ile Üç hastada lezyon çapında %50 Diğerlerinde daha düşük oranlarda cevap sağlandı Bower ve ark., 1991
Vitamin D/ Prostat kanseri Prostat kanser Hücre kültüründe hücre büyümesini irreversibl inhibe ettiği gösterildi Hormon refrakter 11 metastatik prostat kanserli hastada (Faz 2) 1,25(OH)2D3 monoterapinin etkili olmadığı rapor edildi Androjen bağımsız prostat kanser tedavisinde 1,25(OH)2D3 ve docetaxel / docetaxel karşılaştırıldığında yaşam süresini biraz artırdığı rapor edildi Peehl ve ark., 1994 Osborn ve ark., 1995 Beer ve ark., 2007
Pankreas Kanseri İn vitro; pankreatik kanser hücre proliferasyonunu, 25(OH)D3 ile inhibe edildiği gösterildi Yeterli vitamin D desteği ile tümörün büyümesi yavaşlatabilir Nöroblastoma (Ksenograft model) Vitamin D analogları ile başarılı tedavi sağlandı Over veya akciğer kanser Vitamin D analogları ile klinik çalışması yok Schwartz ve ark., 2004
SONUÇ 1. KBH da Serum 25(OH)D konsantrasyonun yeterli düzeğiolan 30 ng/ml (75 nmol/l) üstünde tutulması önerilmektedir 2. Vitamin D düzeyinin yeterli sınırlar içinde tutulabilmesi için tüm bebek çocuk ve adolesanların 3. hayatın ilk günlerinden itibaren 400IU/gün vitamin D desteği alınması önerilmektedir Annals of Medicine, 2011; 43: 273 282 Misra M, review of current knowledge and recommendations. Pediatrics 2008