Konuşma Metinleri
Multiple Miyelomda Allojeneik Kök Hücre Transplantasyonu Levent Ündar Akdeniz Üniversitesi Hematoloji Bilim Dalı, Antalya Multipl miyelomda ilk allojeneik kök hücre transplantasyonu (allo-tx) uygulamasının üzerinden 25 yıl gibi bir süre geçmiştir. Çoğu önceden yoğun kemoterapi görmüş olup genellikle kurtarma amaçlı olarak Allo-Tx uygulanmış bu olgularda % 40-60 gibi oldukça yüksek bir transplantasyon-ile-ilişkili mortalite (TİM) ile karşılaşılmıştır. Buna karşın Avrupa Kemik İliği Transplantasyon kayıtlarının (EBMT Registry) geriye-dönük değerlendirilmesinde; özellikle henüz yoğun tedavi almadan önceki daha erken bir süreçte hasta seçiminin yapıldığı 1994-1998 yıllarındaki transplantasyonlarda bundan önceki döneme kıyasla toksik hasta yitirilmesinin daha az olduğu (%20-30) ve genel sağkalımın belirgin olarak daha iyi olduğu görülmüştür (ortanca; 10 vs 50 ay). Miyeloablatif hazırlama ile allo-tx yapılan hastalardaki TİM nin çoğunun nedeni graft-versushost hastalığı (GVHH) dır. T-hücre arındırılmasının denendiği ilk çalışmalar kısa dönemde cesaretlendirici sonuçlar verse de daha sonraki randomize Hollanda çalışması gerek toksik ölüm gerek relaps oranının yüksekliği ile sonuçlanmıştır. Buna karşılık, toksik olduğu gerekçesiyle ancak klinik çalışma kapsamında değerlendirilen miyeloablatif allo-tx yapılan hastalardan erken dönemi atlatan olguların uzun süreli izlemine bakıldığında gerek olaysız gerek genel sağkalım eğrilerinde plato elde edilebildiği gözlenmiştir. Bu da bir graft-versus-miyelom etkisinin varlığını gündeme getirmektedir. Nitekim allo-tx ten sonra relaps olan olgulara verilen donör lenfosit infüzyonları (DLI) ile remisyon sağlanabilmesi de bunu desteklemektedir. Yine GVHH nın daha fazla olduğu kadın verici-erkek alıcı olgularda relaps oranının da belirgin olarak daha düşük olduğu gözlenmiştir. Böylece toksisitenin azaltılarak graft-vs-miyelom etkisinin sağlanabilmesine yönelik olarak Seattle Grubu nun öncülüğünde, düşük yoğunluklu hazırlama (DYH) rejimli allo-tx çalışmaları başlatılmıştır. EBMT nin DYH hastalarını içeren 33 merkezli retrospektif çalışması, DYH nın uygulanabilir olduğunu ve özellikle ilk remisyondaki hastalarda iyi sonuç alındığını göstermiştir. Buna karşılık önceden yoğun tedaviler almak zorunda kalmış hastalar ile ilerleyici hastalığı olan olgularda sonuçlar iyi değildir. Yine 2007 de yayımlanan ve miyeloablatif hazırlama ile DYH rejimlerinin kıyaslandığı 103 merkezli EBMT çalışmasında DYH ile TİM daha düşük olduğu (% 24 vs % 37), ancak DYH da relaps sıklığının daha fazla olduğu ve genel sağkalım olasılığının da daha düşük olduğu (% 38 vs % 51) gözlenmiştir. DYH rejiminin tümör yükü fazla olan miyelom hastalarında iyi sonuç vermemesi, bunun öncesinde tümör yükünü azaltmak amacıyla bir ya da iki autolog transplantasyon (auto-tx) yapılmasının rasyonelini oluşturmuştur. Nitekim üç grup tarafından yapılan ardışık auto-allotx çalışmalarının elde ettiği düşük toksisite (<%10 mortalite) ve yüksek remisyon (>%50) oranı sonuçları bu yaklaşımın uygulanabilirliğini göstermektedir. Elbetteki bu sonuçlar randomize prospektif çalışmalar düzenlenerek ardışık iki auto-tx ile elde edilebilecek sonuçlarla karşılaştırmalıdır. Bu konuda halen yürütülmekte olan çalışmalar varsa da biri Fransız grubu diğeri de Italyan grubu olmak üzere bugüne dek yayımlanmış iki çalışma bulunmaktadır. Çalışma desenleri (hasta seçimi, hazırlama rejimi gibi) oldukça farklı olan iki çalışmada da TİM % 10 gibi oldukça düşüktür. Fransız çalışmasında auto-allo-tx kolunun bir üstünlüğü görülmemiş, hatta genel sağkalım oranı çift auto-tx kolunda 06-09 Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 1
daha uzun bulunmuştur (ortanca; 35 vs 59 ay). Buna karşın Italyan çalışmasında allo-tx kolu tam remisyon oranı (% 55 vs % 26), olaysız sağkalım (ortanca; 43 vs 33 ay) ve genel sağkalım (ortanca; ulaşılmadı vs 58 ay) yönünden daha üstün bulunmuştur. Bu konudaki diğer çalışmaların sonuçları merakla beklenmektedir. Yeni tanı konmuş 65 yaş altındaki miyelom hastaları için auto-tx günümüzde standart tedavi yöntemidir. Ardışık iki auto-tx sonrası talidomid ile idame tedavisi verildiğinde 5-yıllık genel sağkalım oranının % 85 lere dek uzayabildiği gösterilmişse de auto-tx ne yazık ki küratif olamamaktadır. TİM nin yüksek olmasına karşın allo-tx in miyelomda uygulanmaya devam edilmesinin nedeni, bu tedavinin kür (moleküler remisyon) elde edebilme potansiyelidir. DYH rejimleri ile TİM azalmakla birlikte relaps olasılığı artmaktadır. Allo-Tx sonrası relaps olgularında DLI ile birlikte talidomidin verilmesi yanıt oranını artırırken GVHH riskini de azaltmaktadır. Keza allo-tx sonrası uygulanan bortezomibin GVHH üzerine olumlu etkisi bildirilmiştir. Bu nedenle talidomid, bortezomib, lenalidomide gibi yeni ilaçların miyelom tedavisinde çığır açtıkları günümüzde bu ajanların da içinde yer aldığı (pretransplantasyon, hazırlama, post-transplantasyon) yeni prospektif, randomize allo-tx çalışmalarının sonuçları görülmeden miyelomda allojeneik transplantasyonun yeri konusu gündemde yerini koruyacak gibi görünmektedir. KAYNAKLAR 1. Attal M, Moreau P, Avet-Loiseau H, Harousseau J-L. et al. Stem cell transplantation in multiple myeloma. Hematology (ASH Education Book) 2007, 311-6. 2. Gahrton G. Progress in hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma. Curr Op Hematol 2005;12: 463-70. 3. Gahrton G, Iacobelli S, Björkstrand B et al. Role of stem cell transplantation in myeloma. Hematology 2005;10 (suppl 1): 127-8. 4. Gahrton G, Iacobelli S, Apperley J et al. The impact of donor gender on outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma: reduced relapse risk in female to male transplants. Bone Marrow Transplant 2005;35:609-17. 5. Maloney DG, Molina AJ, Sahebi F et al. Allografting with nonmyeloablative conditioning following cytoreductive autografts for the treatment of patients with multiple myeloma. Blood 2003;102:3447-54. 6. Gahrton G, Tura S, Ljungman P et al. Prognostic factors in allogeneic bone marrow transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 1995;13:1312-22. 7. Gahrton G, Svensson H, Cavo M et al. Progress in allogeneic bone marrow and peripheral blood stem cell transplantation for multiple myeloma: a comparison between transplants performed 1983-93 and 1994-98 at European Group for Blood and Marrow Transplantation Centres. Br J Haematol 2001;113:209-16. 8. Alyea E, Weller E, Schlossman R et al. T-cell depleted allogeneic bone marrow transplantation followed by donor lymphocyte infusion in patients with multiple myeloma: induction of graft-versus-myeloma effect. Blood 2001;98:934-9. 9. Lokhorst HM, Segeren CM, Verdonck LF et al. Partially T-cell depleted allogeneic stem cell transplantation for first-line treatment of multiple myeloma: a prospective evaluation of patients treated in phase III study Hovon 24 MM. J Clin Oncol 2003;21:1728-33. 10. Crawley C, Lalancette M, Szydlo R et al. Outcomes of reduced intensity allogeneic transplantation for multiple myeloma: an analysis of prognostic factors from the Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. Blood 2005;105: 4532-53. 11. Crawley C, Iacobelli S, Björkstrand B et al. Reducedintensity conditioning for myeloma: lower nonrelapse mortality but higher relapse rates compared with myeloablative conditioning. Blood 2007;109:3588-94. 12. Badros A, Barlogie B, Siegel E et al. Improved autcome of allogeneic transplantation in high risk multiple myeloma patients after non-myeloablative conditioning. J Clin Oncol 2002;20:1295-303. 13. Kroger N, Schwerdtfeger R, Kiehl M et al. Autologous stem cell transplantation followed by a dose-reduced allograft induces high complete remission rate in multiple myeloma. Blood 2002;100:755-60. 14. Maloney D, Molina A, Sahebi F et al. Allografting with nonmyeloablative conditioning following cytoreductive autografts for the treatment of patients with multiple myeloma. Blood 2003;101:3447-54. 15. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood 2006;108: 3289-94. 16. Corradini P, Cavo M, Lokhorst H et al. Molecular remission after myeloablative allogeneic stem cell transplantation predicts a beter relaps-free survival in patients with multiple myeloma. Blood 2003;102:1927-9. 17. Kröger N, Shimoni A, Nagler A et al. Current status and perspectives of dose-reduced conditioning followed by related and unrelated stem cell transplantation. Haematologica 2005;90:47. 18. Mateos-Mazon J, Perez-Simon JA, Lopez O et al. Use of bortezomib in the management of chronic graft-versus-host disease among multiple myeloma patients relapsing after allogeneic transplantation. Haematologica 2007;92: 1295-6. 19. Kröger N. Mini-midi-maxi? How to harness the graft-versus-myeloma effect and target molecular remission after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia 2007;21:1851-8. 20. Garban F, Attal M, Michallet M et al. Prospective comparision of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduceed allograft (IFM 99-03 trial) with tandem autologous stem cell transpalntation (IFM 99-04 trial) in high risk de novo multiple myeloma. Blood 2006;107:3474-80. 21. Bruno B, Rotta M, Patriarca F et al. A comparision of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N Eng J Med 2007; 356:1110-20. 2 5. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
Erişkin ALL' de Allojeneik Transplant Deniz Sargın İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul Erişkin Akut Lenfoblastik Lösemili (ALL) hastalarda standart remisyon-indüksiyon tedavileri ile vakaların %75-90 ında morfolojik remisyon elde edildiği bilinmektedir. Moleküler remisyonun ise, erişkin ALL hastalarının ancak %50-60 ında sağlandığı bildirilmiştir(1,2). Erişkin ALL hastalarında standart kemoterapilerle uzun süre (5 yıl) hastalıksız sağ kalım vakaların sadece üçte birinde (%30-40) sağlanabilmiştir. Bu oran 60 yaşın üzerindeki vakalarda %15, 70 yaş üzerindeki hastalarda ise %5 den azdır(3). Erişkin ALL hastalarında konvansiyonel tedavilerle şifa olasılığının düşük olması prognozu belirleyen faktörlerle ilişkilidir(4). Çeşitli çalışma gruplarına göre, prognozu kötü yönde etkileyen faktörler; hastanın yaşı (>35 yaş), tanı sırasında lökosit sayısının yüksek olması (B-hücre ALL de >30.000/mm 3, T-hücreli ALL de >100.000/mm 3 ), spesifik klonal sitogenetik ve moleküler anomalilerin bulunması [t(9,22), t(4;11), t(1;19), t(8;14), -7, +8, 11q23 anomalisi, hipodiploidi, kompleks kromozom bozuklukları; >5 anomali], pro-b hücre fenotipi, erken ve olgun T-hücre fenotipi, Tam Remisyonun (TR) geç elde edilmesi (>4 hafta), indüksiyon tedavisinden sonra Minimal Rezidüel Hastalığın (MRH) devam etmesi ya da yeniden ortaya çıkması şeklinde sıralanabilir. Erişkin ALL de hastaların çoğunun ileri yaşta olması, morfolojik remisyona rağmen, standart riskli hastaların bile önemli bir kısmında MRH ın saptanması, Ph kromozomu pozitifliğinin yaşla orantılı olarak artması (ileri yaşlarda hastaların en az %20-30 unda) uzun süre hastalıksız yaşam oranlarının düşük olmasına sebep olmaktadır(5,6). Erişkin ALL de remisyon elde edildikten sonra uygulanacak tedavi olasılıkları; uzun süreli intensifikasyon, konsolidasyon ve idame kemoterapileri, yüksek doz kemoterapi/radyoterapi ile Otolog Kök Hücre Transplantasyonu (OKHT) veya Allogeneik Kök Hücre Transplantasyonu (AKHT) dur. Erişkin ALL de post-remisyon tedavi olarak belirlenen bu olasılıklardan hangisinin hastalıksız yaşam süresini (HYS) ve tüm yaşam süresini(tys) en iyi şekilde etkilediği günümüzde halen tam olarak belirlenmemiştir. Erişkin ALL de Allogeneik Kök Hücre Transplantasyonu Erişkin ALL vakalarında remisyon sonrası tedavi için yapılan prospektif çalışmalarda henüz kesin bir standardizasyon sağlanamamıştır. Çünkü, Allogeneik kök hücre transplantasyonunun doku grubu uygun donörün bulunduğu vakalarda yapılabilmesi (genetik randomizasyon), doğal olarak diğer remisyon sonrası tedavilerle karşılaştırmalı, randomize prospektif çalışmaların yapılmasını mümkün kılmamaktadır. Allogeneik kök hücre transplantasyonu için uygun kardeş donör bulunabilme olasılığı ise ancak %30 dur. Bu durum AKHT da kardeş dışı alternatif donörlerin (aile dışı doku grubu uygun donör, haploidentik donör, göbek kordon kanı gibi) kullanılmasını da gündeme getirmiştir. Allogeneik-KHT unu sınırlayan bir diğer faktör ise bu tedavinin ileri yaş (>50-55 yaş) vakalarda, transplantasyona bağlı mortalite ve morbiditen- 06-09 Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 3
in (TBM) artması nedeniyle uygulanamamasıdır. Düşük doz, ya da non-miyeloablatif hazırlayıcı rejimlerin kullanılması, ileri yaşdaki hastalara da KHT olasılığını sağlayabilecektir. Eski yıllarda yapılan çalışmalarda genellikle erişkin ALL vakalarında AKHT ilk remisyondan çok, daha ileri ( 2TR) remisyonlar sırasında uygulanmıştır. Ancak son yıllarda prospektif çalışmaların değerlendirilmesi ve meta-analizleri ile, özellikle yüksek riskli hastalarda ilk TR sırasında yapılan AKHT unun, standart KT veya OKHT gibi diğer post-remisyon tedavilere göre çok daha etkin olduğu gösterilmiştir (Tablo I). Standart risk taşıyan erişkin ALL vakalarının önemli bir bölümünde hematolojik TR a rağmen, MRH ın devam etmesi erken nükslere sebep olmaktadır. Bu vakalarda da ilk TR sırasında AKHT daha sık olarak uygulanmaya başlanmıştır. 2000 yılından günümüze kadar sonuçları bildirilen çok merkezli ve vaka sayısı yüksek 10 çalışmada, genetik randomizasyonla yapılan AKHT sonuçları, diğer post-remisyon tedavilerinin sonuçları ile karşılaştırıldı(4,7,25). Bu çalışmaların sonuçlarına göre; HYS oranları; AKHT da %34-72, OKHT da %26-44, TYS; ise AKHT de %37-75, OKHT de %12-58 olarak bildirilmiştir (Tablo 1). Bu sonuçlara göre HYS ve TYS oranları ilk TR da AKHT yapılanlarda OKHT yapılanlara göre daha iyidir. Transplantasyona bağlı mortalite oranları ise kardeş AKHT de %9-44, OKHT da ise %2-24 arasında değişmektedir. Son yıllarda Yanada ve ark. tarafından yapılan bir meta-analizde 1994-2004 yılları arasında Avrupa da yapılan 5 çalışma (LALA 87 ve LALA 94, GOELAL 02, EORTC ALL 3 ve PETHEMA ALL-93) ile bir Japon çalışmasında(jalsg ALL-93) yer alan 1274 ALL hastasının tedavi sonuçları incelendi(8). Bu meta-analizde donörü olan ve ilk TR da AKHT yapılarda, donörü olmayanlara (yalnız KT veya OKHT yapılan) göre HYS ve TYS oranları anlamlı derecede daha iyi bulundu (sırası ile HYS; AKHT ile %42-75, diğer grupta %25-40, TYS; AKHT ile %44-75, diğer grupta %10-49) sadece yüksek riskli vakalar incelendiğinde ise AKHT yapılanlarda sürvinin diğer post-remisyon tedavilere göre çok daha iyi olduğu belirlendi. 2006 da Medical Research Council (MRC) UKALL XII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E2993 çalışmasında, yeni tanı konulan ALL vakalarında optimal tedaviyi belirlemek üzere yapılan prospektif çalışmanın sonuçları bildirildi(9,10). Bu çalışmada yer alan 1826 erişkin ALL vakasında indüksiyon tedavisi ile elde edilen TR oranı %91 idi. Çalışma protokolunda post-remisyon tedaviler; I.TR de AKHT, 3 kür yüksek doz methotrexate ile intensifikasyondan sonra OKHT ve intensifikasyon + konsolidasyon + idame tedavisi ile yalnız kemoterapi (KT) şeklinde düzenlendi. Ph kromozomu negatif olan toplam 915 hastadan 389 una AKHT geri kalan 524 hastaya diğer tedaviler uygulandı. AKHT yapılanlarda elde edilen sonuçların, donörü olmayanlarla karşılaştırıldığında, HYS oranları (%50 v %41 p:0.009) TYS oranları (%53 v %45 p:0.02) bakımından anlamlı şekilde daha iyi olduğu görüldü. Ancak transplantasyona bağlı mortalite (TBM) 2 yılda yüksek riskli hastalarda standart risklilere göre daha fazla idi (%39 v %20). Bu nedenle; yüksek riskli hastalarda AKHT dan sonra nüks olasılığı azalmakla beraber, diğer tedavilerle karşılaştırıldığında sürvi oranlarının daha düşük (%36 v %63) idi. Bu çalışmada nüks oranları; AKHT yapılan vakalarda diğer post-remisyon tedavi olanlara göre anlamlı derecede düşük bulundu (%29 v %54). Sonuçlar; AKHT yapılan erişkin ALL vakalarında Graft Versus Lösemi (GVL) etkisinin varlığını desteklemektedir. Philadelphia (Ph ) kromozu pozitif erişkin ALL vakalarında konvansiyonel kemoterapilerle elde edilen remisyon oranlarının düşük, nüks oranlarının ise yüksek olduğu bilinmektedir. Allogeneik-KHT, özellikle bu hastalarda ilk TR dan hemen sonra yapılmalıdır. Tirozin kinaz inhibitörlerinin (imatinib mesylate) pretransplant tedavilerde yer almasından önce yapılan çalışmalarda; ilk TR da AKHT olan Ph (+) ALL vakalarında uzun süre yaşam oranları %27-65 arasında değişmekle beraber, özellikle moleküler remisyon sağlanamayan hastalarda nüks oranlarının yüksekliği bir sorun olarak devam etmekte idi(11-14). Yanada ve ark.larının çalışmasında; Ph(+) ALL (n:197) vakalarında ilk TR da AKHT yapıldığında 5 yıllık yaşam oranları %34, 2 TR da %21, aktif hastalık sırasında ise %9 (p<0.0001) olarak bildirildi. Bu çalışmada yaşam süresini olumlu etkileyen faktörler; hasta yaşının genç olması, transplanta- 4 5. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
Tablo 1. Erişkin ALL de Post-remisyon tedavi sonuçlarının (kemoterapi, OKHT, AKHT) karşılaştırılması(4,25) Çalışma grubu ALL Hastalıksız Yaşam Süresi(HYS) Tüm Yaşam Süresi(TYS) KT(%) OKHT(%) AKHT(%) KT(%) OKHT(%) AKHT(%) P MRC-ECOG Standart + yüksek risk 42 33 50 47 37 53 (5 yıl).02 Standart risk 31 46(10 yıl).04 LALA-87 Yüksek risk 11 44(10 yıl).009 Standart risk 34 47(3 yıl) -.007 LALA-94 Yüksek risk 25 44(5 yıl) 21 32 51(5 yıl) GOELAMS 02 Yüksek risk 33 75(6 yıl) - 40 75(6 yıl).0027 PETHEMA 93 40 37(5 yıl) 52 43 40(5 yıl).56 HOVON-18/37 Standart + yüksek risk 40 60-45 60(5 yıl) JALSG-ALL93 40(6 yıl) - 46(6 yıl) AD syon sırasında hastanın TR da olması, hazırlayıcı rejimde total vücut ışınlamasının kullanılması ve doku grubu uygun donörden KHT yapılması olarak belirlendi(14). Tirozin kinaz inhibitörlerinin pretransplant tedavilerde yer almasından önce yapılan çok merkezli UKAL XII/ECOG çalışmasında; yalnız KT veya OKHT yapılan Ph+ ALL vakalarında 5 yıllık nüks oranı %81 iken, AKHT ile bu oran %32 ye inmiştir. 5 yıllık HYS ve TYS oranlarının ise sırası ile, %17 den %36 ya, %19 dan %42 ye yükseldiği bildirilmiştir(15). Eski yıllarda Ph+ ALL vakalarında pretransplant dönemde erken nükslerin olması, ilk TR da AKHT yapılma şanısın azaltmakta, HYS ve TYS lerini kısalmasına sebep olmakta idi. 2000 yılının başlarından itibaren bu hastalarda Tirozin kinaz inhibitörlerinin (öncelikle imatinib, bazı çalışmalarda dasatinib, nilotinib vb.) remisyon indüksiyon tedavi protokollerine eklenmesi ile TR oranlarının %60 dan %96 ya, moleküler yanıtın ise %60-%71 e yükselmesi sağlanmıştır(16,17). Remisyon indüksiyon ve hatta konsolidasyon tedavileri sırasında Imatinib tedavisinin diğer yüksek doz kemoterapi protokollerine eklenmesi ile sağlanan avantajlar; a) TR oranlarının artması, daha iyi moleküler yanıt elde edilmesi ile pretransplant remisyon kalitesinin artması ve daha az tümör yükü ile ilk KR da AKHT yapılması. b) Pretransplant remisyon süresinin uzaması, doku grubu uygun kardeş vericisi olmayan hastalarda aile dışı donör bulunabilme olasılığını yükselterek ilk TR da AKHT yapılabilme şansında artış, şeklinde bildirildi(6,16,17). Son yıllarda Ph+ ALL vakalarında Tirozin kinaz inhibitörleri kök hücre transplantasyonlarından sonra idame tedavisi olarak da kullanılmıştır. Posttransplant dönemde MRH saptanan (RT-PCR ile BCR/ ABL pozitifliği) vakalarda Imatinib±Interferon la idame tedavisi uygulandığında başarılı sonuçlar elde edildiği bildirilmiştir(18). Ancak bu çalışmalarda yer alan vaka sayısı çok az olup, daha uzun süreli ve karşılaştırılmalı yeni çalışmaların yapılması gerekmektedir. Erişkin ALL de kardeş dışı-alternatif donörlerden kök hücre transplantasyonları Erişkin lösemi hastalarında doku grubu olan uygun kardeş donör bulma olasılığının düşük olması (<s%30), özellikle yüksek riskli ALL vakalarında, hatta MRH ı devam eden standart riskli hastalarda alternatif donör arayışını gerektirir. Alternatif donör kök hücre transplantasyonları için başlıca 3 seçenek vardır: - HLA-uygun aile dışı donörlerden KHT - Göbek kordon kanı transplantasyonu - Haploidentik donörlerden kök hücre transplantasyonu HLA-uygun ailedışı donörlerden AKHT Bu tip AKHT sonuçlarını bildiren çeşitli çalışmalarda; donör tipi (kardeş vs aile dışı) ve transplantasyon şekline (AKHT vs OKHT) göre ilk TR da HYS ve TYS oranları bakımından benzer sonuçlar sağlanabildiği, ancak ailedışı-kht da transplantasyona bağlı mortalite ve morbidite oranlarının daha yüksek olduğu ve bu durumun 06-09 Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 5
Tablo 2. Erişkin ALL hastalarında (<55 yaş) kardeş AKHT veya Ailedışı-AKHT hangi vakalarda uygulanabilir?(25) Hastalık endikasyonu Kardeş-AKHT Ailedışı-AKHT Yorum Standart riskli KR 1 hastalar <40 yaş Evet Hayır Yüksek riskli KR1 hastalar <40 yaş KR1 hastalar 40 yaş Evet Non-miyeloablativ hazırlayıcı Evet Hayır Yüksek risk oluşturan sitogenetik anomalilerde standart tedavi ile nüks olasılığı fazladır. AKHT nüks riskini azaltır, ancak TBM yüksektir rejimle uygulanabilir 2KR Evet Evet Primer refrakter hastalık Evet Evet Ph+ ALL Evet Evet Ph+ ALL de Allogeneik GVL etkisi yüksektir Ph - ALL de indüksiyon tedavisinden sonra MRH + Evet Uygulanabilir MRH(+) hastalarda yalnız standart tedavi ile nüks riski yüksektir. *Yüksek risk oluşturan sitogenetik anomaliler; t(4:11), t(8;14), kompleks karyotip ( 5 anomali), hipodiploidi/near tridiploidi KR1: I.komplet remisyon, KR2: II.komplet remisyon TBM:Transplantasyona bağlı mortalite, GVL: Graft-versus-lösemi, MRH: Minimal Rezidüel hastalık. özellikle TYS ini kötü yönde etkileyebileceği bildirildi(7). Ancak günümüzde; yüksek riskli, özellikle Ph + ALL vakalarında kardeş donör bulunmadığı zaman ailedışı-kht yapılması önerilmektedir. Son yıllarda aile dışı donörlerin HLA-allellerinde 10/10 uyum olduğunda çok daha iyi sonuçlar elde edildiği ve işleme bağlı ölüm riskinde de azalma olduğu dikkati çekti(21). Göbek kordon kanı transplantasyonu Erişkin hastalarda az sayıda vakada kullanılmıştır. Erişkin için kök hücre sayısının yetersiz kalması ve kök hücre yamanmasının başarısız olması (Graft yetersizliği) gibi nedenler birden fazla kordon kanının kullanımını gerektirmektedir. Kordon kanı hücrelerinin invitro çoğaltılma tekniklerinin geliştirilmesi, bağış amaçlı kordon kanı bankacılığının geliştirilmesi, özellikle yüksek riskli lösemi hastaları için ilerde yeni bir AKHT seçeneği olarak kullanımlarını arttırabilir. Non-miyeloablatif hazırlayıcı rejimlerin AKHT de kullanılması Akut Lenfoblastik Lösemi de AKHT unun en önemli yararı Graft Versus Lösemi (GVL) etkisinin oluşmasıdır. Post-transplant donör lökosit infüzyonları yapılarak MRH ın azaltıldığı ve yaşam süresinin uzadığı gösterilmiştir. Bu nedenle erişkin ALL li, özellikle yaşlı hastalarda, non-myeloablatif veya yoğunluğu azaltılmış hazırlayıcı rejimlerin AKHT de kullanımı gündeme gelmiştir. Bu konuda yapılan çalışmalarda yer alan hasta sayısı az, tedavinin uygulandığı hastalar yüksek riskli ve ileri yaşlarda ya da daha önce yapılan AKHT dan sonra nüks eden kötü prognozlu vakalardan oluşmakla beraber olumlu neticelerde bildirilmiştir. Stein ve ark.ları ALL li 21 hastada (median yaş 46) Fludarabine-Melphalan ile hazırlayıcı rejimi takiben AKHT (kardeş 7; aile dışı donör 14) uyguladılar. Post-transplant 100 gündeki ölüm oranı ve 1 yıldaki nüks oranı %11 ve %8 bulundu. 1.yılda HYS ve TYS oranları ise %77 ve %71 olarak belirlendi(22). MRC-ECOG UKAL XII/E2993 çalışmasında 40 yaş üzeri yüksek riskli hastalarda Fludarabine- Melphalan içeren hazırlayıcı rejime Campath-1H eklendi ve belirgin anti-lösemik ve anti-gvhh etkilerinin sağlandığı bildirildi(23). Japonya dan bildirilen bir çalışmada ise 33 ALL vakasında non-miyeloablatif hazırlayıcı rejim ile AKHT yapılmış, 1 yıllık HYS ve TYS oranları %30 ve %39 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada 3 yılda tahmin edilen nüks oranı %51 dir(24). Bildirilen sonuçlara göre non-miyeloablatif hazırlayıcı rejim ile yapılan KHT larının; transplantasyona bağlı ölüm riskini azaltabileceği ve yüksek riskli, özellikle ileri yaşdaki bazı hastalarda yaşam süresini uzatabileceği düşünülebilir. Ancak GVHH ve oportunistik infeksiyonların görülme sıklığında henüz anlamlı bir azalma bildirilmemiştir. Daha uygun hazırlayıcı rejimlerle yapılacak ve uzun süre takip sonuçları değerlendirilecek yeni çalışmalar gerekmektedir. SONUÇ Erişkin ALL, halen tedavisinde yeterli başarının sağlanamadığı bir hastalıktır. Tam remisyon elde edildikten sonra yapılacak tedavi seçenekleri; AKHT, OKHT veya uzun süreli yoğun kemoterapiyi takiben idame tedavisidir. Bu seçenekler arasında AKHT özellikle 2.Tam Remisyonda en uzun hastalıksız yaşam süresini sağlayan tedavi 6 5. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
şeklidir. İlk tam remisyondan sonra ise yüksek riskli ALL vakalarında, özellikle Ph -kromozomu pozitif olanlarda ve standart riskli olduğu halde MRH ı devam edenlerde önerilen ilk tedavi seçeneğidir. Doku grubu uygun kardeş donörü bulunmayan, yüksek riskli hastalarda I.TR da veya daha ileri tam remisyonlar sırasında, transplantasyona bağlı mortalite oranları yüksek olmakla beraber, uzun süre HYS sağlaması ve nüks oranlarının düşüklüğü göz önüne alındığında aile dışı donörden KHT arı değerlendirilmelidir. Post-remisyon kardeş ve aile dışı donörlerden AKHT yapılma endikasyonları Tablo 2 de yer almıştır(25). Otolog kök hücre transplantasyonları ile elde edilen HYS ve TYS, yalnız KT yapılanlarla karşılaştırıldığında, birçok çalışmada benzer sonuçlar bulunmuştur. Nüks olasılığı her iki grupta da, donörü olup AKHT yapılanlara göre yüksek, tedaviye bağlı mortalite ve morbidite ise düşüktür. Erişkin ALL de yapılan post-remisyon yoğun kemoterapi protokolları çok uzun zaman almakta, yan etkiler nedeniyle tedaviler kesintiye uğrayabilmekte ve hastaların tedavilerinin önemli bir kısmını hastanede yatarak almaları gerekmektedir. Bu nedenlerle AKHT yapılamayacak erişkin ALL hastalarında, özellikle ülkemiz şartlarında, tedavi süresini kısaltmak, ancak diğer KT protokolları kadar iyi sonuçlar elde etmek amacıyla; postremisyon OKHT, uygun bir seçenek olarak düşünülebilir. KAYNAKLAR 1. Wassman B, Pfeifer H, Gokbuget N, et al: Alternating Versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as frontline therapy for Philadelphia- Positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 2006, 109:1469-1477. 2. Bruggeman M, Raff T, Flohr T et al: Clinical significance of minimal residual disease quatification in adult patients with standart-risk acute lymphoblastic leukemia. Blood 2006, 107:1116-1123. 3. Rowe JM, Goldstone AH: How I treat acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 2007, 110:2268-2275. 4. Willemze R, Labar B: Post-remission treatment for Adult patients with Acute Lymphoblastic Leukemia in First Remission. Is there a role for Autologous Stem Cell Transplantation? Semin. in Hematol. 2007, p.267-273. 5. Larson RA: Management of acute lymphoblastic leukemia in older patents. Semin. Hematol. 2006; 43:126-133. 6. Thomas DA: Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A new era of Challenges. Hematology, ASH Education Program Book, 2007; 2007:425-443. 7. Bachanova V, Weisdorf D: Unrelated donor allogeneic transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia. a review. Bone Marrow Transplant, 2007, at.29 p.1-14. 8. Yanada H, Matsuo K, Suzuki T et al: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as part of post remission therapy improves survival for adult patients with high risk acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis. Cancer 2006, 106:2657-2663. 9. Rowe JM, Buck G, Burnett AK et al: Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL); results of over 1500 patients from the International ALL Trial (MRC UKALL/ECOG 2993) Blood 2005:106:3760-3767. 10. Rowe JM, Buck G, Fielding A, Tallman MS, Burnett AK et al. In adults with standart-risk ALL the greatest benefit is achieved from an allogeneic transplant in first remission and autologous transplant is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy: Final results of the international ALL trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 2006 108:5a (abstract). 11. Radich JP: Philadelphia Chromosome-positive acute lymphocytic leukemia. Hematol. Oncol. Clin North Am. 2001; 15:21-36. 12. Chao NJ, Blume KG, Forman SJ et al: Long-term follow-up of allogeneic bone marrow recipients for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 1995; 85:3353-3354. 13. Avivi I, Goldstone AH: Bone marrow transplant in Ph+ ALL patients. Bone Marrow Transplant. 2003; 31:623-632. 14. Yanada M, Naoe T, Ii da H et al: Myeloablative allogenic hematopoietic slemcell transplantation for Philadelphia Chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in adults: significant roles of total body irradiation and chronic Graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2005; 36:867-872. 15. Goldstone AH, Prentice HG, Durrant J et al: Allogeneic transplant (related or unrelated donor) is the preferred treatment for adult Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). Results from the International ALL (MHC UKALL XU/ECOG-E2993) Blood 2001; 98:856a. 16. Thomas DA, Konterjian HM, Cortes J et al: Outcome with the hyper-cvad and imatinib mesylate regimen as frontline therapy for adult Philadelphi a(ph) positive acute lymphocytic leukemia (ALL), Blood 2006; 108, Abstract No: 284. 17. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I et al: High complete remission rate and promising outcome by combinating of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J. Clin. Oncol. 2006; 24:460-466. 06-09 Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 7
18. Sumi M, Ichikawa N, Shimizu I, et al: Successful treatment with interferon-alpha-2b and imatinib in on adult Japanese male with Philadelphia Chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia and minimal residual disease following allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008, Jan.14. 19. Piccaluge PP, Paolini S, Martinelli G: Throsine kinase inhibitors for the treatment of Philadelphia chromosome-positive adult acute lymphoblastic leukemia Cancer 2007, 110(6):1178-1186. 20. Bachenova V, Weisdorf D: Unrelated donor allogeneic transplantation for adult acute lymphoblastic leukemia: a review. Bone Marrow Transplant. 2007; 1-10. 21. Yakoub-Agha I, Mesnil F, Kuentz M et al; Allogeneic marrow stem-cell transplantation from human leucocyte antigen-identical siblings Versus human leucocyte antigen-allelic-matched unrelated donors (10/10) in patients with standart-risk hematologic malignancies: a prospective study from the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapy. J. Clin. Oncol 2006; 24:5695-5702. 22. Stein A, O Donnell M, Snyder D: Reduced-internity stem-cell transplantation for adult lymphoblastic leukemia Biology Blood Marrow Transplant. 2007; 13 Abstract no:369. 23. Piccaluga PP, Martinelli G, Malagola M et al: Antileukemic and anti-gvhd effects of Campath-1H in acute lymphoblastic leukemia relepseal after stemall transplantation. Leuk. Lymphoma 2004; 45:731-733. 24. Hamaki T, Kami H, Kanda Y et al: Reducal intensity stem-cell transplantation for acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study of 33 patients. Bone Marrow Transplant. 2005; 35:549-556. 25. Lazarus HM, Luger S: Which patients with Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Should undergo a hematopoietic stem cell transplantation? Casebased discussion. Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2002, 2007;444-452. 8 5. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
Hazırlık Rejimi: İndirgeyelim-İndirgemeyelim Evren Özdemir Hacettepe Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü, KİT Ünitesi, Ankara Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli, hematolojik ve hematolojik olmayan bazı tümörler için potansiyel olarak küratif bir tedavi yaklaşımıdır. İndirgenmiş yoğunluklu (NMA) hazırlık rejimleri sonrası uygulanan allojeneik kök hücre naklinde bilindiği gibi genel olarak graftversus-tümör etkisinin sağlanması ön plandadır. Myeloablatif hazırlık rejimleri sonrası uygulanan allojeneik kök hücre naklinde ise, hem uygulanan rejime bağlı sitoredüktif etki hem de graft-versustümör etkisi beklenmektedir. Önceleri myeloablatif rejimler sonrası uygulanan bu tedavi sırasında görülen yüksek mortalite oranları, tedavi edilecek hastanın ve hastalığın seçiminde dikkatli olmayı gerektirmiş, mortalite oranlarını azaltmak için farklı düşük yoğunluklu hazırlık rejimleri geliştirilmiştir. İlk dikkati çeken husus, ileri yaşlarda kullanılan myeloablatif rejimlere bağlı mortalitenin yüksekliği olmuş, klasik olarak myeloablatif rejimler 50-55 yaş altı hastalara uygulanmıştır. Yine hastanın performans durumu ve komorbid hastalıklarının varlığı da myeloablatif rejimlerin kullanılmasını sınırlayan nedenler olmuştur. İndirgenmiş rejimlerle birlikte uygulanan allojeneik kök hücre nakli böylelikle ileri yaşta, performans durumu sınırlı ve komorbiditesi olan hastalarda bir tedavi seçeneği oluşturmuştur. Yine daha önce ablatif rejimlerle kök hücre nakli uygulanmış ancak ikinci bir allojeneik kök hücre nakli gereken hastalarda, toksisiteyi azaltmak için indirgenmiş yoğunluklu rejimler kullanılarak yapılan allojeneik nakiller tercih edilmektedir. Yapılan çalışmalarda, nakil öncesi hastalığın belirgin bir şekilde kontrol altında olduğu hastalıklar ve indolen seyirli maligniteler, indirgenmiş yoğunluklu rejimler sonrası kök hücre nakli için en uygun hastalıklardır. Bunlar arasında, kronik lenfositer lösemi (KLL), düşük dereceli lenfomalar (LGL), mantle hücreli lenfoma (MCL), multipl myelom (MM), kronik myelositer lösemi (KML)-kronik faz, aplastik anemi (AA), remisyonda akut myeloblastik lösemi (AML)/Myelodisplastik Sendrom (MDS) ve diğer myeloproliferatif hastalıklar (MPD) sayılabilir. Myeloablatif rejimler ise, nakil zamanında hastalık kontrolünün suboptimal olduğu veya klinik ve sitogenetik özellikleri nedeniyle agresif seyreden hastalıklarda tercih edilmelidir. Bunlar arasında, AML/MDS, ALL, KMLakselere veya blastik faz, orta ve yüksek dereceli non-hodgkin lenfomalar (NHL) sayılabilir. Yapılan çalışmalarda NMA hazırlık rejimleri sonrası uygulanan uyumlu akraba ve akraba dışı allojeneik nakil sonuçlarının benzer olduğu yönündedir. Myeloablatif hazırlık rejimlerinde yıllar içinde belirli bir standart yakalanmakla birlikte henüz NMA rejimlerde aynı standardın yakalandığını söylemek zordur. Sık kullanılan myeloablatif hazırlık rejimleri, Busulfan-Siklofosfamid, Siklofosfamid- Tüm vücut ışınlaması (TBI) ve BEAM gibi klasik rejimlerdir. NMA rejimler ise genel olarak daha çeşitli ve üzerlerinde henüz tam fikir birliği sağlanmamış rejimlerdir. Bunlar arasında en sık kullanılanlar olarak, düşük doz TBI, Fludarabin-TBI, Fludarabin-Melfalan, Fludarabin-Siklofosfamid, Fludarabin-Busulfan sayılabilir. NMA ve MA nakilleri karşılaştıran prospektif, randomize bir çalışma yoktur. Yayınlanan karşılaştırma çalışmaları, retrospektif veya vaka kontrol çalışmalarından ibarettir. Ancak, nakil döneminde NMA rejimlerle toksisite belirgin olarak azaltılabilmiştir. NMA rejimlerle nötropeni süresi daha kısa, transfüzyon ihtiyacı daha az, mukozit yok veya daha hafif, organ yetmezlikleri, VOD ve idiopatik 06-09 Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 9
Tablo 1. MA ve NMA nakillerin mevcut verilerle karşılaştırması Myeloablatif (MA) rejimler Myeloablatif olmayan (NMA) rejimler Nakil öncesi dönem Yaş 1,2 < 50-55 <50-55 veya > 50-55 Komorbidite skoru 3-6 düşük düşük veya yüksek Hastalık türüne göre en iyi sonuçlar Yüksek proliferasyon hızlı, agresif hastalık: AML/MDS 7, ALL 8, KML-akselere faz veya blastik kriz 8, orta ve yüksek dereceli NHL 8 Düşük proliferasyon hızlı, indolen hastalık: KLL 1,8,9, düşük dereceli NHL 1,8,9, Mantle hücreli lenfoma 1,8,9, MM 1,8, KML 7,8, AA 8, Remisyonda AML/MDS 7,8, Diğer Myeloproliferatif hastalıklar 10 Aktif hastalık 11-13 var/yok yok Remisyon durumu 11-13 +/- + Daha önce myeloablatif nakil 8,14 yok var MUD oranı 1,5,15 düşük yüksek Nakil dönemi Standard rejim 1,7-9 var bilinmiyor Nötropeni süresi 16-19 uzun kısa Transfüzyon ihtiyacı 18 var/fazla yok/az Mukozit 8 var/ağır yok/hafif Organ yetmezliği 20 fazla az VOD8 fazla az Idiopatik pnömonitis 8 fazla az Toksisite 8,21 yüksek düşük Nakile bağlı mortalite 2,3,5,6,21-24 yüksek düşük Hastanede kalış süresi 25 fazla az/ayaktan Nakil sonrası dönem agvhd 6,8,26-30 yüksek gecikmiş/daha düşük? cgvhd 8,27,28,30 benzer benzer Fırsatçı enfeksiyonlar Erken ve geç bakteriyel, fungal ve CMV enfeksiyon riski yüksek Erken bakteriyel 16,17,31 ve CMV 32 enfeksiyon riski düşük, geç CMV 32 ve fungal 17,31 enfeksiyon riski yüksek Nüks 23,26,32-34 düşük yüksek Graft yetmezliği 1,7-9 az daha fazla Geç yan etkiler 35 var bilinmiyor/daha az? Maliyet 36 benzer benzer pnömonitis daha az görülmekte, dolayısıyla nakile bağlı mortalitede belirgin düşüş gözlenmektedir. Nakil sonrası dönemde akut GVHD oranlarının daha düşük olduğu yolunda yayınlar bulunmakla birlikte, muhtemelen hastada GVHD riskinde bir azalma olmamakta ancak daha gecikmeli olarak görülmektedir. Kronik GVHD oranlarının hem MA hem de NMA nakil sonrası benzer oranlarda göründüğü bilinmektedir. NMA nakiller sonrası fırsatçı enfeksiyon profilinde de değişiklikler olmakta, erken bakteriyel enfeksiyonlarda düşüş olduğu bildirilmektedir. Ancak, NMA nakil sonrası geç CMV ve fungal enfeksiyon riskinin yüksek olduğu bildirilmiştir. NMA nakil sonrası graft yetmezliği olasılığı, MA nakillere göre daha fazladır. Benzer şekilde, NMA nakillerinden sonra nüksler daha fazla görülmektedir. Sonuçta, NMA nakillerde nakile bağlı mortalite düşük iken, yüksek nüks oranları nedeniyle genellikle genel sağ kalım oranları MA nakillerle benzer çıkmaktadır. NMA nakillerden sonra geç yan etkiler hakkında bilgimiz yoktur ancak daha az olabileceği yönünde spekülasyonlar mevcuttur. Ayrıca, NMA ve MA nakillerin, ilk 1 yıl içindeki maliyetlerinin benzer olduğu bildirilmektedir. NMA ve MA nakillerin karşılaştırıldığı prospektif randomize çalışmalar olmamakla birlikte, mevcut retrospektif veya vaka kontrol çalışmaları ile faz II çalışmalarını temel alarak, bu iki nakil türünü karşılaştırdığım ve yol gösterici olabileceğini umduğum bir tablo aşağıda verilmiştir. KAYNAKLAR 1. Giralt S. Reduced intensity conditioning regimens for hematologic malignancies: What have we learned over the last 10 years? ASH Education Book 2005. 2. Alyea EP, Kim HT, Ho V, et al. Comparative outcome of nonmyeloablative and myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients older than 50 years of age. Blood 105(4):1810-4, 2004. 10 5. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
3. Sorror ML, Storer BE, Maloney DG, et al. Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative or myeloablative conditioning regimens for treatment of lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 111(1):446-52, 2008. 4. Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM, et al. Hematopoietic cell transplantation specific comorbidity index as an outcome predictor for patients with acute myeloid leukemia in first remission: combined FHCRC and MCACC experiences. Blood 110(13):4606-13, 2007. 5. Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE, et al. Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol. 25(27):4246-54, 2007. 6. Sorror ML, Maris MB, Storer B, et al. Comparing morbidity and mortality of HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative and myeloablative conditioning: influence of pretransplantation comorbidities. Blood 104(4):961-8, 2004. 7. Scott BL and Sandmaier BM. Outcomes with myeloid malignancies. ASH Education Book 2006. 8. Antin JH. Reduced-intensity stem cell transplantation. ASH Education Book 2007. 9. Khouri IF. Reduced-intensity regimens in allogeneic stem-cell transplantation for non-hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. ASH Education Book 2006. 10. Devine SM, Hoffman R, Verma A, et al. Allogeneic blood celll transplantation following reduced-intensity conditioning is effective therapy for older patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blod 99(6):2255-8, 2002. 11. Oran B, Giralt S, Saliba R, et al. Allogeneic hematopoietic stem celll transplantation for the treatment of high-risk acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome using reduced-intensity conditioning with fludarabine and melphalan. Biol Blood Marrow Transplant 13(4):454-62, 2007. 12. Shimoni A, Hardan I, Shem-Tov N, et al. Allogeneic hepatopoietic stem-cell transplantation in AML and MDS using myeloablative versus reduced-intensity conditioning: the role of dose intensity. Leukemia 20(2):322-8, 2006. 13. Stelljes M, Bornhauser M, Kroger M, et al. Conditioning with 8-Gy total body irradiation and fludarabine for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Blood 106(9):3314-21, 2005. 14. Baron F, Storb R, Storer BE, et al. Factors associated with outcomes in allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative conditioning after failed myeloablative hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol. 24(25):4150-7, 2006. 15. Mielcarek M, Storer BE, Sandmaier BM, et al. Comparable outcomes after nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation with unrelated and related donors. Biol Blood Marrow Transplant. 13(12):1499-507, 2007. 16. Meijer E, Dekker AW, Lokhorst HM, et al. Low incidence of infectious complications after myeloablative compared with myeloablative allogeneic stem cell transplantation. Transpl Infect Dis. 6(49: 171-8, 2004. 17. Junghamss C, Marr KA, Carter RA, et al. Incidence and outcome of bacterial and fungal infections following nonmyeloablative compared with myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a matched control study. Biol Blood Marrow Transplant. 8(99:512-20, 2002. 18. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 91(3):756-63, 1998. 19. Giralt S, Estey E, Albitar M, et al. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus-leukemia without myeloablative therapy. Blood 89(12):4531-6, 1997. 20. Parikh CR, Schrier RW, Storer B, et al. Comparison of ARF after myeloablative and nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation. Am J Kidney Dis. 45(3):502-9, 2005. 21. Diaconescu R, Flowers CR, Storer B, et al. Morbidity and mortality with nonmyeloablative compared with myeloablative conditioning before hematopoietic cell transplantation from HLA-matched related donors. Blood 104(5): 1550-8, 2004. 22. Lazarus HM, Rowe JM. Reduced-intensity conditioning for acute myeloid leukemia: is this strategy correct? Leukemia 20(10):1673-82, 2006. 23. Martino R, Iacobelli S, Brand R, et al. Retrospective comparison of reduced-intensity conditioning and conventional high-dose conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using HLAidentical sibling donors in myelodysplastic syndromes. Blood 108(3):836-46, 2006. 24. Canals C, Martino R, Sureda a, et al. Strategies to reduce transplant-related mortality after allogeneic stem cell transplantation in elderly patients: comparison of reduced-intensity conditioning and unmanipulated peripheral blood stem cells vs a myeloablative regimen and CD34+ cell selection. Exp Hematol. 31(11):1039-43, 2003. 25. Subira M, Sureda A, Ancin I, et al. Allogeneic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning is potentially feasible as an outpatient procedure. Bone Marrow Transplant 32(9):869-72, 2003. 26. Aoudjhane M, Labopin M, Gorin NC, et al. Comparative outcome of reduced intensity and myeloablative conditioning regimen in HLA identical sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients older than 50 years of age with acute myeloblastic leukemia: a retrospective survey from the Acute Leukemia Working Party (ALWP) of the European group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Leukemia 19(12):2304-12, 2005. 06-09 Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 11
27. Perez-Simon JA, Diez-Campelo M, Martino R, et al. Influence of the intensity of the conditioning regimen on the characteristics of acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic transplantation. Br J Haematol. 130(3):394-403, 2005. 28. Kim DH, Sohn SK, Baek JH, et al. Retrospective multicenter study of allogeneic peripheral blood stem cell transplantation followed by reduced-intensity conditioning or conventional myeloablative regimen. Acta Haematol. 113(4):220-7, 2005. 29. Couriel DR, Saliba RM, Giralt S, et al. Acute and chronic graft-versus-host disease after ablative and nonmyeloablative conditioning for allogeneic hematopoietic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 10(3):178-85, 2004. 30. Mielcarek M, Martin PJ, Leisenring W, et al. Graftversus-host disease after nonmyeloablative versus conventional hematopoietic stem cell transplantation. Blood 102(2):756-62, 2003. 31. Junghanss C, Marr KA. Infectious risks and outcomes after stem cell transplantation: are nonmyeloablative transplants changing the picture? Curr Opin Infect Dis. 15(4):347-53, 2002. 32. Junghanss C, Boeckh M, Carter RA, et al. Incidence and outcome of cytomegalovirus infections following nonmyeloablative compared with myeloablative allogeneic stem cell transplantation, a matched control study. Blood 99(6):1978-85, 2002. 33. Kahl C, Storer BE, Sandmaier BM, et al. Relapse risk in patients with malignant diseases given allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. Blood 110(7):2744-8, 2007. 34. Rodriguez R, Nademanee A, Ruel N, et al. Comparison of reduced-intensity and conventional myeloablative regimens for allogeneic transplantation in non-hodgkin s lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 12(12):1326-34, 2006. 35. Flowers MED and Deeg HJ. Delayed complications after hematopoietic cell transplantation. In: Blume KG, Forman SJ, Appelbaum FR eds. Thomas Hematopoietic Cell Transplantation. Malden, MA, USA: Blackwell Science, Inc; p.944-61, 2004. 36. Cordonnier C, Maury S, Esperou H, et al. Do minitransplants have minicosts? A cost comparison between myeloablative and nonmyeloablative allogeneic stem cell transplant in patients with acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 36(7):649-54, 2005. 12 5. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
Akraba Dışı Nakiller: Bankacılıkta Son Durum Meral Beksaç Ankara Üniversitesi Akraba Dışı Doku (Kemik İliği ve Kordon Kanı) Bankası, Ankara 1. Akrabadışı Gönüllü Kök Hücre Verici ve Kordon Kanı Bankacılığı: Dünyada ve Ülkemizdeki Güncel Durum, Kurullar ve Mevzuat Akraba Dışı verici gereksinimi Hematopoietik kök hücre nakillerini diğer organ veya doku nakillerinden ayıran en önemli husus bizzat immun sistemin de başka bir organizmaya nakline yol açmasıdır. Bu da doğal olarak nakil gerektiren birey için immunolojik özellikleri bakımından tamamen uygunluk taşıyan veya immun yanıt oluşturma potansiyeli taşımayan bir verici bulunması gereğini doğurmaktadır. Otoimmunitenin bile tam aydınlatılamadığı çağımızda böyle bir vericiyi tanımlayacak ideal yöntemlerin henüz bulunmadığı da bir gerçektir. Bu durumda ideale en yakın özelliklerdeki vericiler bulunduğunda nakil sonrası immunsupresiflerin güçlendirilmesi ile graft versus host reaksiyonu (GVHR) aşılmaya çalışılmaktadır. Ancak bu yaklaşım da primer hastalığın nüksü, tekrarlayan fırsatçı enfeksiyonlar gibi sorunları beraberinde getirmektedir. Kardeşler arası HLA tam uygun nakillerde bile % 40 akut ve % 60 kronik GVH hastalığı gözlenmesinin nedenleri araştırıldığında HLA dışı faktörler olarak minor HLA, sitokin polimorfizm veya Killer İnhibitory Like İmmunologlobulin Reseptör (KIR) reseptör-ligand uyumsuzlukları suçlanmıştır. Aile içi nakillerde transplanta ilişkin mortalite HLA dışı polimorfizmler için bir uygunluk arayışı olmaksızın % 20 nin altında tutulabilmektedir. Ancak maalesef her hasta HLA tam uygun bir kardeşe sahip olmadığı için ulusal veya uluslararası doku bankalarında saptanabilen en uygun HLA uyumu ile nakil kararı verilmektedir. Bu kararın verilmesinde hala tartışılmakla birlikte National Marrow Donor Program (NMDP) HLA-A,-B,-C ve DRB1 lokuslarında alel düzeyinde uyumun araştırılmasını yeterli bulmaktadır. HLA tam uygun birden fazla verici saptandığı durumlarda verici adaylarının HLA dışı özellikleri de göz önüne alınmalıdır. Bazı verici özelliklerinin engrafman, GVHH ve rejeksiyon gibi durumları etkileyebildiği bilindiği için artık standardize olan bu kriterlerin dikkate alınması önerilmektedir. Dünyada akraba dışı verici doku bankacılığının gelişmesi ve tarihçesi Bundan 50 yıl önce 1958 yılında Nature dergisinde Hollanda dan Dr.van Rodd ve arkadaşlarının multipar gebelerin kanında lökositlere bağlanan antikorları yayınlaması ile başlayan doku tiplendirilmesi dönemi bugün moleküler tekniklerin devreye girmesi ile ileri teknoloji kullanan, alıcı ve verici arası uyumu DNA üzerinde aminoasit düzeyinde gösterebilen bir düzeye ulaşmıştır. Doku antijeni tanımını, 1964 de HLA uyumlu bireyler arası nakillerin graft başarısının arttığının gösterilmesi izlemiştir. Akrabalar arası kemik iliği nakillerinin başarılı bir şekilde uygulanması ve giderek yaygınlık kazanmasına karşılık her hastanın HLA uygun bir akrabası olmaması gözlemine dayanarak 1970 de Van Rodd tarafından akraba dışı doku bankacılığı(addb) önerisi getirilmiştir. Leiden in girişimleri ile Hollanda da başlayan ADDB girişimleri Europdonor un kurulması ile sonuçlanmıştır. Bu grubun öncülüğünde 1965 den başlayarak birkaç kez akraba olmayan ancak Class I HLA uyumu gösteren bireylerden kemik iliği nakli denenmiş ancak bunlar başarısızlıkla sonuçlandığı için yayınlanmamıştır. İlk AD vericiden kemik iliği nakli yayını 1987 e aittir. 1970 lerden beri faaliyet gösteren Europdonor 1988 de vakıf özelliğini alarak Hollanda dışı vericileri de kabul etmeye 06-09 Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 13
başlamıştır. Avrupa da bu gelişmeler yaşanırken A.B.D de 1980 li yıllarda çeşitli hastanelerde doku tiplendirilmesi yapıldıkça küçük doku bankası faaliyetlerinin oluştuğu fark edilmiş ve 1984 de bu konu ile ilgili yasa kabul edilmiştir. Ardından Deniz Kuvvetlerinin 1.3 milyon dolarlık mali desteğinde açılan ihaleyi 3 kan bankasının oluşturduğu bir konsorsyum kazanmıştır. Böylece 1986 da Ulusal Kemik İliği Vericileri Kayıt Sistemi adlı kar gütmeyen bir organizasyon oluşturulmuştur. Bu yapının ilk hedefi gönüllülerin sayısının hızla bir araya getirilmesi olmuştur. Bu aşamada yeni gönüllülerin doku tiplendirilmesi için bir bütçe yoktu. Bu şekilde 10 000 gönüllü içerek sistemde ilk taramalar 1987 de başlatılabildi. Bu sistem 1988 de NMDP (National Marrow Donor Program)adını aldı. 1990 da verici sayısı 100 000, 1996 de 1 milyon ve 2003 de 5 milyona ulaştı. Atlantiğin iki farklı tarafındaki bu gelişmeler bir işbirliğine doğru gelişti ve 1989 da Europdonor ile NMDP arasında işbirliği protokolü imzalandı. Bu tarihsel gelişim birçok ülkede de aynı süreci izlemiş ve çeşitli ulusal veya Anthony Nolan, Jose Carreras gibi ulusal olmasa bile çok güçlü çok sayıda doku bankası gelişmiştir. Bu bankalar tüm Dünyada Bone Marrow Donors Worldwide ağı içerisinde sadece taramayı online yapabilen bir siteme dahildir. Bu sisteme dahil 43 Ülkeye ait 59 kemik iliği bankası ve bunlara kayıtlı 11 535 282 gönüllü verici bulunmaktadır. BMDW ayrıca AD kordon kanı bankalarını da kapsamakradır. Bu şekilde BMDW da 23 ülkenin 38 akraba dışı KKB na ait 275 486 KK ünitesi bulunmaktadır. Ülkemizde akraba dışı doku bankacılığının alt yapısı Ülkemiz de BMDW da iki kemik iliği bankası tarafından BMDW ve WMDA da temsil edilmektedir: Ankara Üniversitesi-TRAN ve İstanbul Üniversitesi- TRİS ayrıca Ankara Üniversitesinde bir akraba dışı kordon kanı bankası(t1cb) bulunmaktadır. Ülkemizde ADDB Tarihçesi Akraba dışı doku bankacılığının gelişmesi ABD de olduğu gibi uluslararası akredite özelliğe sahip iki doku tiplendirme laboratuvarı (Ankara Tıp fakültesi-hematoloji ve İstanbul Tıp Fakültesi- Tıbbi Biyoloji) öncelikle aile içi vericilerden oluşan bir bankacılık girişimini başlatmıştır. Daha sonra bir hastanın başlattığı kampanya kapsamında İstanbulda binlerce gönüllü (bu kısım soru işaretidir zira bu aşmada aile bir ödül anons ederek gönüllülük kavramını tartışmalı duruma getirmiştir) vericiden toplanan kan örnekleri ile önemli bir gelişmeye ulaşılmıştır. Ocak 2008 itibariyle BMDW sayfasında Türkiye ye ait veriler şöyledir: TRİS: 25 436 gönüllü - 246 ABDR tiplendirilmiş- güncelleme tarihi: 30.4.2002 TRAN: 2617 gönüllü-1545 ABDR tiplendirilmiş- 1421 moleküler HLA-DR güncelleme tarihi: 22.11.2007 T1CB: 17 kordon kanı ünitesi (17 ABDR tiplendirilmiş) Güncelleme tarihi: 22.11.2007 Bu iki banka da Europdonor ve World Marrow Donors Association (WMDA) a üyedir. Türkiye de ilk AD vericiden kök hücre nakli TRİS in gayretleri ile ZKRD den gelen bir kemik iliğinden İstanbul Tıp Fakültesinde 2001 de yapılmıştır. Bunu Ankara Tıp Fakültesinde 2.7.2002 de yapılan nakil izlemiştir. Ankara Üniversitesi ADDB 2005 yılında Fakülte Kurulu ve 2006 Rektörlük onayı ile resmiyet kazanmış ve Sağlık Bakanlığınca tanınmıştır. O tarihten beri AÜ ADDB, 460 hastaya yurtiçi(n:260) ve yurtdışı(n:200) tarama gerçekleştirerek bunların 73 üne ortalama 6 ayda verici bulabilmiştir. Bu hastaların 24 üne Ankara Tıp, 12 sine Akdeniz Tıp Fakültelerinde nakil gerçekleştirilmiştir. Halen nakil olmayı bekleyen hastaların yanı sıra nakil için beklerken vefat eden hastalar da olmaktadır. Mevzuat Ülkemizde bu gelişmeler maddi, yasal ve kadro kısıtlamaları nedeniyle çok yavaş ilerlemektedir. Maalesef henüz bir akraba dışı doku bankacılığı yönergesi/yönetmeliği oluşturulamamıştır. Bu alanda Sağlık Bakanlığı faaliyetlerine danışma yapan bir İmmunoloji Danışma Kurulu bulunmaktadır. Halen bu kurulda her iki akraba dışı doku bankası direktörleri görev almaktadır. Ayrıca akraba dışı kök hücre kaynaklarından önemli birini oluşturan kordon kanı bankacılığı alanında da bir Bakanlık danışma Kurulu bulunmaktadır. Bu kurulun oluşturduğu ve halen yürürlükte olan bir kordon kanı bankacılığı yönetmeliği vardır. Ancak bu yönetmelik içeriği akraba dışı KKB na yönelik olarak hazırlanmamıştır. Akraba dışı doku bankacılığında temel bir yeri oluşturan doku tiplendirmesi laboratuvarları için 2002 den beri yürürlükte olan yönetmelik laboratuarların ruhsatlandırılmasına yönelik olarak hazırlanmış olup bu alan için tüm gereksinimleri karşılamaktan uzaktır. 14 5. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
Yönetmeliğin yenilenmesi konusunda hazırlıklar başlatılmıştır. Ülkemizde henüz gelişen akraba dışı doku bankacılığının geri ödeme kurumları ile ilişkileri ise ayrı bir problem konusudur. Buradaki yasal boşluğu doldurmak hususunda BUT vb günlük genelgeler ile çözüm üretilmeye çalışılmaktadır. Halen geçerlikte olan 21.9.2007 tarihli 2007(71 sayılı SUT un bazı maddelerinde değişiklik yapılmasına ilişkin genelge bile değiştirilmesi gereken maddeler içermektedir. 2. Yurtiçi Tarama Aktivitesi: Sorunlar ve Öneriler Sorunlar Halen mevcut olana mevzuat tarama aşamasından başlayarak birçok eksiklikler içermektedir. Yukarıda da belirtildiği üzere sağlık mevzuatımız yurt dışı işlemlere alışık değildir. Yurtdışına/yurtdışından kan örneği/kök hücre gönderilerinde çok uzun süre alan bir bürokrasi söz konusudur. ADDB ve AD nakil yapan sağlık kurumlarına bu işlemler için hasta /hastalar için yıllık avanslar oluşturulmalıdır. Bugüne kadar izlenen yol ve uygulamaya giren kurallar çözümü getirememiştir. Bir tarama süreci yurtiçi bankalara arasında bile birçok evrak hazırlanmasını gerektirmektedir. Oysa bu işlemler yurtdışında bedelsizdir ve böyle bir bürokrasiye gerek yoktur. AD nakil adayı hasta ve verici adaylarının doku tiplendirilmesi en hassas DNA dizilim veya yüksek çözünürlük SSO/SSP ile yapılmak durumundadır. Bu testler için eğitilmiş personel, teknik destek ve malzeme sürekliliği önemli sorunlardır. Tarama sürecine ciddi etkileri vardır. Bugün ülkemizde bu düzeyde tipleme için akredite sadece iki Doku Tipleme Laboratuvarı bulunmaktadır. Bu aşamaya gelinmesi bile çok zor olmuştur. AÜTF verileri yaklaşık %20 oranında hastaya hiçbir verici bulunamadığını göstermektedir. Bugüne kadar başvuran hastaların HLA tipleri, ülkemize özgü HLA alellerinin varlığı ve birlikteliklerini göstermektedir. Bu kombinasyonlar kendi doku bankalarımızın geliştirilmesi gerektiğini göstermektedir. Kampanyalar ile seri halde gönüllü toplayarak doku tiplendirilmesi yapma girişimi geçmişte de yaşanıldığı üzere büyük fiyaskolara yol açacaktır. Önce alt yapının oluşturulması gerekir. Alt yapı için şunlar gereklidir : 1. ulusal bir kayıt sistemi kurulması 2. donör toplama merkezlerinin kurulması ve kan bankaları ile entegrasyonunun sağlanması 3. uluslararası akredite doku tipleme laboratuvarlarının belirlenmesi 4. kök hücre toplama merkezlerinin belirlenmesi 5. aferez ünitelerinin belirlenmesi 6. AD KKB larının oluşturulması 7. AD nakil merkezlerinin belirlenmesi 8. Kan örnek depolarının oluşturulması 9. kök hücre kuryeciliğinin oluşturulması 10. bu alanda tam zamanlı çalışacak çok gelişmiş bir bilişim teknolojisi departmanının oluşturulması, ulusal ve uluslararası online iletişim sisteminin kurulması 11. gönüllü oluşturma programları Ancak uygun verici bulunması yeterli bir çözüm değildir. Ülkemizdeki nakil merkezleri kardeşten nakiller için bile uzun bekleme listelerini eritmekte zorlanmaktadır. Mevcut merkezler yeterli uzman hekim, hemşire bulunamaması nedeniyle düşük kapasiteyle çalışmaktadır. Akraba dışı nakiller ise nakil sonrası immun yapılanmanın geç olması nedeniyle daha uzun süre ve mükerrer hastane yatışları gerektirdiği için yıllık performansı azaltıcı yönde etki etmektedir. Halen Türkiye de en aktif kök hücre nakil merkezi olan Ankara Tıp Fakültesinde 45 hasta kardeşten nakil, 18 hasta akraba dışı vericiden nakil için beklemektedir. Bu listeye her geçen gün yenileri eklenmektedir. Yine ülkemizde akraba dışı nakillerde hastane otellerinin olmaması, ayaktan tedavi ünitelerinin saat 08:00-16:00 dışı mesailerde çalışamaması, takipte çok kritik olan ilaç kan düzeyi, viral DNA testlerinin hergün çalışılamaması, kök hücre nakillerinde kullanılması gereken immunsupresif ilaçların bu endikasyon için ruhsat almamış olması, İVİG gibi ilaçların teminindeki güçlükler nakil sonrası mortaliteyi olumsuz yönde etkilemektedir. Akraba Dışı Doku Bankacılığı Yapılanması İçin Öneriler ADDB çok pahalı bir sistemdir. Örneğin NMDP 15 yıllık bir sürede ABD den 1.3 milyonu kuruluş aşamasında olmak üzere 550 milyon dolar destek almıştır. Bu destek ile 5 milyon gönüllüye ulaşılmış olması maddi kaynağın önemini gösteren önemli bir kanıttır. Bu alanın ülkemiz sağlık sorunları arasında öncelikli yeri saptanmalı, gerekli finansal kaynak ile kadrolar yaratılmalı ve ilgili mevzuat 06-09 Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 15
oluşturulmalıdır. Bunlar yapılmadan kısıtlı bütçe ile başlatılacak girişimler sonuca ulaşamayacağı için boşa yapılan harcamalar olacaktır. 1. Akraba dışı doku bankalarının kapasitelerinin arttırılması: Mevcut iki bankaya başvurup gönüllü olmak isteyen yüzlerce kişi HLA testlerinin karşılanmaması nedeniyle bankalara kaydedilememektedir. Bu testler için kaynak yaratılmalıdır. Her bankaya senelik bir maddi kontenjan verilip buna karşılık gelen laboratuar sarf malzemeleri, bankaların akreditasyon harcamaları, üyelik aidatları (EFI, WMDA, BMDW), BUT ta karşılığı olmayan harcamaların temini sağlanmalıdır. Ulaşılması hedeflenen sayı için kesin bir rakam söyleyebilmek doğru değildir. Yukarıda belirtildiği üzere ülkemizde gözlenen başka ülkelerde rastlayamadığımız HLA kombinasyonlarının bizdeki sıklığını kesin olarak bilmediğimiz için bir hesaplama yapılamamaktadır. Ancak çok önemli olan HLA-A,-B,-C ve -DRB1 moleküler tiplendirilme ve haplotip analizi yapılmış olan verici sayısının artması gerektiğidir. Halen Ankara Tıp Fakültesi Doku Bankasında moleküler tiplendirme oranı % 54 dür. Ayrıca hızlı kampanyalarla arttırılan kapasitelerde doku tiplendirme, kayıt hataları ve vericilerin iyi düşünmeden bir anlık hevesle yaptıkları kayıtlarda vazgeçme oranlarının yüksek olması ile birlikte gitmektedir. Öneriler: - itidalle yavaş, istikrarlı olarak banka kapasitelerinin arttırılması, - yıllık kapasite hedeflerinin periyodik toplantılarla belirlenmesi - doku tiplendirilmelerinin ABC ve DRB1 moleküler düzeyde yapılması - vericilerin periyodik takiplerinin yapılması, - ödüllendirme programlarının kurulması 2. Uluslararası akreditasyona sahip Doku tiplendirme laboratuarlarının kurulması: EFI veya ASHI gibi uluslar arası akreditasyon kurumlarından akredite doku tiplendirme laboratuarı sayısı henüz ikidir. Bu rakamın mutlaka artması gereklidir. Bunun gerçekleşmesi doku bankalarının gelişmesinin önünü açacaktır. Akreditasyon için gerekli harcamalara kaynak bulmayı sağlayacak önlemler alınmalıdır. Türkiye çapında akredite laboratuarlarda doku tiplendirilmesi yapılmış verici adayları halen mevcut akraba dışı doku bankalarına bu sonuçlarla başvurup kaydolabilirler. 3. Akraba dışı kordon kanı bankalarının geliştirilmesi ve kurulması Toplumsal özelliklerimiz çok farklı genetik özelliklerin bir araya gelmesi benzerlerimizin bulunmasını güçleştirmekte bu da HLA uyumsuz nakillere olanak veren kordon kanı nakillerine gereksinimi arttırmaktadır. Ayrıca ülkemizde doğum oranının hala yüksek olması bir avantaj, ancak Hepatit B gibi verici olmayı engelleyen viral prevalansın yüksek olması da önemli bir engeldir. Akraba dışı kök hücre bankası sanal bir banka olup verici adayının koşulları nedeniyle nakil zamanlaması çok gecikebilmektedir. Oysa kordon kanı bankası gerçek bir bankadır ve nakile gitmek için en hızlı çözümdür. Ülkemizde halen sadece bir adet akraba dışı kordon kanı bankası(t1cb) bulunmaktadır. Bu banka ise yıllardan beri maddi ve alt yapı olanaksızlıkları nedeniyle çok istediği halde kendini geliştirememektedir, uluslar arası akreditasyon için gerekli alt yapıyı kurmak için hazırladığı projenin kabul edilmesi için beklemektedir. Bu kordon kanı bankacılığın uluslar arası standartlarda yapılması uluslararası kullanıma olanak vereceği için mutlaka desteklenmelidir. Netcord üyeliği için gereken alt yapı ve başvuru, üyelik ücretleri için gerekli mali düzenleme acilen gerçekleştirilmelidir. 4. Bankalar arasında bir entegrasyon sisteminin kurulması Halen mevcut ve kurulacak olan doku bankaları, akredite doku tiplendirme laboratuarları arasında bir iletişim ağı oluşturulmalıdır. Bu bankaların hiç biri ulusal nitelikli bir yapıya dönüşmemelidir. Bu tarz bir girişim bankaların gelişmesinin önünü tıkayacaktır. Doku Bankalarının kapasite, güncellenme, faaliyet raporlarının aylık olarak bakanlıkta oluşturulacak ulusal doku bankacılığı komitesi ne bildirilmesi sağlanmalıdır. İlerde bu yapı mali yönden bağımsız (Kızılay gibi) bir özerkliğe kavuşabilir ancak ülkemizde henüz bu pazarı karşılayabilecek bir transplant merkezleri yapılanması olmadığı için bu girişim bu aşamada önerilmez. 5. Transplantasyon Merkezlerinin kapasitelerinin arttırılması: ADDB geliştikçe nakil merkezlerinin halen çok yüklü olan nakil bekleme listeleri daha da artcağı 16 5. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
için bu konuda şimdiden plan yapılması gerekir. Zira hematopoietik kök hücre nakli multidisipliner bu alanda özelleşmiş eğitimli kadro ve yüksek teknoloji gerektiren bir uygulamadır. Bunlar olmadığı takdirde mortalite kaçınılmazdır. Öneriler Sağlık Bakanlığında bir ulusal doku bankacılığı komitesi kurulması, bu komiteye mevcut doku bankalarının temsilcilerinin(her bankadan en az bir temsilci), bakanlık temsilcisi ve sekreteryayı yürütecek bu konuyla tam zamanlı ilgilenecek bir koordinatör ile bilişim konusunda deneyimli bir ekip, HLA ve bankacılık konusunda eğitim almış görevlilerin katılması önerilir. Bankaların da komiteyle iletişimden sorumlu birer yardımcı eleman ayırması için gerekli kadro tahsisi sağlanmalıdır. Burada görevlendirilecek elemanları bankalar kendileri belirlemelidir. Komite, ilk etapta yukarıda tanımlanmış alt yapının oluşturulması için gerekli önerileri oluşturmalı, bir online iletişim organizasyonun kurulmasını, gönüllü sayısının arttırılması için gerekli sarf ve hizmet satın alma sözleşmelerinin hazırlanmasını ve bu işlemlerin yürütülmesini sağlamalıdır. Komite, mevcut bankaların işletilmesinde rastlanan sorunların saptanıp bunların çözüm önerilerin geliştirilmesi ve çözümüne yönelik girişimleri yürütmelidir. Komite ulusal bankanın temelini oluşturacak, ulusal ve uluslararası bankacılık programları(emdis veya Translink vb) ile konuşabilen bir elektronik ortamın oluşturulmasını sağlamalıdır. Doku Bankaları banka kapasitelerini, tarama faaliyetlerini komite tarafından oluşturulan aylık rapor formatında periyodik olarak bu komiteye bildirmelidir. Bankalar, akredite laboratuarlar, kök hücre toplama merkezleri, verici merkezleri ve kök hücre nakil merkezleri ile her yıl en az bir kez bilimsel ve idari amaçlarla bir araya gelerek performanslarını sunmalıdırlar. Bankalar her yıl hazırladıkları anketlerle kök hücre nakil merkezlerinden geri bildirim almalıdır. Bankaların uluslararası ilişkileri konusunda komiteyi bilgilendirmesi desteklenmelidir. Uluslararası organizasyonların ülkemizde gerçekleştirilmesi konusunda bankalara ve akredite laboratuarlara destek verilmelidir. Komite periyodik toplantılarda mevcut kapasiteyi, HLA dağılımlarını ve gereksinimleri göz önüne alarak gönüllü arttırmak konusunda planlama yapar, öneriler hazırlar. Uygulama konusunda maddi destek için kaynak yaratılması için çalışmalarda bulunur. Medya ile ilgili ilişkiler komitenin belirlediği doğrultuda yürütülür. 06-09 Mart 2008, XANADU RESORT HOTEL - BELEK ANTALYA 17
Akraba Dışı Nakiller: Tarama Süreci ve İşleyişte Son Durum Sarper Diler İstanbul Tıp Fakültesi Kemik İliği Bankası Yürütücü Koordinatörü, Uluslararası Hematopoietik Transplantasyon Koordinatörü Dünya Kemik İliği Donör Federasyonu (WMDA-DRWG) Stratejik Donor Tarama Alt Komite Başkanı Kemik iliği bankacılığıi işleyişini anlamak için öncelikle bu terimini iyi anlamak gerekmektedir. Bu nedenle kemik iliği bankacılığı bütününe ulaşmak için bu bütünü oluşturan parçaları açıklamakla başlamak yerinde olacaktır. Ülkemizde kemik iliği bankacılığının kronik hale gelmesinin en önemli nedenlerinden bir tanesi bu yanlış tanımlama ve algılamadır. Donör merkezi Donör merkezi yeni donör kazanma aktiviteleri yapan, donörlerin bilgilendirilmesi, toplumun bilinçlendirilmesi için sosyal sorumluluk projeleri yürüten yada koordine eden, yeni kaydolan donörlerin testlerini koordine eden merkezlerdir. Bu merkez kayıtlı donörlerin talep halinde ileri aşama testlerini de koordine eder. Çoğu kez birkaç laboratuarla anlaşmalı olarak bu işlevini sürdürür. Kemik İliği bağışlayan donörlerin kısa ve uzun vade sağlık durumlarını kontrol ve kayıt etmek gibi görevleri bulunmaktadır. Donör genetik, sağlık durumu ve kişisel bilgilerinin gizlilik ve güvenirliğinden sorumludur. Verilerini ulusal çıkış noktasındaki kayıt merkezine yada koordinasyon merkezine bildirir. Uluslararası kuruluşlara kaydolmak koşulu ile ile kodlanmış bilgileri anlaşmalı uluslararası değişik donör merkezlerine açabilir. Uluslararası katılımlı donör tarama programları aracılığı ile gelen talepler doğrultusunda hastalar için en uygun donörü en kısa sürede nakle hazırlar. Doğrudan yada kayıt/koordinasyon merkezi aracılığı ile dünya kemik iliği donör federasyonu akreditasyonu alması gerekmektedir. Donör merkezi teriminin bilinmediği ülkemizde ilgili bir mevzuat yada düzenleme de bulunmamaktadır. Kordon Kanı Bankası Donör merkezi muadili olarak kabul edilmekle beraber sadece allo kullanıma yönelik umbilikal kordon kanı toplamak ve saklamak görevi vardır. Bu anlamda toplama merkezi görevini de yürütebilir. Kordon kanı toplanması için ulusal ve uluslararası onay formlarını doldurmak, genetik ve kişisel bilgilerin gizlilik ve güvenirliğini sağlamak görevi vardır. Verilerini ulusal çıkış noktasındaki kayıt merkezine yada koordinasyon merkezine bildirir. Uluslararası kuruluşlara kaydolmak koşulu ile kodlanmış bilgileri anlaşmalı uluslararası değişik donör merkezlerine açabilir.. Uluslararası katılımlı donör tarama programları aracılığı ile gelen talepler doğrultusunda hastalar için en uygun kordon kanı ünitesini en kısa sürede nakil merkezine ulaştırmakla yükümlüdür. Bu işlevi koordinasyon merkezi aracılığı ile yapabilir. Kayıt yada Koordinasyon merkezi Register yada banka olarak da tanımlanır. Birçok donör merkezi bu merkeze bağlı olarak çalışır. Donör merkezleri kodlanmış donör genetik bilgilerini bu merkeze bildirirler. Asıl anlamda donör taraması bu merkezde yapılır. Uygun donörlerin ileri test ve diğer işlemleri için donör merkezine istem yapılır. Nakil ile ilgili tüm organizasyonlar bu merkezden yürütülür. Bu işlemler arasında donörleri bir veri tabanında listeleme, ulusal ve/veya uluslararası taramalar yapma, yurtiçinden yurtdışına yada tam tersi durumlarda kemikiliği yada kordon kanı ünitesinin nakil 18 5. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ