Sabit Doz Kombinasyonlarının Antihipertansif Tedavideki Yeri Doç. Dr. Başol CANBAKAN Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği
Plan Amaç Kombinasyon tedavisi bir ihtiyaç mı? Kombinasyon tedavisinde etkinlik, tolerabilite ve tedaviye uyum Spesifik ilaç kombinasyonları Klinik uygulama prensipleri Özet
KB nın Her 20/10 mm Hg Artışında Kardiyovasküler Mortalite İki Kat Artar KV mortalite riski 8 7 6 5 4 3 2 1 0 115/75 135/85 155/95 175/105 SKB/DKB (mm Hg) *Individuals aged 40-70 years, starting at BP 115/75 mm Hg. CV, cardiovascular; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure Lewington S, et al. Lancet. 2002; 60:1903-1913. JNC 7. JAMA. 2003;289:2560-2572.
Kan Basıncında 2 mm Hg lık Düşüş Bile KV Olayları %10 a Kadar Azaltır 61 prospektif, gözlemsel çalışmanın meta-analizi 1 milyon erişkin Ortalama SKB nda 2 mm Hg lık azalma 7% iskemik kalp hastalığı mortalite riskinde azalma 10% inmeye bağlı mortalite riskinde azalma Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913.
Amaç: Hedefe Ulaşmak Hipertansiyon -ARTI- Diabet veya Renal Hastalık < 140/90 mmhg < 130/80 mmhg
Yaşam stili
Farmakolojik Tedavi
Kombinasyon tedavisi bir ihtiyaç mı?
Kan Basıncının Fizyolojik Komponentleri Kalp Kalp Hızı Venler Atım Volümü Arterler SVR
Kan Basıncı Denklemi KB = CO x SVR CO = Kalp hızı x Atım volümü KB = Kalp hızı x Atım volümü x SVR
VAZOMOTOR MERKEZLER Baroreseptör Sempatik SS Periferik vasküler direnç Kalp hızı Kontraktil güç Venöz tonus Ortalama kan basıncı Kalp debisi Atım volümü Venöz dönüş Kan volümü Aldosteron Renal kan akımı RENİN Angiotensin
ALLHAT: Hastalar Ortalama yaş = 67 Siyah %32 Kadın %47 Bazal KB: 146/84 mmhg Antihipertansif kullanan hasta oranı %90 Önceden MI veya inme öyküsü: %23 Tip 2 Diabet: %36 ALLHAT. JAMA. 2002 288(23):2981-97
Hastalar (%) ALLHAT Çalışması ve KB Kontrolü 1 Drug 2 Drugs 3 Drugs 2.0 1.3 1.4 1.7 Ortalama ilaç sayısı 6 ay 1 yıl 3 yıl 5 yıl Kan basıncı kontrolü <140/90 mmhg %49.8 %55.2 %62.3 %65.6 Cushman WC, et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405.
LIFE Çalışması Tedavi Dağılımı* Losartan (ortalama doz 82 mg) Yalnız 50 mg 50 mg + ek ilaçlar* Çalışma dışı ilaçlar 100 mg ± ek ilaçlar* Atenolol (ortalama doz 79 mg) Yalnız Yalnız HCTZ ile Yalnız diğer ilaçlarla HCTZ ve diğer ilaçlarla *Sonlanım noktasında ya da takip sonrasında Dahlof B, et al. Lancet. 2002;359:995-1003. www.hypertensiononl
Antihipertansif Tedavi: Kan Basıncı Hedefine Ulaşmak İçin Gerekli Ajan Sayısı UKPDS (<85 mm Hg, diastolic) MDRD (92 mm Hg, MAP) HOT (<80 mm Hg, diastolic) AASK (<92 mm Hg, MAP) RENAAL (<140/90 mm Hg) IDNT ( 135/85 mm Hg). Adapted from Bakris et al, Brenner et al, and Lewis et al. 1 2 3 Antihipertansif İlaç Sayısı 4
Antihipertansif ilaçlar Diüretikler Sempatik sistem blokörleri Vazodilatörler RAS Blokörleri Ganglion Sinir terminali a/b blokörler Kalsiyum kanal blokörleri Parenteral vazodilatörler ACE inhibitörleri Renin antagonistleri ARB
Antihipertansif İlaçlar (Etki Mekanizmaları) İlaç Grubu Diüretik ACE-İ ARB CCB BB Etki Mekanizması Thiazide diüretikleri distal tübüllerde NaCl reabsorbsiyonunu bloke eder AT II aracılı etkileri (vazokonstriksiyon, aldosteron salınımının uyarılması) azaltır, kinin aracılı vazodilatasyonu artırır. AT-1 reseptör blokajı ile AT II nin vasküler ve myokardial düzeydeki etkilerini antagonize eder Vasküler düz kas relaksasyonu ile vasküler direnci azaltır Renin salınımını direk baskılayarak ve beta-adrenerjik sempatik stimülasyonu engelleyerek myokard kontraktilitesi ve kalp hızını azaltır
HT Tedavisinde Farmakolojik Stratejiler Basamak tedavisi Ardışık monoterapi Düşük doz kombinasyonu
STRATHE (STRAtegies of Treatment in Hypertension:Evaluation) Düşük Doz Kombinasyonu (n: 180) Ardışık Monoterapi (n: 176) Basamak Tedavisi (n: 177) Düzey 1 Perindopril/ İndapamid 2/0.625 mg Atenolol 50 mg Valsartan 40 mg Düzey 2 Perindopril/ İndapamid 3/0.937 mg Losartan 50 mg Valsartan 80 mg Düzey 3 Perindopril/ İndapamid 4/1.25 mg Amlodipin 5 mg Valsartan/HCTZ 80/12.5 mg J Hypertens 22:2379 2386 :2004
STRATHE (STRAtegies of Treatment in Hypertension:Evaluation) J Hypertens 22:2379 2386 :2004
STRATHE (STRAtegies of Treatment in Hypertension:Evaluation) J Hypertens 22:2379 2386 :2004
Sabit Doz Kombinasyonları: Tarihçe Black H R Hypertension 2009;54:19-22
Düşük Doz Kombinasyonları BB, ACEİ, ARB ve CCB ni içeren 354 randomize çalışmanın meta analizi Kullanılan her bir ajanın dozu standart dozun katı olarak ifade edilmiş n=56,000 hasta 40.000 tedavi gören hasta 16.000 plasebo Plaseboya göre düzeltilmiş KB düşüşü Doza bağlı yan etki sıklığı Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427
Düşük Doz Kombinasyonları Beş grup ilacın tümü kan basıncında benzer oranda düşme sağladı Standart dozun yarısı ile sağlanan KB düşüklüğü standart dozdan sadece %20 daha düşük idi Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427
Düşük Doz Kombinasyonları Farklı ilaç kategorilerinin KB düşürücü etkileri additif idi 19.9 Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427
Düşük Doz Kombinasyonları ACE inhibitörleri hariç tüm ilaç kategorilerinde yan etkiler doza bağlı idi Kombinasyonda yan etkilerin sıklığı additif etkiden daha az oranda idi Sonuç: Tedavide düşük doz kombinasyon kullanımı yan etki sıklığını sınırlarken kan basıncını etkin olarak düşürebilmektedir. Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427
Etkinlik Kombinasyon Tedavisinden Beklenenler Farklı mekanizma Kontrregulatuar sistemlerin blokajı Additif etki Farmakokinetik uyum Tolerabilite Yan etkilerde azalma Tedaviye uyum İlaç sayısının azaltılması
ESH ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007; 25: 1105 1187 Bazı antihipertansif ilaçlar arasındaki olası kombinasyonlar Diuretikler β-blokerler AT 1 -reseptor blokerleri α-blokerler CCB ACE inhibitörleri
RAS İnhibitörü + Diüretik Additif etki Diüretikler intravasküler volümü azaltıp RAS ı aktive eder. Tuz ve su retansiyonuna yol açan RAS sistemi aktive olur. Vazokonstriksiyona yol açar RAS inhibitörü kontrregülatuar yanıtı azaltır Sıklıkla HCTZ kullanılır. Chlorthalidon da kullanılabilir.
RAS İnhibitörü + CCB Additif etki CCB tolerabilitesini artırır Kalp hızı artışını RAS inhibitörü bloke eder Periferik ödemi azaltır Arterioler dilatasyonun yol açtığı ödem RAS inhibitörlerinin yol açtığı venodilatasyon aracılığı ile artmış basınç gradientini düşürerek bu etki sağlanır.
Randomizasyon ACCOMPLISH: Tasarım Amlodipin 10 + benazepril 40 mg Serbest antihipertansijf ajanlar* Amlodipin 5 mg + benazepril 40 mg Tarama Amlodipin 5 mg + benazepril 20 mg Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg KB Hedefi <140/90 mmhg; diabet ya da böbrek yetmezliği varsa <130/80 mmhg Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg Serbest antihipertansijf ajanlar* 14 Gün 1. Gün 1. Ay 2. Ay 3. Ay 5. Yıl *Beta bloker alfa bloker; clonidine; (lup diüretikleri). Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A
mm Hg Sistolik Kan Basıncının Seyri ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 130mmHg Difference of 0.7 mmhg p<0.05* 129.3 mmhg Month Patients 5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075 *Mean values are taken at 30 months F/U visit DBP: 71.1 DBP: 72.8
Kontrol oranı (%) ACCOMPLISH: Başlangıç kombinasyon tedavisi ile yüksek oranda kontrol 90 80 78.5 81.7 70 60 50 40 30 20 37.2 37.9 Bazal kontrol oranları 10 ACEI / HCTZ N=5733 CCB / ACEI N=5713 P<0.001 30 aylık takip sırasında Kontrol tanımı: <140/90 mmhg
Kümülatif olay oranı Primer Sonlanım Noktası Kaplan Meier Eğrisi ACEI / HCTZ CCB / ACEI 20% Risk Azalması 650 526 p = 0.0002 İlk KV morbidite/mortalite süresi (gün) HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) INTERIM RESULTS Mar 08
Lercadipine Enalapril vs. Monoterapi
Lercadipine Enalapril vs. Monoterapi
Lercadipin enalapril kombinasyon tedavisinin hem ambulatuar hem de ofis kan basıncı ölçümleri ile yaşlı hastalarda additif olduğu ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir
CCB + Diüretik Kısmen additif etki Her iki ilaç da hem renal sodyum atılımını artırır hem de uzun süreli vazodilatasyon ile birliktedir. VALUE çalışmasında amlodipin randomizasyon koluna ikinci adım olarak HCTZ eklenmiştir. ACEİ/CCB veya ARB/CCB kombinasyonunun aksine CCB/Diüretik kombinasyonunun ilaçların yan etki profillerine olumlu bir katkısı olmamıştır.
VALUE: Antihypertensive Medications in the Study Valsartan (n = 7649) Amlodipine (n = 7596) Valsartan 80 mg or amlodipine 5 mg 1213 (15.9%) 1583 (20.8%) Valsartan 160 mg or amlodipine 10 mg 852 (11.1%) 1105 (14.5%) Valsartan 80 mg or amlodipine 5 mg + HCTZ 159 (2.1%) 329 (4.3%) Valsartan 160 mg or amlodipine 10 mg + HCTZ 1719 (22.5%) 1481 (19.5%) Other combinations or add-ons 1758 (23.0%) 1279 (16.8%) No study therapy 1948 (25.5%) 1819 (23.9%) Median dose 151.7 mg 8.5 mg Dose minimum/maximum (0 160 mg) (0 10 mg) Number (%) of patients on study medication at primary endpoint, including stroke or at final visit for patients without event, (ITT population). Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
İlk olay gelişen hasta oranı (%) VALUE: Primer Birleşik Kardiyak Son Nokta 14 12 10 Valsartan-bazlı rejim Amlodipin-bazlı rejim 8 6 4 2 HR = 1.03; 95% CI = 0.94 1.14; P = 0.49 Risk altındaki hasta Valsartan Amlodipin 7596 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Süre (ay) 7649 7459 7407 7250 7085 6906 6732 6536 6349 5911 3765 1474 7469 7424 7267 7117 6955 6772 6576 6391 5959 3725 1474 Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
İlk olay gerçekleşen hasta oranı (%) 16 14 12 10 8 6 4 2 VALUE: Tüm sebeplere bağlı ölüm Valsartan-bazlı rejim Amlodipin-bazlı rejim HR = 1.04; 95% CI = 0.94 1.14; P = 0.45 Risk altındaki hasta Valsartan 0 7649 Amlodipin 7596 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Süre (ay) 7527 7520 7496 7484 7383 7385 7267 7276 7136 7155 6994 7025 6843 6874 6682 6729 6273 6312 3981 3961 1563 1582 Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
VALUE: Tolerabilite Valsartan (%) Amlodipin (%) P değeri Yan etkiye bağlı ilaç kesilmesi 13.4 14.5 0.045 Önceden bilinen yan etkiler Periferik Ödem Başdönmesi Başağrısı 14.9 16.5 15.2 32.9 14.3 12.9 <0.0001 <0.0001 <0.0001 İlave sık görülen yan etkiler Diyare* 8.8 6.8 Angina Pectoris* 9.3 6.4 Angina Pectoris 4.4 3.1 Ödem Diğer* 3.2 6.1 Hipokalemi* 3.5 6.2 Atrial Fibrillasyon 2.4 2.0 Senkop 1.7 1.0 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.1197 <0.0001 *Sıklığı >%3 ve tedavi grupları arasındaki fark >%1. Ciddi olarak bildirilen
BB+Diüretik BB lerin KV son noktayı azaltma oranı diğer antihipertansiflerden daha azdır BB ler CO u ve renin salınımını baskılayarak KB nı düşürmektedir. Diüretik kullanımına eşlik eden RAS aktivasyonunu zayıflatır Additif etki gösterir. Glukoz intoleransı, halsizlik ve seksüel disfonksiyon riskini artırır.
BB ve HT Metaanaliz
Metaanaliz
BB vs. Diğer antihipertansif ilaçlar Diüretik CCB RAS inhibitörleri Tüm sebeplere bağlı mortalite 1.04 [0.91, 1.19] 1.07 [1.00, 1.14] 1.08 [0.95, 1.23] Koroner arter hastalığı 1.12 [0.82, 1.54] 1.05 [0.96, 1.15] 0.90 [0.76, 1.06] İnme 1.17 [0.65, 2.09] 1.24 [1.11, 1.40] 1.30 [1.11, 1.53] Kardiovasküler mortalite 1.09 [0.90, 1.32] 1.15 [0.92, 1.46] 1.09 [0.92, 1.29] Total KV olay 1.13 [0.99, 1.28] 1.18 [1.08, 1.29] 1.00 [0.72, 1.38] Tedavinin kesilmesi 1.86 [1.39, 2.50] 1.20 [0.71, 2.04] 1.41 [1.29, 1.54] Relatif Risk (%95 CI)
Beta Blokörler ve Hipertansiyon
Thiazide + K tutucu diüretikler HCTZ ile K tutucu diüretik kombinasyonu hipokalemi riskini azaltır Spironolakton /HCTZ kombinasyonunun özellikle obes hastalarda etkinliği gösterilmiş. GFR>50 ml/dk/1.73 m2 olan hastalarda kullanılabilir
CCB (Dihidropiridin) + BB Additif etkilidir Felodipin ile metoprolol kombinasyonunda ödem sıklığı plasebo ile benzer düzeyde bulunmuştur Nondihidropiridin CCB ile kalp hızı ve av iletim sistemi üzerine olan additif etkileri nedeniyle kombine edilmez
ON TARGET Çalışması İlaçların Tamamen Kesilmesini Gerektiren Sebepler Ram Ram + Tel Ram + Tel vs. Ram N=8576 N=8502 RR P Hipotansiyon 149 406 2.75 <0.0001 Senkop 15 29 1.95 0.032 Öksürük 360 392 1.10 0.1885 Diyare 12 39 3.28 0.0001 Anjioödem 25 18 0.73 0.30 Renal 60 94 1.58 0.0050 Yetmezlik Diğer sebepler 2099 2495 1.20 <0.0001
Spesifik Kombinasyonlar Tercih edilen kombinasyonlar RAS inhibitörü + diüretik RAS inhibitörü + CCB Kabul edilebilir olanlar BB/Diüretik CCB(dihidropiridin)/BB CCB/Diüretik Thiazide diüretik/k tutucu diüretik Az etkin olanlar ACEİ/ARB ACEİ/BB ARB/BB CCB(nondihidropiridin)/BB Santral etkili ajan/bb
Klinik Uygulama Tedavi monoterapi ile mi kombinasyon ile mi başlanmalıdır? 2 ilaç başlanacak ise ayrı ayrı tabletler halinde mi yoksa sabit doz kombinasyonu şeklinde mi başlanmalıdır?
VALUE (posthoc analiz) 6 ay içinde KB kontrolu sağlanmış 5006 valsartan ve amlodipin hastasının sonuçları KB kontrolu sağlanamayan hastalardan daha iyi SKB, yaş, cinsiyet, önceden KAH, inme ve diabet varlığı açısından eşdeğer KB kontrolünden sonraki 5 yıllık dönemde MI, inme ve mortalite her 2 grupta eşit Valsartan grubunda KY ile hastaneye başvuru az KB kontrolü ilaç tipinden bağımsız olarak sonlanım noktaları üzerinde önemli oranda yararlı etkiye sahip
INVEST 22576 hasta HT + KAH Verapamil ve atenolol bazlı rejimlerle tedavi Tüm sebeplere bağlı mortalite, non fatal MI ve inme üzerine etkisinin değerlendirilmesi DM, KBY veya KY varlığında trandolapril 2mg KB kontrolü için ilave antihipertansif
INVEST (International Verapamil Trandolapril Study) Kan basıncının kontrol altında olduğu vizit oranı ile klinik sonuçlar arasındaki ilişki Mancia G et al. Hypertension 2007;50:299-305
Valsartan vs Valsartan + HCTZ 9 çift kör, plasebo kontrollü, sabit doz kombinasyonu içeren çalışmanın metaanalizi Valsartan 80/160/320 mg Valsartan/HCTZ: 80/12.5, 160/12.5, 160/25, 320/12.5, 320/25 mg 8 haftalık sonuçlar
Valsartan vs Valsartan + HCTZ
Valsartan vs Valsartan + HCTZ
Komplike Olmayan Hipertansif Hastalara Basit Yaklaşım The Simplified Treatment Intervention to Control Hypertension
STITCH-care algorithm Feldman R D et al. Hypertension 2009;53:646-653
STITCH-sonuç Hedef KB değerine ulaşan hasta oranı Kılavuz bazlı tedavi: %53 Sabit doz kombinasyonu: %65 Sabit doz kombinasyonu başlanan hastalarda ilave yan etki gözlenmemiş
PatenT 2 Yeni Analiz Sonuçları
Kullanılan antiht İlaç Sayısı 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 45,3% 39,5% 42,9% 37,2% 17,5% 13,3% 2,0% 2,5% 1 2 3 4 İlaç Sayısı Erkek Kadın
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 42,7% 48,5% 46,9% 57,3% 51,5% 53,1% 1 2 3 ve üzeri HT İlaç ile Kontrol Altında Değil HT İlaç İle Kontrol Altında Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği, 2012
Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği, 2012 PatenT2
Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği, 2012 PatenT2
Tek Tablet Kombinasyonu Başlangıçta çoklu ilaç tedavisi gerekli ise, Monoterapi ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, En önemli avantajı kullanım kolaylığı, Güvenli, etkin ve iyi tolere edilebilen kombinasyonlar KB kontrolünü daha kısa sürede sağlayabilir
Tercih edilebilir ya da kabul edilebilir kombinasyonlar arasından seçim yapılmalıdır Komorbid durumlar, bireysel özellikler ve maliyet gözönünde bulundurulmalıdır
SONUÇ Kombinasyon tedavisi rutin kullanılabilir Tercih edilen ve kabul edilebilir olan kombinasyonlar kullanılmalıdır KB 20/10 mmhg veya daha fazla düşürülmesi gerekiyorsa kombinasyon tedavisi başlanması uygundur İlk kullanılan ilacın yan etkisini düzeltecek ikinci ilaç içeren kombinasyonlar tercih edilmelidir.