POST-TRANSPLANT LENFOPROLİFERATİF HASTALIK (PTLH)

POST-TRANSPLANT LENFOPROLİFERATİF HASTALIK (PTLH) Solid organ ya da allojeneik hematopoetik kök hücre transplantasyonu sonrası immunsupresyon zemininde/nedeni ile gelişen lenfoid ve/veya plazmasitik proliferasyon

PTLH PTLH: %85 B-hücre orijinli > %80 Epstein Barr Virus (EBV) ilişkili %15 T- hücre orijinli ~ %30 EBV ilişkili Nadir olarak diğer hematopoetik hücreler (NK) Uzak Doğu da T-hücre PTLH daha yüksek, ~%40 HTLV virusu

PTLH Risk faktörleri Transplant yapılmış organ ilişkili Hasta ilişkili Diğer

PTLH Risk faktörleri Transplant yapılmış organ ilişkili Karaciğer transplantasyonu : %5,7-18 Böbrek transplantasyonu : %2-4 Kalp-Akc. transplantasyonu: %3,5-9,4 İnce barsak transplantasyonu: %10-45 Kök hücre nakli alıcıları: %1-10

PTLH Risk faktörleri Hasta ilişkili İmmünsupresyon *Genel olarak immunsupresyonun derecesi en önemli risk faktörü! Transplant sonrası ilk 1 yıl en yüksek (artmış immunsupresyon) Kalsinörin inhibitörleri: Takrolimus kullanımında PTLH gelişme riski siklosporine göre risk 2-5 kat artmış İmmunsupresyon tipi, derecesi MTOR inhibitörleri: Rapamisin, Sirolimus, Everolimus : İmmünsupresif ve antiproliferatif etki: PTLD riski düşük!!! EBV-naive transplant alıcıları Monoklonal antikorlar: Bağımsız risk faktörleri; T-Hücre deplesyonu; ATG! < 5 yaş Antimetabolitler: Azatiopürin, artmış risk Persistan, yüksek, EBV-DNA PCR yüksekliği Mikofenolat mofetil? Parker A ve ar. 2010; Schubert ve ark, 2008; Haddad ve ark 2006; Dharnidharka ve ark 2009; Katz ve ark 2007 OLASI PTLH RİSKİ TRANSPLANTASYON ÖNCESİ IMMUNSUPRESİF SEÇİMİNİ ETKİLEMEMELİDİR! Cicinnati Chilren s Hospital Medical Guideline, 2011

PTLH Risk faktörleri Diğer *Büyüme hormonu kullanılması (Son dönem böbrek hastalığı) *CMV seronegatifliği *Splenektomi ve GVHD *Beyaz ırk *Otoimmün hepatit *HCV enfeksiyonu? *HBV- NHL ilişkisi, PTLH riski bilinmiyor

Virüs girişi İnfeksiyon Proliferasyon Diferansiasyon Persistans Latensi Tipi Tip 3 Tip 2 Tip 0 Tip 1 Tanım Büyüme Yokluk-default Latensi EBNA 1 Viral proteinler EBNAs 1,2,3a,3B,3C LP, LMP1,2 Normal B hücre Naif B Germinal merkez B Maliyn karşıt PTLH EBNA1, LMP1,2 EBNA 1 Hodgkin hastalığı, Nazofarenks karsinomu İstirahatte hafıza B Bölünen bellek B Burkitt lenfoma, mide kanseri.* Heslop HE.How I treat EBV lymphoproliferation. Blood. 2009 Nov 5;114(19):4002-8.

PTLH Patofizyoloji: Azalmış T-hücre fonksiyonu (Th1 yanıtında azalma) Azalmış apoptoz Oksidatif stres Sitokin üretiminde bozukluk

PTLH da farklı genetik değişiklikler Genetik değişiklik Sıklık * BCL6 geni -Rearranjman Nadir -Somatik hipermutasyon %50 * cmyc gen rearranjmanı Posttransplant Burkitt lenfomaların %100 de * BCL 2 geni -Rearranjman -Amplifikasyon Çok nadir Bir kısım PTLD de * P53 gen mutasyonu/ delesyonu Küçük bir kısım monomorfik PTLD de * IG genlerini içeren translokasyonlar Küçük bir kısım PTLD de, posttransplant düzenlemede nadiren florid foliküler hiperplazide * PAX 5 geni -Rearranjman Çok nadir, PT- Diffüz büyük B hücreli lenfomada -Somatik hipermutasyon -Amplifikasyon Çok nadir, PT- Diffüz büyük B hücreli lenfomada Bir kısım PTLD de Ibrahim HA, Naresh KN. Posttransplant lymphoproliferative disorders. Adv Hematol. 2012;2012:230173.

Genetik değişiklik * Kromozomal kazanımlar -3q27, 7q, 8q24, 12q, 12p, 18q21, 21q Sıklık -5p ve 11p PT- Diffüz büyük B hücreli lenfoma =immunkompetan hastadaki Diffüz büyük B hücreli lenfoma -6q25.3-1q, 11q, ve kromozom 7 Posttransplant Burkitt lenfoma rekurrensi PT Diffüz büyük B hücreli lenfoma *Kromozomal kayıp -1p, 6q, 9p, ve 17p13-4q, 17q ve Xp İmmunkompetan hastalardaki lenfomalar ve PTLD de sık PTLD de var ancak diğer lenfomalarda sık değil -12p, 4p, 4q, 12q, 17p ve 18q PT Diffüz büyük B hücreli lenfomada sık -11q25 Posttransplant Burkitt lenfoma rekürrensi -2p16.1 (FRA2E) PT Diffüz büyük B hücreli lenfoma nın %30 da (EBV pozitif ve negatiflerde) -17p PT Diffüz büyük B hücreli lenfoma

Genetik değişiklik * Aberran hipermetilasyon -MGMT -DAP kinaz -TP73 -SHP1 -CDKN2A Sıklık Polimorfik PTLD lerin %75 i, monomorfik PTLD lerin %93 ünde Monomorfik PTLD lerin %75 inde Monomorfik PTLD lerin %20 sinde PTLD- Diffüz büyük B hücreli lenfomaların %77 si, polimorfik PTLD lerin %75 i, posttransplant Burkitt lenfomaların %66 sında Monomorfik PTLD lerin küçük bir kısmında

İmmunsupresyon plazmasitoid dendritik hücreleri azaltır Katkıda bulunan faktörler a)viral enfeksiyon b)genetik değişiklikler B hücreli lenfoproliferasyon-ptld PDC:plazmasitoid dendritik hücreler, TLR-9: toll like resptör-9, CTL:sitotoksik T lenfosit *Ibrahim HA, Naresh KN. Posttransplant lymphoproliferative disorders. Adv Hematol. 2012;2012:230173.

PTLH sınıflaması 1-ERKEN LEZYON a-reaktif plazmasitik hiperplazi b-infeksiyöz mononükleoz benzeri lezyonlar 2-POLİMORFİK PTLDH 3-MONOMORFİK PTLH (Lenfoma gibi sınıflandırılır) *B- hücreli neoplazmlar a)diffüz büyük B hücreli lenfoma b)burkitt lenfoma c)plazma hücreli myelom d)plazmositom benzeri lezyonlar *T-hücreli neoplazmlar a)periferik T hücreli lenfoma NOS b)hepatosplenik T hüreli lenfoma c)diğerleri 4-Klasik HODGKİN lenfoma tipi (HL-PTLH) ve Hodgkin lenfoma benzeri PTLH (Tüm morfolojiye bakıldığında Hodgkin benzeri PTLH polimorfik ya da monomorfik PTLH ye göre daha iyi sınıflandırılır) *Ibrahim HA, Naresh KN. Posttransplant lymphoproliferative disorders. Adv Hematol. 2012;2012:23

PTLH ın major tiplerinin klinikopatolojik özellikleri Erken lezyonlar (plazmasitik hiperplazi ve infeksiyöz mononükleoz benzeri) Polimorfik PTLD Monomorfik PTLD Klinik özellikler -Yaş Çocuklar ve genç erişkinler Tüm yaş grupları Tüm yaş grupları -Etkilenen organ Tonsiller ya da lenf nodları Lenf nodları, GIS traktus, akciğer ya da allograft Lenf nodları, herhangi bir ektranodal bölge, (kemik iliği dahil) -Regresyon Genellikle immunsupresif ilaçların minimal redüksiyonu ile ya da spontan Bazı vakalar regrese, diğerleri progrese Son derece nadir, çoğu vakada hızlı progresyon *Ibrahim HA, Naresh KN. Posttransplant lymphoproliferative disorders. Adv Hematol. 2012;2012:230173.

Histopatolojik özellikler Erken lezyonlar (plazmasitik hiperplazi ve infeksiyöz mononükleoz benzeri) Polimorfik PTLD Monomorfik PTLD -Doku yapısı Parsiyel silinme /normal Tamamına yakın kısımda silinme -İnfiltrasyon natürü Plazmositik hiperplazide çoğunlukla plazma hücreleri ve lenfoplazmositoid hücreler, infeksiyöz mononükleoz benzeri lezyonda immunoblastlar ve plazmablastlar Plazma hücreleri, küçük lenfositler, ve büyük aktive hücrelerin birleşimi Tam silinme Tekdüze, B- hücreli NHL benzeri -Atipi Yok Var /geniş hücrelerde yok var -Nekroz Yok Değişken Var (coğrafi) iii) Moleküler özellikler -Ig geni Çoğu vakada poliklonal Genellikle monoklonal; oligo ya da poliklonal Monoklonal -EBV Genellikle nonklonal Klonal Klonal -Onkogen ve tümör supresör genlerdeki yapısal Genellikle yok Genellikle yok Genellikle var

OLGU 1: E.D., kız hasta Doğum tarihi: 30/6/2010 Başvuru tarihi: 19/9/2012 (27 aylık) PFIC nedeni ile 6 aylıkken kc nakli Nakilden 20 ay sonra başlayan ishal Endoskopi: Malt tipi ekstranodal B-NHL Helicobakterpylori(+) Düşük doz KT + rituksimab tedavisi sonrası kür Son izlem tarihi: 6/4/2016, takrolimus ve everolimus alıyor.

CD3 CD20 CD3 CD20

OLGU 5 F.B., erkek hasta Doğum tarihi: 17/4/2009 Başvuru tarihi: 28/10/2014 (5,5 yaş) Kriptojenik kc hast nedeni ile 18 aylıkken kc nakli Nakil sonrası 6 kez enfeksiyon nedeni ile yatış ÜSYE + adenoid vejetasyon adenoidektomi Karın ağrısı, EBV DNA pozitif Endoskopi: Polimorfik PTLH ile uyumlu İmmunsupresif tedavinin düzenlenmesi + antiviral + rituksimab Ocak 2015 Sol yanakta şişlik biyopsi: PTLH uyumsuz devam eden ateş düşük doz steroide yanıt + kitleden rebiyopsi: T hücreli lenfoproliferatif hst Kullandığı ilaçlar: prograf + everolimus + valgansiklovir

OLGU 2: Ö.Y., erkek hasta Doğum tarihi: 8/4/2007 Başvuru tarihi: 18/9/2012 (5 yaş) Alagille snd bağlı kc hst nedeni ile 4 yaşında kc nakli Nakilden 11 ay sonra başlayan karın ağrısı Endoskopi: ppthl ile uyumlu EBV DNA negatif İmmunsupresif tedavisinin düzenlenmesi (takrolimustan sirolimusa geçiş) Sonrasında asemptomatik + endoskopi normal

OLGU 4: E.Y., kız hasta Doğum tarihi: 15/1/2010 Başvuru tarihi: 9/4/2014 (4 yaş) PFIC tip 2 tanısı ile 6 aylıkken kc nakli Nakilin 3. yılından itibaren tekrarlayan ishal atakları EBV DNA pozitif Torakoabdominal BT: Karında kitle Tanı; Burkitt lenfoma İmmunsupresif tedavinin düzenlenmesi + antiviral + 6 kür düşük doz KT (İlk iki kür rituksimab ile birlikte) remisyonda

PTLH, EBV (-) Mekanizma tam bilinmiyor Daha geç başlangıç Monomorfik histoloji Agresif klinik seyir Tanımlamayan viral ajanlar?

PTLH Klinik bulgular Mononukleozis benzeri sendrom, LAP Anormal kitle Asit Açıklanamayan ateş Asit Böbrek yetmezliği Biloma Hemolitik anemi Gastrointestinal kanama Boğaz ağrısı, disfaji Subkutan nodüller Göğüste kitleler Multisistem organ yetmezliği Monoklonal gamapati İnvaginasyon, ishal gibi diğer nadir görülen gastrointestinal sistem semptomları

PTLH Tanısal işlemler Rutin: CBC Serum elektrolitleri, kalsiyum, BUN ve kreatinin Karaciğer fonksiyon testleri Ürik asit Laktat dehidrogenaz İmmunglobulin ölçümü EBV serolojisi ( anti-ebna, VCA ve EA)

PTLH Tanısal işlemler Rutin: Periferal kanda EBV viral yük Gaitada gizli kan Göğüs radyografisi ( anteroposterior ve lateral) Boyun, toraks, abdomen, pelvis BT Lezyonlara ince iğne yada eksizyonel biopsi Lenfosit paneli Patolojik örneklerin EBER, CD20 histokimyasal çalışması

PTLH Tanısal işlemler Seçilmiş hastalarda: Gastrointestinal endoskopi Kemik taraması Kemik iliği biopsisi Beyin BT / MR Lomber ponksiyon

PTLH Koruyucu tedavi Transplantasyon öncesi alınacak önlemler * Tüm organ alıcı ve vericilerinde EBV taraması yapılmalı (EBV VCA antikoru/ EBNA-1 antikoru) * < 1 yaş altı çocuklarda sonuç ne olursa olsun seronegatif olarak kabul edilmeli ve ona göre sınıflandırılmalıdırlar

Transplantasyon sonrası öneriler * Tüm hastalarda EBV-DNA bakılmalı, takip edilmeli * EBV-DNA; PTLH saptamada duyarlılık yüksek ama özgüllük %50 * Anti CD20 tedavisi alanlarda (-) saptanabilir *Persistan negatif EBV-DNA varlığında negatif prediktif değer%100 *Rutin takip PTLH riskini %16 dan % 2ye indirmiş *EBV-DNA pozitif olan ancak asemptomatik olan hastalara antiviral ajan başlanabilir (asiklovir, gansiklovir, foskarnet)

Transplant tipi Transplant sonrası önerilen EBV-DNA tarama sıklığı Böbrek Karaciğer Kalp İnce barsak Kemik iliği Bazal değerlendirmede Yakınmaları olunca İlk 3 ay 2 haftada bir Sonraki 9 ay, ayda bir Yıllık Yakınmaları olunca Bazal değerlendirmede 3 ayda bir Yakınmaları olunca İlk 3 ay 2 haftada bir Sonraki 9 ay, ayda bir Yıllık Yakınmaları olunca Bazal değerlendirmede Yakınmaları olunca Cincinnati Children s Hospital Medical Guideline, 2011

PTLH Tedavi İmmünsupresyonun azaltılması/kesilmesi Monoklonal antikor (Ritüksimab) Düşük doz kemoterapi Antiviral ajanlar? IVIG kullanımı? CMV hiperimunglobulin kullanımı? Adotif immunoterapi Cerrahi Radyoterapi

PTLH Tedavi İmmünsupresif tedavinin azaltılması/kesilmesi Düşük riskli hastalarda %90 yanıt oranı (Düşük risk: LDH yüksekliği, organ disfonksiyonu, multi-organ yetmezlik bulunmaması) Transplant ekibi ile ortak izlem Organ fonksiyonu açısından yakın, haftalık izlem Yanıt 2-4 haftada görülebilir

PTLH Tedavi Ritüksimab IS azaltılmasına yanıt vermeyenlerde %44-65 remisyon Düşük toksisite ancak relaps riski!, Allograft rejeksiyon riski! Monoterapi yetersiz olabilir! Kombine tedaviler Anti CD 20 antikoru B-Hücreli, Cd-20 (+) PTLD 375 mg/m2, 4 hafta süre ile Doz tekrarlanabilir EBV(-) PTLD de yanıt düşük

Rituksimab Yanıt Oranları Transplantasyon tipi Yanıt oranı Referans Kord 5/9 Brunstein et al T-hücre azaltılmış HKHT 3/3 van Esser et a Allojeneik HKHT 3/3 Kuehnle et al Otolog CD 34 seçilmiş HKHT 4/5 Powell et al Solid organ transplantasyonu 6/6 Savoldo et al Solid organ transplantasyonu 7/8 Ganne et al Solid organ transplantasyonu 6/11 TY; 1/11 PY Blaes et al Solid organ transplantasyonu 9/17 TY; 1/17 PY Oertel et al Solid organ transplantasyonu 19/43 Choquet et al TY:tam yanıt, PR:parsiyel yanıt.* Heslop HE.How I treat EBV lymphoproliferation. Blood. 2009 Nov 5;114(19):4002-8.

PTLH Düşük doz/konvansiyonel kemoterapi Düşük doz kemoterapi IS azaltılmasına yanıt alınamayan persistan/progresif olgular Rituksimab monoterapisine yanıtsızlık Konvansiyonel doz kemoterapi CHOP kemoterapisi (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon) Rituksimab ile beraber verilebilir

COG DÜŞÜK DOZ KT+RTX PROTOKOLÜ İlk 2 kür CYC; 600mg/m2, 1.gün Pred;1mg/KG/doz 2x1,1-5 gün RTX ;375mg/m2 IV,1.,8.,15. gün 21 günde bir 4kür RTX verilmeyecek.

Düşük doz KT+RTX sonuçları (Gross ve ark.)

PTLH Diğer tedaviler Adoptif Hücresel Tedaviler * Donör T-hüc+intihar Timidin Kinaz geni+gansiklovir * EBV- spesifik T hücre Antiviral Tedavi Etkinliğinin arttırılması Sinyal iletim yollarının inhibisyonu * LMP-1 * LMP-2 Aşılar

Erken Lezyonlar Solid organ transplantasyonu sonrası PTLD 2-4 hafta süresince immun supresyonu azalt TY İmmun supresyonu azaltmaya devam ve izlem TY yok TY Lokalize hastalık İleri evre hastalık TY yok R-CHOP (4 kür)+ Böbrek transplantasyonunda immunsupresyonu kes Cerrahi/ Radyoterapi Rituksimab (4 kür) TY İmmun supresyonu azaltmaya devam ve izlem Polimorfik PTLD Monomorfik PTLD Subtipleri DLBCL (CD20 +) İmmunsupresyonu azalt+rituksimab (4 kür) TY TY yok Rituksimab Kürlerini uzat (4 kür) TY R-CHOP (4 kür) Böbrek transplantasyonunda İmmunsupresyonu kes veya Cerrahi/radyoterapi (lokalize hastalık) İmmun supresyonu azaltmaya devam ve izlem TY yok Kurtarma kemoterapisi (yüksek doz tedavi+ Otolog kök hücre tedavisi veya Adoptif immunterapi (EBV + ve uygunsa) Monomorfik PTLD subtipleri Non-DLBCL Primer SSS lenfoması İmmun supresyonu azalt + Lenfoma subtipine spesifik tedavi *Dierickx D., Tousseyn T., Gheysens O. How I treat posttransplant lymphoproliferative disorders. Blood 2015 Nov 12;126(20):2274-83

Hematopoetik kök hücre transplantasyonu sonrası PTLD Erken lezyonlar, Polimorfik PTLD ve Monomorfik PTLD Subtipleri DLBCL (CD20+) Rituksimab (4 kür) TY yok TY İzleme devam TY R-CHOP (4 kür) veya Cerrahi/radyoterapi (lokalize hastalık) veya Donör lenfosit infüzyonu veya Adoptif immunterapi (EBV + ve uygunsa) TY yok Kurtarma kemoterapisi Monomorfik PTLD subtipleri non-dlbcl ve primer SSS lenfoması Lenfoma subtipine Spesifik tedavi *Dierickx D., Tousseyn T., Gheysens O. How I treat posttransplant lymphoproliferative disorders. Blood 2015 Nov 12;126(20):2274-83

İzlem-Tedavi Algoritmi HKHT ya da SOT sonrası yüksek riskli hasta EBV DNA Monitorizasyonu Yüksek seviyeler Çok yüksek risk Rituksimabı düşün İzlem sıklığını arttır Mümkünse immunsupresyou azalt Progresyon PTLD semptom ve bulguları Görüntüleme Yapılabiliyorsa biyopsi Erken evre Yüksek EBV DNA, Diğer semptom ve bulgular yok EBV DNA izlemine devam Yapılabiliyorsa cerrahi İmmunsupresyonu azalt İmmunsupresyonu azalt Yanıt yok veya progresyon Yüksek grade yaygın hastalık Rituksimab Post HKHT ise Donör T hücre Veya Kemoterapi Veya Yapılabiliyorsa EBV sitotoksik T kenfosit çalışılması Yanıt yok veya progresyon.* Heslop HE.How I treat EBV lymphoproliferation. Blood. 2009 Nov 5;114(19):4002-8.

PTLH İzlem EBV-DNA monitorizasyonu Radyolojik değerlendirme Yan etki izlemi İmmunsupresyonun yeniden başlanması * Tedavi yanıtı olanlarda başlanabilir * Sirolimus başlanması düşünülebilir (otofajik ve antiproliferatif etki)

TÜRKİYE DEN BİLDİRİLEN PEDİATRİK TRANSPLANT ALICILARINDA PTLH OLGULARI Transplant(n) PTLH(n) Akar Özkan ve ark. 2224 solid organ transplantı 27(%1.2)(23 ü monomorfik) Akdur ve ark. 335(KC) 7(%2) (Değişik malignansi) Sevmiş ve ark. 115 çocuk(kc) 5(%4,6) Çomakoğlu ve ark. 166(böbrek) 2(%1.5) Timurağaoğlu ve ark. 1040(931 böbrek,14 kalp,55 karaciğer ve 40 allojeneik HKHT) 8(%0,8) Kavaz ve ark. 37 (böbrek) Birinde(%2.7) Atasever ve ark. 34(ortopik kalp transplantı) Birinde(%2,9)

OLGU SUNUMLARI Aydoğdu ve ark. Çorapçıoğlu ve ark. Yılmaz ve ark. Akar Özkan ve ark. Paydaş ve ark. Mirza ve ark. Koyun ve ark. Mutlubaş ve ark. Olgun ve ark.

İZMİR KENT HASTANESİ & DEÜ ONKOLOJİ ENSTİTÜSÜ ÇOCUK ONKOLOJİ BD 10/2009-10/2013 200 karaciğer nakli Median yaş; 3.2 y (0.1-18 y) Median Takip 586 gün (85-1376 gün)

48 hastada (%32.43) EBV DNA yükü yüksek İlk 6 ay; %72 1 yıl; %26 2 yıl; %2

Median viremi; 124 gün (27-346 gün) Median EBV yükü; 8595kopya/g DNA (312-1 800 000) 36 /48 (%75) klinik bulgu (+) 12/48(%25) klinik bulgu (-) En sık diyare, kilo kaybını takiben ileus ve invaginasyon

12/36 semptomatik hasta 6 ay Valgansiklovir almış 6/12 buna rağmen viremi geliştirmiş 12 hasta 6 hafta Rituximab almış 10/12 cevap (+) 16 ay(12-38) rekurrens yok

PTLH oranı; %8 PTLH (+)EBV; 69500 kopya PTLH (-) EBV; 5386 kopya

SEMPTOMLAR

Karaciğer nakli sonrası PTLH gelişen olgularımız: Toplam 16 olgu 9 kız, 7 erkek Ortalama tanı yaşı ay: 47,8 ay (8-150 ay) Ortanca tanı yaşı (ay): 39 ay 12/16 pptlh,3/16 Burkitt,1/16 malt B-NHL pptlh 2/12 sadece immunsupresif düzenlemesi ile kür 8/12 ritux ile kür 2/12 düşük doz KT ihtiyacı

Karaciğer nakli sonrası PTLH gelişen olgularımız: İsim DT NT TT Tanı EBV DNA İS AV R KT İlaç SİT BA 4/4/04 2/5/10 11/1/11 pptlh - + - + + Sirolimus 14/12/15 ED 30/6/10 9/12/10 3/3/12 Malt tipi B-NHL - + - + + Takrolimus+ Everolimus 6/4/16 ÖY 8/4/07 1/2/11 8/1/12 pptlh - + - - - Sirolimus 7/4/16 BA 21/8/07 2/6/10 1/10/12 pptlh - + - - - Takrolimus 26/12/13 ŞA 26/2/10 10/11/10 28/11/12 pptlh + + + + - Takrolimus+ Everolimus 30/4/14 DN 30/10/09 28/4/10 27/12/12 pptlh + + + + + Takrolimus+ Everolimus 1/3/15 AA 27/1/12 5/5/13 8/11/13 pptlh + + + + - Takrolimus+ Everolimus 6/4/16 MK 22/9/10 1/2/11 10/12/12 pptlh + + + + - Takrolimus+ 15/4/16

Karaciğer nakli sonrası PTLH gelişen olgularımız: İsim DT NT TT Tanı EBV DNA EY 15/1/10 4/7/10 9/4/14 Burkitt lenfoma İS AV R KT İlaç SİT + + + + + Sirolimus 17/3/16 İB 19/5/13 8/1/14 3/5/14 pptlh + + + + - Takrolimus 3/3/16 FB 17/4/09 1/10/10 8/9/14 pptlh + + + + - Takrolimus + Everolimus 7/4/16 MT 4/3/11 21/9/11 3/12/14 pptlh + + + + - Everolimus 15/3/16 EÇ 24/7/02 28/3/12 13/1/15 Burkitt lenfoma - + - + + Takrolimus+ Everolimus 1/2/16 HA 21/12/10 28/2/13 18/11/15 Burkitt lenfoma + + + + + Everolimus 17/3/15 RY 29/8/10 21/3/12 26/12/13 pptlh + + + + - Takrolimus+ Sİrolimus 6/4/16 AŞ 28/2/11 30/11/11 10/12/13 pptlh + + + + - Everolimus 8/4/16

Lamina propriada yer yer epiteli destrükte eden yoğun lenfoid hücre infiltrasyonu

CD20 CD3 İnfiltrasyonu oluşturan hücrelerin büyük kısmında CD20 pozitifliği

OLGU 3: D.N., erkek hasta Doğum tarihi: 30/10/2009 Başvuru tarihi: 27/12/2012 (3 yaş) Biliyer atrezi nedeni ile 6 aylıkken kc nakli Nakilden 2,5 yıl sonra karında şişlik,ağrı Endoskopi: Polimorfik PTLH ile uyumlu İmmunsupresif tedavinin düzenlenmesi + Rituksimab (8 doz) 6 ay sonra ateş yüksekliği, EBV DNA pozitif Abdominal BT: 7 cm LAP pakesi T anı ; Polimorfik PTLH ile uyumlu Rituksimab dirençli Düşük doz KT (6 kür) Remisyonda

OLGU 5 F.B., erkek hasta Doğum tarihi: 17/4/2009 Başvuru tarihi: 28/10/2014 (5,5 yaş) Kriptojenik kc hast nedeni ile 18 aylıkken kc nakli Nakil sonrası 6 kez enfeksiyon nedeni ile yatış ÜSYE + adenoid vejetasyon adenoidektomi Karın ağrısı, EBV DNA pozitif Endoskopi: Polimorfik PTLH ile uyumlu İmmunsupresif tedavinin düzenlenmesi + antiviral + rituksimab Şubat 2015 Sol yanakta şişlik biyopsi: PTLH uyumsuz devam eden ateş düşük doz steroide yanıt + kitleden rebiyopsi: T hücreli lenfoproliferatif hst Kullandığı ilaçlar: prograf + everolimus

PTLH Gelecek ve Bekleyen Problemler Durum İnsidans Risk faktörleri Patogenez Tanı Evreleme ve yanıt değerlendirmesi Korunma-Önleme Tedavi Prognoz Araştırmalar /klinik zorluklar/olanaklar Geniş tıbbi kayıtlar ve eksiksiz çok merkezli / ülke çapında detaylı bilgilerin entegrasyonu, tercihen prospektif İmmunsupresif yük ve PTLD riski ve yeni risk faktörlerini belirlenmesini ölçecek araçların aranması (HLA ilişkili? Non-EBV virüsler?) Yeni jenerasyon sekans kullanımı ile genomik manzaraya kapsamlı bakış sağlama (EBV + ve EBV PTLD için) WHO 2008 sınıflamasının rafine şekli, EBV nin etkisi (negatif, pozitif, latent tip, litik aktivasyon), stromal mikroçevre ve moleküler genetik özellikler Hibrid PET/MRI rolünün belirlenmesi, diğer izlem araçları (örn; 18Ffluoro-39-deoxythymidine) ve immuno-pet Koruma stratejileri geliştirme (örn; EBV PCR, sitokin gen polimorfizmi, ve kemokin (C-X-C motif) ligand 13) Prospektif uluslarası çalışmalara hasta alınması ve uluslarası işbirliği amaçlanması Yeni prognostik faktörlerin (klinik ve non klinik) ve tedavi yanıtını öngören faktörlerin tanımlanması, standart tedavi yanıtının kötü olacağı hastaların tanımlanmasının amaçlanması ve gelecekte riske dayalı tedavi fırsatı sağlanması *Dierickx D., Tousseyn T., Gheysens O. How I treat posttransplant lymphoproliferative disorders. Blood 2015 Nov 12;126(20):2274-83

PTLH PROTOKOL EKİBİ DEÜ ONKOLOJİ ENST.-İZMİR KENT HAST. Dr. Nur OLGUN Dr.Murat KILIÇ Dr. Latife DOĞANAY Dr.Çiğdem ARIKAN Dr.Erdener ÖZER Dr.Yeşim ÖZTÜRK Dr.Safiye AKTAŞ Dr.Zekiye ALTUN Dr.Deniz KIZMAZOĞLU