Meme kanseri cerrahisinde güncel bilgiler ışığında aksillaya yaklaşım Prof. Dr. Engin Ok Sağlık Bilimleri Üniversitesi Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Tarihçe İlk kez aksillanın çıkarılması fikri Richard von Volkmann (1875) Aksillanın rutin diseksiyonu (Radikal Mastektomi) William Stewart Halstead (1894) 50 yıl hakim 1950 lerde Fisher in venöz-lenfatik bağlantılar ı göstermesi meme kanserinin sistemik olduğunu gösterdi. Fisher B, Science 152;1397,1966.
Aksiller diseksiyonun amaçları Tanı, Evreleme, Yinelemenin (recurrence) engellenmesi, Palyasyon, Sağkalım avantajı, Tedavi-kür.
Lenfatik sistem, memenin lenfatik drenjı Direkt lenf noduna drene olan metastatik kanser hücreleri; 1.Yerleşir, progresif büyüme göstermezler (izole tm hücreleri), 2.Lenf nodunda fizyolojik süreçlerle yok edilirler, 3.Yerleşir, büyür ve lenf nodu metastatik olur Çalışmalar memenin lenfatik drenajının sistemli olduğunu, lenf sıvısının, metastatik hücrelerin ve nodal metastazların rastgele değil, lenfatik sistemin anatomi ve fizyolojisine uygun son derece düzenli süreçler olduğunu gösterdi. Heys SD, Eremin O, Surg Gynecol Obstet 174;533-40,1992. Morris B, Salami MA, Lymphology 20;244-51,1987.
Aksiller diseksiyonun etkileri Sağkalım avantajı(%3-5) Bölgesel hastalık kontrolü Evreleme
NSABP-B04 (1971-1974) 10 ve 25 yıllık sonuçlar Klinik olarak nod (-) kadınlarda aksiller diseksiyon yapılmasının, gözlem grubuna göre sağkalım üstünlüğü olmadığı gösterildi. Bu çalışma düşünce sistemi üzerinde önemli etkilere sahip olmakla beraber, o dönemlerde sistemik tedavi seçiminde aksilla durumu belirleyici olduğu için aksiller diseksiyon yapılmaya devam edildi. Fisher B, et al.nejm 312;684-81,1985. Fisher B, et al.nejm 347;567-75,2002
Patolojik negatif SLNB 1998-1999 Veronesi ve ark. %5 FNR ve tüm sağkalım (OS) ile hastalıksız sağkalım (DFS) farkı olmadığını gösterdi. 1999-2004 NSABP-B32 çalışması da %10 FNR rağmen <%1 bölgesel yineleme ve tüm sağkalım ile hastalıksız sağkalım farkı olmadığını gösterdi. Veronesi U, et al. Lancet Oncol 7;983-90,2006. Krag DN, et al. Lancet Oncol 8;881-8,2007. Krag DN, et al. Lancet Oncol 11;927-33,2010.
Patolojik negatif SLNB ALMANAC (1999-2003) (The Axillary Lymphatic Mapping Against Nodal Axillary Clearance) çalışması ise SLNB nin ALND a oranla yan etkilerinin çok daha az ve çok daha iyi tolere edilebilir olduğunu gösterdi. Hastalıksız sağkalım(dfs) ve tüm sağkalım(os) farkı yok. Mansel RE, et al. JNCI 98;599-608,2006.
Patolojik negatif SLNB SONUÇ Klinik olarak nod (-) erken evre meme kanserinde SLNB nin aksillanın durumunu belirlemede güvenilir bir yöntem olduğu gösterilmiştir.
Mikrometastatik hastalık Bu durumu açığa çıkaracak birkaç çalışma mevcut. IBCSG 23-01 (2001-2010) SLNB sonrası %13 mikrometastatik lenf nodu, yineleme oranı <%1; DFS ve OS fark yok. ACOSOG Z0010 (1999-2011) H&E ile negatif SLN da %10.5 IHC(+) lenf bezi DFS ve OS farkı yok, yineleme farkı yok. Galimberti V, et al. Lancet Oncol 14;297-305,2013 Giuliano AE, et al. JAMA 306;385-93,2011.
Mikrometastatik hastalık NSABP B-32 (1999-2004) 5 yıllık sonuçlarda: DFS (p=0.02) ve OS (p=0.03) istatistiksel olarak farklı gözükmekle beraber; 10 yıllık sonuçlarda: DFS (p=0.02) kaldı, OS fark saptanmadı. Weaver DL, et al. NEJM 364;412-21,2011. Julian TB, et al. JCO 31(suppl):abstr 1000,2013.
Mikrometastatik hastalık SONUÇ Mikrometastatik hastalık yalnızca SLNB ile güvenle tedavi edilebilir. IHC olarak saptanmış mikrometastatik lenf nodları yineleme ve OS üzerine etkili değildir. SLNB lerinde IHC boyama gerekli değildir. Ayrıca; SLNB de mikrometastaz olması non-sln makrometastaz (%12-20) olmayacağını göstermez. van Deurzen CH, et al. JNCI 100;1574-80,2008.
Bütün bu sonuçlar, prospektif, randomize, kontrollü ve çok merkezli ve erken evre meme kanserlerinde ALND yerine SLNB nin yapılmasının alt yapısını oluşturan çalışmalardan çıkmıştır. Günümüzde en önemli tartışma noktası SLN metastazı olan hastalarda ALND gerekip gerekmediği konusundadır.
Aksiller lenf bezlerinde makrometastaz Nod pozitif hastalarda daha az aksiller hastalık yükü, küçük tümör boyutu ve nod negatif hastalarda bile sistemik tedavinin yaygın kullanımı, sistemik tedavi seçiminde tümörün biyolojik özelliklerinin öne çıkması ve aksilladaki pozitif lenf nodu sayısının önemini yitirmesi ALND yeniden değerlendiren prospektif, randomize klinik çalışmaların yapılmasına neden oldu.
ACOSOG Z0011 (1999-2004) 891 hasta, 6.3 yıl takip. SLNB grubu lokal yineleme %1.6 ALND grubu lokal yineleme %3.1 SLNB grubu aksiller yineleme %0.9 ALND grubu aksiller yineleme %0.5 p=0.11 p=0.45 %27.4 ünde ek pozitif lenf nodu SLNB grubu non-inferiority p=0.008 DFS ve OS farkı yok. Giuliano AE, et al. JAMA 305;569-575,2011.
ACOSOG Z0011 Geç dönem (10 yıl) 891 hasta, 9.25 yıl takip. SLNB grubu lokal-bölgesel yineleme %5.3 ALND grubu lokal-bölgesel yineleme %6.2 SLNB grubu aksiller yineleme %1.5 ALND grubu aksiller yineleme %0.5 p=0.36 p=0.28 DFS (p=0.28) ve OS farkı yok. Giuliano AE, et al. Ann Surg XX,2016. DOI: 10.1097/SLA.0000000000001863
MSKCC Z0011 ile aynı alt grup hastalarda mastektomi seçeneğini değerlendiren çalışmadır. Bu çalışmada da SLNB pozitif hastalarda tamamlayıcı ALND gerek olmadığı sonucu çıkmıştır. Milgrom S, et al. Ann Surg Oncol 19;3762-3770,2012.
Morrow M. Cancer Res 73;7151-4,2013.
Aksiller lenf bezlerinde makrometastaz SONUÇ Bu çalışmaların hiçbirinde daha geniş aksiller cerrahinin sağkalım üstünlüğü sağladığı gösterilememiş ve etkin multimodal tedavi yapıldığında memedeki veya aksilla nodlarındaki mikroskopik odakların hepsinin çıkarılması gerekmediği vurgulanmıştır.
Radyoterapi ALND yerini radyoterapi alabilir mi? Sorusu gündeme gelmiş ve bu alanda prospektif, randomize, kontrollü çalışmalar yapılmıştır.
AMAROS (2001-devam ediyor) After Mapping of the Axilla: Radiotherapy or Surgery? SLNB (+) Ortanca takip 6.1 yıl ALND grubunda aksiller yineleme %0.43 RT grubunda aksiller yineleme %1.19 SLN negatif hasta grubu aksiller yineleme %0.72 DFS ve OS yetersiz hasta sayısından dolayı bildirilmemiş. Z0011 kriterlerini taşıyan hastalarda aksiller RT ve ALND ile benzer aksiller kontrol sağlanmıştır, RT grubunda morbidite belirgin olarak daha azdır. Donker M, et al. Lancet Oncol 15;1303-10,2014.
MA.20 (2000-2007) Z0011 ve AMAROS çalışmalarına benzer hasta grubunda aksiller nod bölgelerinin ışınlanmasını ekleyen bir çalışmadır. Bu bölgeler 4 (+) SLN veya 10 ALND durumunda ışınlandı. 10 yıllık sonuçlar yayınlandı Regional yineleme %2.7 den nodal ışınlama ile %0.7 düştü. Aksilladan uzak yineleme %17.3 den nodal ışınlama ile %13.4 e geriledi. 10 yıllık DFS nodal RT grubunda daha iyi (%77 vs %82; p=0.01) 10 yıllık OS fark yok (%81.9 vs %82.8; p=0.38) Nodal RT grubunda daha fazla yan etki (p=0.001) Whelan TJ, et al. NEJM 373;307-16,2015
EORTC 22922-10925 (1996-2004) MA.20 ile benzer sonuçların elde edildiği nodal RT Avrupa çalışması. 10 yıllık sonuçları yayınlandı. DFS daha iyi olmakla beraber OS farkı yok. Regional yineleme %4.2 den, %2.7 e Uzak metastaz %19.6 dan %15.9 a geriledi. Sistemik tedaviler yapıldığı dönemin standartlarına uymakla beraber, güncel sistemik tedavinin lokal yinelemeyi ve sağkalımı etkileyen taksanlar, trastuzumab ve endokrin tedavi stratejilerini içermemesi Her iki çalışmada da nodal RT almayan grupta aksiller yinelemenin %2.7(MA.20) ve %4.2(EORTC) gibi yüksek olmasına yol açmıştır. Güncel sistemik tedavinin uygulandığı Z0011 ve AMAROS çalışmalarında bu oran <%1 olmuştur. Poortmans PM, et al. NEJM 373;317-27,2015.
SONUÇ Tümör yükünün fazla olduğu durumlarda; >4 lenf nodunda metastaz, ekstrakapsüler yayılım, primer tümöre ait özellikler (<50 yaş, LVI, histolojik grade, moleküler profil, boyut) yüksek risk işaretleridir ve nodal RT uygulanmalıdır. İKİLEM, 1-3 lenf nodu pozitif olan, <5cm tümörlerde ve bu gruptaki postmastektomi hastalarında radyoterapidedir.
Cerrahi ve radyasyon tedavisi, her ikisi de lokal-regional tedavilerdir ve cerrahiye ait çalışmaların sonuçlarının radyasyon tedavisinde de elde edilmesi beklenir. Sonuçlar iyi olduğu için (Z0011 ve B23-01) aksilla cerrahisi daraltılmaya çalışılırken, bir diğer lokal tedavi olan radyoterapinin genişletilmesinin mantığı yoktur. Bu çalışmalardan da görüldüğü gibi yan etkiler benzerdir, sağkalım sonuçları ise farklı değildir.
Aksiller diseksiyonun etkileri Sağkalım avantajı(%3-5) Bölgesel hastalık kontrolü Evreleme
NEREYE DOĞRU? Aksiller cerrahi sadece bir evreleme işlemidir. Cerrahi sonrası tedaviler giderek artan bir şekilde tümör biyolojisine bağlı olduğu için aksillanın prognostik bilgi verme değeri de giderek azalmaktadır. Aksillanın durumuna bakmaksızın; Triple negatif hastalara kemoterapi verilmektedir, HER2(+) hastalarda kemoterapiye trastuzumab eklenmektedir, Luminal A kanserlerde endokrin tedavi verilmektedir, Aksiller cerrahi hakkındaki ikilem sadece Luminal B grubunda gözükmektedir.
NEREYE DOĞRU? Cerrahi girişim olmadan evrelemeyi yapabilirsek, cerrahinin aksiller yan etki ve risklerinden kaçınabiliriz. Görüntüleme yöntemleriyle yapılmış pek çok çalışma vardır, ancak bunların hiçbirinde SLNB yerini alabilecek sonuçlar şimdilik yoktur.
AUS Bu konuda en umut veren modalite aksiller ultrasonografidir. 16 çalışma içeren sistemik derleme: Duyarlılık (sensitivity): %26.4-75.9 Özgünlük (specificity): %88.4-98.1 Alvarez S, et al. AJR 186;1342-8, 2006.
UNB AUS e iğne biyopsileri eklediğinde tanı oranı yükselmektedir. Duyarlılık (sensitivity): %79.6 Özgünlük (specificity): %98.3 Houssami N, et al. Ann Surg 254;243-51, 2011.
US kriterleri Uzun-yatay eksen oranı <2, Kortikal kalınlaşma, Yağlı hilus kaybı, Lenf nodu çevresindeki damarlanma artışı. Mainiero MB, et al. AJR 195;1261-7, 2010.
Devam eden çalışmalar 1. SOUND (Sentinel node vs Observation after axillary UltraSouND): BCS aday hastalarda, US negatif olduğunda SLNB ile gözlem ayaklarını karşılaştıran çalışma. 2. INSEMA (Intergroup-Sentinel-Mamma Trial - GBG 75) Aynı özellikteki hastaları karşılaştıran Alman/Avusturya çalışması. Gentilini O, Veronesi U. The Breast 21;678-81, 2012. Reimer T, et al. Breast Care 9;87-95, 2014.
SONUÇ Görüntüleme yöntemlerinin hiçbiri nodal metastazı net olarak ekarte edemeyeceği için US eşliğinde nodal iğne biyopsileri SLNB yerine umut verici gözükmektedir.
Neoadjuvan kemoterapi (NAK) ve aksilla Bu konuda durum ve yaklaşım mantığı biraz daha farklıdır. NAK sonrası aksiller evreleme kafa karıştırıcıdır. Patolojik nod (+) hastaların %40 NAK sonrası negatif olmaktadır. NAK sonrası DFS ve OS adjuvan tedaviden farklı değildir. Fisher B, et al. JCO 15;2483-93,1997.
Neoadjuvan kemoterapi sonrası evre düşmesi NAK öncesi mastektomi planlanan, NAK sonrası MKC yapılan hasta oranı %10-30 bildirilmektedir. Sistemik tedavideki gelişmelere paralel olarak patolojik tam yanıt (pcr) artmaktadır. Kuerer HM, et al. Ann Surg 230;72-8, 1999 Bonadonna G, et al. JCO 16;93-100, 1998.
NAK ve nodal yanıt Primer tümördeki %40 pcr a benzer aksiller nodal yanıt alınmaktadır. HER2(+) hastalarda trastuzumab veya pertuzumab eklenmesi aksiller nodal yanıt oranını artırır. NAK sonrası SLNB negatif olan hastalarda ALND gereği kalmaz. Kuerer HM, et al. Ann Surg 230;72-8, 1999 Bonadonna G, et al. JCO 16;93-100, 1998. Gianni L, et al. Lancet Oncol 15;640-7,2014
NAK sonrası SLNB yöntemi NSABP B27 ve ACOSOG Z1071 Radyokolloid ve boyaların birlikte kullanılması ile FNR <%10 elde edilebiliyor. Mamounas EP, et al. JCO 23;2694-702, 2005. Boughey JC, et al. JAMA 310;1455-61, 2013.
NAK sonrası SLN sayısı ACOSOG Z1071; SENTINA; SN FNAC Radyokolloid ve boyaların birlikte kullanılması ve 3 lenf nodu çıkarılması FNR %4.9 kadar düşürebilmekte. Boughey JC, et al. JAMA 310;1455-61, 2013. Kuehn T, et al. Lancet Oncol 14;609-18, 2013. Boileau JF, et al. JCO 33;258-64, 2015.
NAK sonrası nod (+) hastalarda aksiller yaklaşım ACOSOG Z0011 ve AMAROS çalışmalarının sonuçlarını NAK sonrası nod (+) hastalara yansıtmak mantıklı gözükmüyor. Alliance 11202 ve NSABP B-51 (RTOG) 1304 Devam etmekte olan ve NAK sonrası nod (+) hastalarda ALND ile RT karşılaştıran çalışmalar Mamounas E. JCO 32(suppl):abstr TPS1141.
Alliance for Clinical Trials in Oncology A11202 trial schema King, T. A. & Morrow, M. (2015) Surgical issues in patients with breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2015.63
NSABP B-51/RTOG 1304 (NRG 9353) trial schema King, T. A. & Morrow, M. (2015) Surgical issues in patients with breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2015.63
SONUÇLAR Primer tümörün biyolojisi hastalığın gidişinin ve tedavinin en önemli belirleyicisidir. Aksiller cerrahiler evreleme amaçlı yapılmaktadır, dolayısıyla yüksek morbiditesi olan cerrahi yöntemler tercih edilmemelidir. Bu eğilimleri araştıran çalışmaların sonuçları ileriye yön verecektir.