HIV POZİTİF HASTALARDA SIK GÖRÜLEN MALİGN HASTALIKLAR VE TEDAVİ YÖNETİMİ

HIV POZİTİF HASTALARDA SIK GÖRÜLEN MALİGN HASTALIKLAR VE TEDAVİ YÖNETİMİ Dr. Banu Öztürk Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Tokat 5. Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi 19-23 Mart 2014-Antalya

Sunum planı Giriş Patogenez Epidemiyoloji Klinik özellikler Tedavi prensipleri AIDS-ilişkili maligniteler Kaposi sarkomu Non-Hodgkin lenfoma Preinvaziv ve invaziv servikal neoplaziler AIDS ilişkili olmayan maligniteler Sonuç 24/2/2014

Giriş HIV enfekte bireylerde malignite gelişme riski artmıştır. HIV ilişkili maligniteler yani Kaposi sarkomu (KS), non-hodgkin lenfoma (NHL) ve invaziv servikal kanser ilerlemiş HIV enfekiyonunda sık görülür. Bu maligniteler AIDS-ilişkili maligniteler (AIDS-defining malignancy-adm) olarak adlandırılır AIDS li hastalarda görülen kanserler daha ciddi ve kür şansı daha az malignitelerdir. HIV enfekte bireylerin 1/3 ü malignite sonucu ölür, bunların %42 si ADM, %58 i non-adm dir. AIDS hastalarında 24 aylık sağkalım oranları KS için %58, sistemik NHL için %41, primer beyin NHL için %29 olarak bildirilmiştir 34/2/2014

Patogenez Progresif immün yetmezlik: Anti-retroviral tedavi (ART) öncesi azalmış CD4 sayısı artmış KS ve NHL insidansı ile koreledir. ART kesildiğinde bazı inflamatuar sitokin düzeylerinde (IL-6 gibi) artış ve kanser insidansında artış olduğuna dair bulgular mevcuttur. Onkojenik süreçlere etki: (protoonkogen aktivasyonu, tümör supresor gen aktivite kaybı gibi) maligniteyi artırdığı düşünülmektedir. Diğer onkojenik viruslarla koenfeksiyona sıklığında artış. HHV-8, HPV, EBV, HBV, HCV enfeksiyonları Çevresel maruziyet; sigara ve alkol HIV enfeksiyonu tütün gibi çevresel faktörlerin onkojenik etkisine hücreyi daha duyarlı hale getirebilir. 44/2/2014

Epidemiyoloji İlk olarak 1981 yılında genç, homoseksuel bir erkekte eşlik eden daha sonra AIDS olarak refere edilen ciddi bir immun supresyonla beraber Kaposi sarkomunun tanımlanmıştır KS gibi NHL ve invaziv servikal kanser insidansı HIV enfekte immunsuprese bireylerde beklenmeyen şekilde artmış, bu maligniteler AIDS-ilişkili tümörler (ADM) olarak adlandırılmıştır 54/2/2014

Standardize insidans oranı (SIR) Araştırma grubundaki (yani HIV enfekte bireyler) gözlenen vaka sayısı ile normal populasyonda beklenen sayıyı kıyaslayan bir yöntemdir. cart döneminde ADM lerden KS ve NHL inisidansları azalmış ancak servikal kanser SIR oranı değişmemiştir. AIDS ilişkili olmayan maligniteler için SIR oranları 2-3 arasında bildirilmiş, ART ile HL artmış ancak akciğer, karaciğer ve anal kanser gibi diğer maligniteler için SIR oranları üzerinde ART nin bir etkisi olmamıştır. 64/2/2014

ADM-SIR Swiss HIV Cohort study, ART öncesi HIV enfekte populasyonda genel populasyona göre KS için SIR 246, tüm malignitelerin %51 i, ADM lerin %58 ni oluşturuyor. Geç ART (2002-2006) döneminde genel populasyona göre 23 kat daha yüksek, tüm malignitelerin %10, ADM lerin %30 unu oluşturuyor HIV infekte olmayan bireylere göre relatif NHL insidansında progresif düşüş mevcut (ART öncesi, erken ve geç ART dönemleri için SIR oranları sırasıyla 103, 27, and 16)). NHL tüm malignitlerin sırasıyla %36, 28, ve 23 ünü oluşturur. US verileri benzer. Pre-ART (1990-1995) ve yaygın ART kullanımı (1996-2002) dönemlerinde KS insidansı yılda 100bin kişide 1839 dan 335 e, NHL insidansı 1066 dan 390 a düşmüştür. NHL da bu ilişki DBBHL ve SSS lenfoması ile sınırlıdır. 74/2/2014

İmmünsupresif bireylerde genel populasyona göre malignite insidansları (SIR) Malignite HIV-enfekte bireyler Transplant alıcıları AIDS-defining maligniteler Kaposi sarkomu 3640 208 Servikal kanser 1-22 1.5-2.5 Non-Hodgkin lenfoma 22.6-353.5 5.5-9.9 Non-AIDS-defining maligniteler 1.6-2.8 2.5-4.1 Anal kanser 19.6-50 2.8-10.3 Akciğer kanseri 1.4-4.5 1.7-2.1 Hodgkin lenfoma 3.6-18 2.2-8 Karaciğer kanseri 1.9-22.2 1.1-3.2 84/2/2014

Anti-retroviral tedavi (ART) Kombine antiretroviral tedavi (cart) dönemi: Yeni sınıf anti-hiv ilaçları olarak proteaz inhibitörlerinin 1996 yılında tanımlanmasıyla başlamış HIV enfekte hastalardaki malignite spektrumunu da değiştirmiştir. ADM ler zaman içinde azalmış, non-adm ler (HL, akciğer, karaciğer, anal maligniteler) ön plana çıkmaya başlamıştır ART ile: CD4 sayısının normalizasyonu ile ortaya çıkan bir immünolojik yanıt HIV viral replikasyonunun tama yakın baskılanması ile oluşan bir virolojik yanıt İmmünolojik ve virolojik yanıt immün sistemin kısmen onarımını sağlar ve böylece fırsatçı enfeksiyonların insidansı azalır, NHL ve KS gelişme riski azalır ve sağkalım uzar 94/2/2014

ART -ADM ilişkisi ADM yüzdesi Pre-ART (1985-1996) 88% Erken_ART (1997-2001) Geç_ART (2002-2006) 47% 33% ADM 10

İnsidans ART ile KS ve NHL azalmış (bu azalma santral ve diffüz büyük B hücreli lenfomada) KS ve NHL insidansı CD4 sayısı ile ters orantılı Ancak servikal kanserde değişim yok ART ile Non-ADM artışı pek çok nedene bağlı (ART öncesi pek çok başka ölüm nedeni var) Çocuklukta HIV enfeksiyonu malignite riskini daha da artırır 11

HIV-pozitifliği sonuç 4/2/2014 HIV pozitif bireylerde görülen malignitelerin klinik özellikleri Erken başlangıç yaşı Yüksek greyd Agresif seyir Tanıda ileri evre Hızlı progresyon Yüksek relaps riski Tedavi başarısızlığı programları önlemtarama Sigarayı bırakma Aşılama 12

HIV pozitif bireylerde görülen malignitelerin tedavisinde genel prensipler HIV enfekte bireylerin kanser tedavisi HIV enfekte olmayan bireylerle aynı genel prensiplere sahiptir. (erken evrede küratif adjuvant tedaviler ileri evrede palyatif tedaviler verilir) Ancak sitotoksik kemoterapinin ART ile birlikte kullanımı adidif toksisite (nörotoksisite, myelotoksisite, hepatotoksisite), ilaçilaç etkileşimi ve immünsupresyonun artmasına yol açabilir. Tedavide sitotoksik ajan seçimi toksisiteyi artırmayacak ya da etkileşime girmeyecek ajanlar olarak yapılır. ART kesilmesinden çok doz ayarlama ya da ilacın değiştirilmesi yoluna gidilir. 13

Tedavi-Diğer sorunlar HIV e bağlı ek lezyonlar ( reaktif lenfadenopatiler, malignite ile ilgisi olmayan görüntüler) evrelemede hatalara yol açabilir Gecikmiş AIDS-artmış postop enfeksiyonlarda artmış risk ilişkisi HIV ilişkili komorbidite, kötü performans-tedaviye olumsuz etki ile ilişkili 14

ART altında sistemik anti-neoplastik tedavi ART ile HIV enfekte bireylerde yaşam süresi uzamış hastalık kronikleşmiştir Bu nedenle ADM ve non-adm ler önem kazanmıştır İlaç-ilaç etkileşimi ve overlap yapan toksisiteler nedeni ile T. Onkolog ile İnfeksiyon hst. uzmanı işbirliği yapmalı. Ancak overlap toksistesi ihtimali varsa: Alternatif bir kemoterapi seçimi Farklı toksisite profiline sahip alternatif bir ART seçimi ART e geçici süre ara verilmesi 15

Nörotoksiste Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs): didanosine ve stavudine ciddi periferik nöropati yapar var olan nöropatiyi ağırlaştırabilir Platinum bileşikleri, taksanlar ve vinca alkaloidleri nörotoksisite yapar, genelde kümülatif ve doz ilişkilidir Doz modifikasyonları yapılabilir 16

Myelotoksisite KI supresyonu özellikle nötropeni HIV enfeksiyonunun önemli bir komplikasyonudur Zidovudin: ciddi nötropeni ile ilişkili Myelosupresif bir KT ile zidovudin kullanımından kaçınılmalı başka bir revers transkriptaz inh kullanılmalı. Eğer zidovudin şartsa kemoterapi modifiye edilmeli. 17

Hepatotoksisite Didanosine, stavudine, ve zidovudine laktik asidoz ve steatozis yaparak hepatoksisiteye yol açar Maraviroc allerjik özelliklerle nadiren hepatotoksisite yapar Bu ajanlar karaciğerden metaolize olan KT başlamadan önce kesilmeli değiştirilmelidir. Diğer nucleoside reverse transcriptase inhibitorleri (abacavir, emtricitabine, lamivudine, ve tenofovir) ve bir non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (efavirenz) daha az hepatotoksiktir ve tercih edilebilir. 18

Hepatotoksisite-2 Serum bilirubin karaciğer fonksiyonlarını izlemede güvenli bir marker, KT ajanlarının doz ayarlanması için bir rehber niteliği taşır Bazı ART ler (atazanavir ve indinavir) iugt1a1 inhibe ederek Gilbert e benzer indirekt hiperbilirübinemi yaparlar Bu ajanları alan hastalarda transaminaz ve ALP ölçümü karaciğer fonskiyonlarını izlemede daha güvenlidir. İndirekt hiperbilirübineminin tek başına hepatik disfonksiyon göstergesi olduğuna dair veri yoktur. 19

Kardiyotoksisite Antiretroviral ajanlar (atazanavir, ritonavir boosted lopinavir, saquinavir ) uzamış QT yapar QT aralığını uzatan ajanlarla kullanımı aritmi ve ani ölümlere yok açabilir. (eribulin, bazi TKI (sunitinib, vandetanib, dasatinib, crizotinib, vemurofanib...)) 20

İlaç-ilaç etkileşimleri ART Sitokrom p450 Substrat, inducer, inhibitor Artmış toksisite Azalmış etkinlik 21

22

İlaç-ilaç etkileşimleri Paklitaksel ve dosetaksel CYP sistemi ile metabolize edilir. Nelbinafir ile beraber dosetaksel alan bir meme kanserli kadın hastada respiratuar distres ve fatal febril nötropeni bildirilmiştir Vinkalar CYP nin br izoenzimi için substrat olup, ART altında CHOP alan hastadalar ciddi nöropati, vinblastin ile öldürücü etkiler bildirilmiştir Antrasiklinler için ciddi bir etkileşim bildirilmemiştir çünkü CYP major metabolizma yolu değildir. 23

P-glikoprotein İn-vitro çalışmalarda p glikoprotein ve başka MDR lerle (ilaç effluxu ile ilişkili) proteaz inhibitörleri etkileşimi gösterilmiştir Pegile doksorubisin ile ART alan bir hastada periferal kan lökositlerinde geçici p glikoprotein ekspresyonu gösterilmiştir 24

Tedavi ART kesilmesinden çok modifikasyon önerilmekte Bazı istisnalar mevcut: OKHN öncesi hazırlık olarak YDT verilen hastalar: AIDS related NHL da EPOCH rejimi öncesi ART kesilirse toksisite olmadan maksimum doz yoğunluğu sağlanabilir İleri kanser olgularında malignite tedavisi ART nin önüne geçebilir Yine de spesifik bir rehber YOK... 25

AIDS-defining malignancies (ADM) AIDS ilişkili non-hodgkin lenfoma Kaposi sarkomu Servikal neoplaziler 26

AIDS ilişkili lenfomalar HIV pozitif hastaların %25-40 ında malignite gelişir ve %10 u NHL dır. Sistemik NHL AIDS-bağlı lenfomaların en sık görülenidir, primer efüzyon lenfoma %1, SSS lenfoması %15 oranında görülür. AIDS-bağlı sistemik NHL agresif seyirli ve yüksek greydli lenfomalardır. ART sonrası insidansta azalma olmuştur AIDS-bağlı lenfomaların %70-90 ı çok agresif, DLBCL immünoblastik varyant ve Burkit lenfomadır. Genel populasyona gore çok agresif lenfomaların görülme riski 400, DLBL için 650, Burkit için 260 kat artmıştır 27

AIDS ilişkili lenfomalar Sistemik NHL (%80 in üzerinde) Burkitt lenfoma (yaklaşık %25) Diffuse large B cell lenfoma (DLBCL, yaklaşık %75) Plasmablastic lenfoma (%5 den az) T cell lenfoma (%1-3) Indolent B cell lenfoma (%10 dan az) Primer santral sinir sistemi lenfoma (%15) Primer efüzyon lenfoma (%1) 28

AIDS-ilişkili lenfomalar Thücreli lenfomalar ve indolent lenfomalar AIDS hastalarında nadir görülür. CD4 sayısı NHL gelişimi için prediktif bir faktördür. Genellikle ilerlemiş HIV enfeksiyonunda, CD4 sayısı 100 ün altında sıklığı artar (Burkit hariç) Ayrıca viral yük (plazma m-rna düzeyi) prognozla ilişkilidir. Kontrolsüz HIV enfeksiyonu (Plazma HIV RNA düzeyi >100,000 kopya/ml de NHL özellikle Burkit artar) önemli bir risk faktörüdür 29

AIDS-Hodgkin lenfoma Hodgkin lenfoma ise en sık non-adm olup HIV enfekte olmayan populasyona gore sıklığı 15-30 kat artmıştır. Ancak HL sıklığı ART ile azalmamış ve immun supresyon derecesi ile ilişkili bulunmamıştır. AIDS hastalarında görülen HL kötü histoloji (%60 mikst sellüler), EBV pozitifliği ile karakterizedir. 30

AIDS ilişkili lenfoma-patogenez AIDS ilişkili lenfomalar genelde B hücre kökenli B hücrelerinin kontrolsüz çoğalma ve terminal diferansiyasyona girmemelerinden kaynaklanır İmmün supresyon EBV gibi virüslerin kontrolsüz çoğalmalarına neden olur Dendritik hücre fonksiyonu bozulmuştır, sitokinler salgılanır ve lenf nodu işlevi bozulur B hücreler viral tat proteini alır ve onkosupresor proteinler disregüle olur Bcl-2 aktivasyonu, Bcl-6 disregülasyonu, c-myc aşırı ekspresyonu P53 mutasyonu 31

AIDS ilişkili NHL-klinik İlerlemiş HIV enfeksiyonlarında, sıklıkla CD4 sayısının 100 hücre/mm 3 olduğu, yüksek viral yük olan hastalarda ve AIDS tanısından önce görülür HIV pozitif hastalarda sistemik NHL sık B semptomları, ekstranodal hastalık, alışılmadık tutulum yerleri (vücut boşlukları, rektum, yumuşak doku) ileri evre hastalıkla karakterizedir 32

Ekstranodal hastalık GIS (en sık mide ve duedonum) %30-50 hastada ilk tutulum bölgesi ve en sık ekstranodal tutulum bölgesidir. Düşük CD4 sayımı ile ilişkilidir. Karaciğer, kemik iliği ve pulmoner tutulum vakaların 1/3 ünde görülür. Tanı anında %5-20 hastada SSS tutulumu olabilir (lenfomatöz menenjit). Ekstranodal hastalık ve Burkit histolojide SSS tutulumu daha sık görüldür. Evrelemenin bir parçası olarak riskli gruba BOS incelemesi yapılmalıdır. 33

Tedavi-ART Kombine ART sayesinde artık AIDS-bağlı lenfomalar toksisitede çok fazla bir artış olmadan standart doz kemoterapi ile tedavi edilebilmektedir. Myelospresif etki nedeni ile zidovudin tercih edilmemelidir. Proteaz inhbitörleri içeren ART, içermeyen ART e göre daha myelotoksik olabilir, bu durum CYP3A inhibisyonuna bağlı olabilir. Ritonavir potent ibir CYP3A inhibitörüdür. Her ne kadar konvansiyonel doz KT ile bu ajanların kullanımı kontraendike olmasa da daha agresif veya yüksek doz tedavilerde alternatif ilaçlar tercih edilebilir. Raltegravir temelli rejimler (integraz inhibitörü) hepatik metabolizma olmaması ve ilaç etkileşimi olmaması nedeni ile tercih edilebilir. Kemoterapi ile beraber cart kullanımı ile kemoterapi toleransı artar, fırsatçı enfeksiyonlar azalır ve hem yanıt hem sağkalım oranları artar 34

Tedavi-antimikrobiyal profilaksi Kombinasyon KT esnasında ART e PCP profilaksisi ile beraber devam edilmelidir. Çok immünsüpresif hastalarda (CD4<50 hücre/microl) mycobacteriıum aviıum kompleks (MAC) profilaksisi önerilir. Enterik bakteriler, herpes ve kandida profilaksisi önerilir 35

DBBHL-tedavi Tedavi HIV enfekte olmayan bireyler gibidir Ancak hastalar çoğunlukla ileri evrededir Kemoterapi rejimi olarak CHOP temelli tedaviler yada doz ayarlı EPOCH (Doz-ayarlı infuzyonel etoposide, vincristine, ve doxorubicin, oral prednisone ve bolus doz-escalated cyclophosphamide (daepoch)) önerilir CD4> 50/microL, yüksek growth fraksiyon (Ki 67 >%80), ya da plasmablastik histolojide, doz ayarlı EPOCH (CD20+ ise Rituksimab ile kombine) tercih edilmelidir 36

Tedavi-Rituksimab CD20+ ise rituximab (ancak CD4>50/microL ise verilir, diğer durumlarda bireyselleştirilmeli, eğer daha önce ART almadıysa R, KT ve ART beraber yakın izlem ile antibiotik profilaksi ile beraber verilebilir, ART altında son dönem bir AIDS hastasında tek başına KT tercih edilebilir) Tedaviye rituximab eklenmesi CD4 sayısı, ART süresi, aa-ipi, yaş, cins gibi etkenler ne olursa olsun yanıt oranlarını ve sağkalımı uzatmaktadır 37

38

Burkitt lenfoma/lösemi Agresif seyirli, c-myc disregülasyonu ile karakterize hastalık CHOP gibi standart rejimlere yanıt kötü Yoğun kemoterapi şemaları (CODOX-M/IVAC (Magrath) ve CALGB-9251 protokolü) HIV seronegatif hastalardaki gibi verilir CD20+ ise rituksimab eklenir Yüksek santral tutulum oranı mevcuttur Bu rejimlerde SSS penetrasyonu iyi ilaçlar vardır ve intratekal tedavi tedavinin bir parçasıdır 39

Primer efüzyon lenfoma En nadir AIDS ilişkili bir lenfoma (%1-4) Serozal yüzeyleri etkiler (plevra, perikard, eklem), malign lenfositten zengin, yüksek greydli semptomatik efüzyonla karakterizedir, kitle görülmez. HHV-8 latent gen ürünleri patogenezde rol oynar. Tedavisiz ortalama yaşam süresi 3 ay iken tedavi ile 6 aya kadar uzayabilir. Tedavide ART ile beraber kemoterapi (CHOP benzeri rejimler, doz ayarlı EPOCH gibi) ve CD20+ olgularda rituximab verilir. 40

Primer SSS lenfoması AIDS ilişkili, EBV infeksiyon ve immünsupresyonla bağlantılıdır. Fokal ve non-fokal bulgular (konfüzyon, letarji, hafıza kaybı, hemiparazi, afazi, nöbetler) görülebilir. Tanıda BOS sitolojisi, Toxoplazma için serololojik testler, ampirik antibiotik, BOS da EBV-DNA ölçümü gerekirse beyin biopsisi yapılabilir. Korpus kallosum, periventriküler bölgede 4 cm den büyük lezyonlardır. Kortikosteroid tedavisi eğer acil değilse tanı sonrası başlanmalıdır. Tedavide cart, steroid, yüksek doz MTX ile 12-18 aylık bir semptom palyasyonu sağlanır. Steroid tedavisi tümörün kitle etkisi geçtikten sonra kesilmelidir. Tüm beyin ışınlaması ile sağkalım oranları kısa ve nörolojik kötüleşme ağırdır 41

Kaposi sarkomu (KS) KS; HHV-8 (ya da KS ilişkili herpes virus) ile ilişkili düşük greydli bir vasküler tümördür. AIDS-bağlı KS değişken bir klinik seyir gösterir, tutulum bölgesine göre morbidite ve mortalite nedeni olabilir. CD4 sayısı 500 hücre/mm 3 olan bireylere göre 200 ün altında olan bireylerde KS riski 18 kat artmıştır. ART kullanımı sonrası KS insidansında özellikle 6 aydan sonraki dönemde dramatik bir azalma olmaktadır 42

KS-epidemiyoloji AIDS-ilişkili ya da epidemik KS: HIV enfekte bireylerde görülür, ADM lerden biridir. ART öncesi dönemde genel populasyona göre HIV infektelerde 20bin kat daha yaygın görülüyordu. Endemik ya da African HIV epidemisi öncesi KS ekvatoryal Afrikanın tüm bölümlerinde özellikle sub-saharan Africa da endemik olarak görülürken, HIV sonrası insidans artmıştır Organ transplant-ilişkili KS insidansı solid organ nakli sonrası artar bu durum genelde kronik immünsüpresyon veya transplanttan HHV-8 bulaşına bağlı olabilir. Klasik Klasik KS indolen kutanöz proliferatif hastalık olup Akdeniz, jewish orjinli yaşlı erkekleri etkiler 43

Kutanöz KS-klinik Deri tension çizgileri boyunca pembe-mor renkli etrafında sarı halosu olan simetrik eliptik lezyonlardır. Ağrı kaşıntı nekroz yoktur Alt ekstremite, yüz özellikle burun, oral mukoza ve genital bölge yerleşimli olabilir. AIDS hastalarında sık görülen Bartonella enfeksiyonuna bağlı cilt lezyonlarından ayrımı önemlidir. 44

45

KS-visseral hastalık En sık tulum oral kavite, GIS ve respiratuvar sistemdir. Başlangıçta visseral tutulum yaygın değil ART sonrası visseral tutulum azalmış 46

KS-Oral kavite tutulumu Hastaların 1/3ünde görülür %15 hastada ilk başlangıç yeridir Damak ve gingivayı tutar Çiğneme ile travmatize olduğu için ağrı, kanama, ülserasyon ve sekonder enfeksiyonlar olabilir Tedavi kararı semptom durumuna göre verilir 47

KS-Gastrointestinal sistem tutulumu ART öncesi dönemde %40 oranda başlangıç bölgesi GIS idi. GIS tutulumu kutanöz hastalık yokken olabilir Asemptomatik olabilir Kilo kaybı, karın ağrısı, bulantı kusma, kanama, malabsorbsiyon, obstrüksiyon, diare görülebilir 48

KS-GIS tutulumu Endoskopide tipik olarak izole ya da birleşen hemorajik nodüller görülür Lezyonlar submukozal olduğu için biopsi ile gösterilemeyeblir High grade lezyonlar invazyon ve yayılma eğilimindedir 49

KS-Gastrik ve kolonik mukozal tutulumlar R 50

KS-pulmoner tutulum Hastaların %80-90 ında daha yaygın mukokutanöz hastalıkla beraber görülür Düşük CD4 sayısı ve yüksek viral yük ile ilişkilidir Parankim, hava yolları, plevra ve lenf nodlarını tutabilir Parankimal tutulum dispne, hipoksi, birkaç haftadan uzun süren öksürük ile prezente olabilir, EBL varlığında öksürük, hemoptizi, obstrüksiyon, atelektazi olabilir Visseral plevrayı tutarak efüzyon yapabilir BT de perivasküler peribronşial yollar boyunca parankim içine uzanan hiler dansite artımları ya da eşlik eden plevral efüzyonla beraber karakteristik septal nodüler tutulum olabilir 51

KS-x-ray bilateral perihilar/alt zon retikulonodular infiltratlar 52

KS-HRCT Bronkosentrik hastalığı yansıtan bronkovasküler dallarda kalınlık artışı ve tümör invazyonuna bağlı lenfatik obstrüksiyon sonucu interlobular septal kalınlaşmalar 53

KS-plevral efüzyon 54

KS-prognoz KS ve HIV enfeksiyon durumuna göre prognoz iyi veya kötü olarak gruplandırılır: Tümör yayılımı: (T0) iyi prognoz cilde sınırlı ve/veya minimal oral mukoza tutulumu ile ilişkilidir. Lenfödem, yaygın oral tutulum, viseral tutulum kötü prognostiktir (T1). İmmün status: (I0) iyi prognoz CD4>200hücre/mikroL, ancak CD4 200 kötü prognoz (I1) Sistemik hastalığın şiddeti: (S1) kötü prognoz kriterleri:fırsatçi enfeksiyon, oral kandidiasis, B semptomları (ateş, gece terleme, belirgin kilo kaybı, 2 haftadan uzun diare). Eğer bunlar yoksa S0-iyi prognoz. İyi prognostik hastaların her 3 parametreye ait iyi prognoz özelliklerini taşımaları gerekir. 55

KS-ART Kombine ART ile KS lezyonlarının sayı ve boyutlarında azalma görülür Ayrıca ART sonrası dönemde KS insidansında azalma olmuştur ART ile KS visseral tutulum azalmıştır "immune reconstitution inflammatory syndrome" (IRIS): ART sonrası konakçı yanıtlarının toplamını ifade eder. Bazen ART nin 3-6. haftasında KS progresyon olabilir. Bu durumda ART e devam edilebilir. 56

KS-lokal tedavi Kozmetik nedenler ya da bulky KS lezyonlarının tedavisinde kulanılır Tedavi sahası dışında yeni lezyonlar gelişmesini önlemez İntralezyoner KT (vinblastin) ya da daha yaygın kutanöz yayılımda RT uygulanabilir 57

KS-sistemik tedavi endikasyonları Yaygın cilt tutulumu (25 den fazla lezyon) Lokal tedaviye yanıt vermeyen yaygın cilt tutulumu Yaygın ödem Semptomatik visseral tutulum Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) 58

KS-sistemik tedavi Lipozomal doksorubisin: birinci basamakta tercih edilecek bir tedavi olup konvansiyonel kombinasyon tedavilerden daha az toksiktir ve daha iyi yanıt oranlarına (%30-60) sahiptir Paklitaksel: antrasiklin dirençli hastalarda etkinliği gösterilmiş bir ilaç olsa da toksisite profili, ART ile etkileşimi, steroid premedikasyon gerektirmesi nedeni ile birinci basamak tedavide tercih edilmemektedir İnterferon: Kombine ART sonrası uygun immün restorasyon sonrası rezidü kutanöz lezyonlarda IFN tedavisi ile %40-60 yanıt oranı elde edilmiştir Diğer ajanlar:anti-anjiojenik ilaçlar (bevacizumab, thalidomid), TKI (imatinib), m-tor inhibitörleri (temsirolimus) ile ilgili küçük çaplı faz II çalışmalar mevcuttur HHV-8 tedavisi: günümüzde etkili bir anti-viral tedavi yoktur. Oral ya da iv gansiklovirin KS gelişme riskini azalttığına dair veriler mevcuttur 59

Preinvaziv ve invaziv servikal neoplaziler Benzer seksuel riskteki HIV enfekte kadınlarda HIV negatif kadınlara göre servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) gelişme riski 3-4 kat, servikal kanser riski ise 7-10 kat artmıştır. İmmünsupresyon ve persistan HPV özellikle yüksek riskli HPV16 ile koinfeksiyon hastalığın patogenezinde kritik role sahiptir CD4 sayımı 500 ün üzerinde olan HIV enfekte bireylere göre 200 ünde altında olanlarda CIN riski 2 kat artmış ve tedavi edilmemiş düşük greydli hastalıkta daha düşük regresyon oranları bildirilmiştir. HIV infeksiyonu HPV-ilişkili onkogenezi moleküler düzeyde geliştiriyor olabilir. HIV-tat proteini viral onkogenezde eksprese olur. 60

Servikal neoplaziler-önleme ve tarama HPV aşılaması ile ilgili net bir görüş yoktur. Çünkü seksuel dışı bulaşla HIV enfekte olan bireyler daha önce seksuel yolla bulaşan HPV ile enfekte olmuş olabilir. Yine de daha genç yaşta aşılanmamış ya da eksik dozu olan HIV enfekte kadınlara 26 yaşa kadar HPV aşısı yapılabilir. CIN artan sıklığı nedeni ile HIV enfekte kadınlarda ilk yıl yılda 2 kez, sonrasında eğer sonuçlar normalse yılda bir servikal tarama yapılmalıdır. Anormal sitolojik bulgular varsa (atypical cells of undetermined significance (ASC-US) dışında) kolposkopi önerilir. 61

Servikal intraepitelyal neoplazi-cin CIN II/III ve persiste CIN I lezyonlarda ablasyon ve eksizyon tercih edilebilir. Çok aktif ART (Highly active antiretroviral therapy (HAART)) ile CIN lezyonları median 2.7 yılda %45 hastada regrese olmuş ve düşük greydli CIN ve daha yüksek CD4 sayımı olanlarda daha iyi regresyon sağlandığı görülmüştür 62

İnvaziv servikal kanser HIV pozitif hastalarda invaziv karsinom riski artmıştır ve bu insidans diğer ADM lerin aksine ART sonrasında düşmemiştir. Ancak HAART ile prognozu olumlu etkiliyor olabilir. HIV enfekte kadınlarda servikal kanser daha genç yaşta görülür. Çoğu vakada AIDS in ilk bulgusu olabilir. Diğer ADM lere göre servikal kanserli hastalar daha az immünsupresedir. 63

İnvaziv servikal kanser-cerrahi Evre 1 tümörlerde uygulanır Lokal eksizyon konizasyon mikroinvaziv (<3mm invazyon) ve fertilite isteyenlerde, diğerlerinde basit histerektomi Servikse sınırlı daha gros hastalıkta radikal histerektomi (evre2a ya kadar) Over ve vaginal fonksiyon korunur HIV enfekte kadınlarda cerrahi riskinde artış yok Riskli hastalara adjuvan tedavi verilir 64

İnvaziv servikal kanser- Radyoterapi-Kemoterapi Küratif kemoradyoterapi daha ileri evrelerde uygun tedavi yaklaşımıdır Eş zamanlı cisplatin etkinliği artırır Ancak HIV pozitif bireylerde pelvik radyoterapiye bağlı myelosupresyon daha geç düzelebilir ve tedavide aksamalara yol açabilir. Ayrıca radyoterapi HIV e bağlı immünsupresyonu artırabilir HIV enfekte metastatik hastalıkta palyatif KT ile ilgili veri az. 65

Non-AIDS-defining maligniteler (non-adm) Uzamış immünsupresyon (CD4<500/microL) genel populasyona göre artmış non-adm ile ilişkili HIV enfekte bireylerdeki bu maligniteler de genel populasyona göre daha agresif seyirli Non-ADM ler: HL, Plazma hücre hst, AML, cilt, merkel hücreli karsinom, HCC, meme, akciğer ve diğer solid tümörler... 66

Hodgkin lenfoma Genel populasyona göre ART dönemine 5-25 kat risk artışı vardır CD4 sayısı 150-200hücre/microL iken HL riski pik yapar ve ART ile CD4 sayısı artar RS hücreleri CD4 ve inflamatuar hücrelerin influxunu artıran growth faktörler üretir, ciddi immünsupresyon durumunda RS hücreleri baskılanabilir Daha kötü prognozlu histolojik tipler görülür (MS ve LF), B semptomları, ileri evre hastalık, ekstranodal hastalık görülür Tüm vakalarda EBV ilişkisi vardır (genel pupulasyonda %20-50) Kemik iliği %50 olguda tutulu. Tedavi normal populasyona benzer ABVD ya da daha agresif rejimler tercih edilebilir Tedaviye ART eklenmesi tedavi sonuçlarını iyileştirir 67

Anal kanser HIV enfekte bireylerde HPV-ilişkili anogenital lezyonlarda artış mevcut Bu artış bisexuel ve homsexuel erkeklerin yanında nonhomosexuel erkek ve kadınlarda da mevcuttur Tedavi HIV negatif hastalar gibi Kemoradyoterapi ile lokal invaziv anal kanserde %55-75 sağkalım, %70-95 yanıt oranları bildirilmiştir Özellikle genç ve erkek anal kanserler HIV yönünden araştırılmalıdır 68

Akciğer kanseri Yaş ve cins uyumlu bireylere göre HIV enfekte bireylerde akciğer kanseri 2-4 kat artmış HIV enfekte bireylerde sigara kullanımı sık Ancak sigaraya göre ayarlanmış risk yine de yüksek SIR oranı 2-3, ART ile değişmemiş Genç yaş (median yaş 38-44) ve ileri evre (%80 evre III/IV) hastalıkla karakterize. Bazı serilerde en sık adenokarsinom bazılarında skuamöz hücreli Tedavi HIV enfekte olmayan hastalara benzer Prognoz kötü median sağkalım 3-8 ay. En önemlisi sigara ile mücadele. 69

Meme kanseri HIV enfeksiyonun etkisi minor (SIR 0.7-1.4) Kötü diferansiye, bilateral, erken metastaz yapma eğilimde. Ancak özellikle CD4>200 olanlarda agresif tedavilerle iyi sonuçlar mevcut HIV pozitif bireylerdeki kötü prognoz nedeniyle tarama yöntemleri ile erken yakalamak önemli. 70

Kolorektal kanser SIR 0.9-1.4 ART sonrası normal populasyona göre 2.4 kat artış HIV enfekte bireylerde adenom ve neoplazi (10 mm den büyük adenom, villöz histoloji, yüksek derece displazi ve adenokarsinom) prevelansı artmış Daha genç yaş ve daha agresif hastalık ile karakterize. Tanı anında %50 ye yakın evre IV hastalık. Sağ kolon yerleşimi sık. Bu nedenle taramada tüm kolonoskopi önerilir. 71

Hepatosellüler kanser HIV pozitif bireylerde HCC insidansı genel populasyona göre artmıştır HCV HBV yi takiben karaciğere bağlı ölümler için en güçlü prediktördür Sadece HIV enfeksiyonu ile HCC de artış yok ancak HBV ve HCV e bağlı karaciğer hastalığının siroz ve kansere progresyonunu hızlandırır HIV tat geninin proliferatif, anti-apoptotik, anjiyojenik özellikleri vardır HIV enfekte bireylerde HCC ileri, infiltratif tip, ekstranodal hastalık, ileri evre siroz ve azalmış sağkalım ile karakterizedir Daha genç yaşta görülür ve median AFP daha yüksektir Saptanamayan HIV-RNA daha iyi sağkalım için bağımsız belirleyicidir 72

HCC-tedavi Küratif yaklaşımlar cerrahi rezeksiyon, karaciğer nakli, perkutan etanol enjeksiyon, RFA. Cerrahi rezeksiyonla soliter 5 cm altında lezyonlar, vasküler invazyon ve ekstrahepatik yayılım, portal HT yoksa yeterli karaciğer rezervinde %50 oranda 5 yıllık yaşam şansı vardır Sirotik hastalıkta nakil (Milan kriterleri) Yaygın hastalık sorafenib (HIV enfekte bireylerde veri az) 73

HCC-karaciğer nakli Önceden HIV olması nakil için hariç bırakılma kriteri idi. Günümüzde HAART ile viral enfeksiyon kontrolü arttıkça nakil sonuçlarında iyileşme mevcut HIV enfekte bireylerin nakil için Milan kriterlerini karşılamalarının yanısıra CD4>200 hücre/microl, HIV viral yük<50 kopya/ml olmalı. ART nakil sonrası mümkün olduğunca çabuk başlanmalıdır HIV pozitif bireylerde erken ve agresif HCV rekürrensi, hızlı hepatik fibrozis gelişimi, transplant rejeksiyonu ve takrolimus toksisitesi nakil sonrası önemli problemlerdir 74

HCC-korunma ve erken tanı Primer prevensiyon: Alkol ve iv ilaç kullanımından kaçınma HBV aşılaması. Sekonder prevensiyon: (HCC erken yakalama) HIV-HBV, HIV-HCV koinfekte bireyleri tarama (6 ayda bir USG ve AFP) HBV ve HCV tedavisi Tersiyer prevensiyon: (cerrahi sonrası nüksten korunma) Yok 75

Sonuç HIV enfekte bireylerde ADM lerin yanısıra özellikle cart kullanımı ile non-adm lerde de artış olmuştur Tüm maligniteler erken başlangıç yaşı ve agresif klinik seyir gösterir cart kullanımı hem virolojik hem immünolojik yanıt sayesinde tedavi sonuçlarını iyileştirir ancak overlap toksisite ve ilaç-ilaç etkileşimine dikkat etmek gerekir HIV enfekte bireylerde preventif yöntemler ve taramalara ağırlık verilmelidir 76

77 Sabrınız için teşekkür ederim...