1 EDOLAR FORT 400 mg Film Tablet FORMÜLÜ Her bir tablet; 400 mg etodolak ve yardımcı madde olarak laktoz ve titanyum dioksit içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik Özellikleri Etodolak, antiinflamatuar, analjezik ve antipiretik etkiler gösteren bir nonsteroidal antiinflamatuar (NSAĠ) ilaçtır. Diğer NSAĠ ilaçlarda olduğu gibi, etodolak ın etki mekanizması da kesin olarak bilinmemektedir, fakat siklooksijenaz enzim aktivitesini azaltarak prostaglandin biyosentez inhibisyonu ile iliģkili olduğu düģünülmektedir. Etodolak, R(-) ve S(+) etodolak ın rasemik bir karıģımıdır. Diğer NSAĠ ilaçlar gibi, bu ilacın da S(+) formunun biyolojik yönden aktif olduğu saptanmıģtır. Her iki enantiomer de stabildir ve in vivo ortamda R(-) enantiomeri S(+) enantiomerine dönüģmemektedir. Farmakokinetik Özellikleri: Oral yoldan uygulanan etodolak ın kinetiği, birinci derece absorbsiyonu olan iki kompartmanlı model ile en iyi Ģekilde tanımlanmaktadır. Absorbsiyon: Etodolak iyi absorbe edilir. Oral uygulamadan sonra anlamlı derecede ilk geçiģ metabolizması saptanmamıģtır. Tek doz 200-600 mg uygulamadan sonra ortalama (±1 SS) zirve plazma konsantrasyonları (C max ) yaklaģık 14 ± 4 37 ± 9 g/ml arasındadır ve bu düzeye 80 ± 30 dakika içinde eriģilir. 12 saatte bir 600 mg dozlara kadar olan plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ile doz arasındaki iliģki lineer özelliktedir. 12 saatte bir 400 mg dozlara kadar total ve serbest etodolak ın zirve konsantrasyonları da uygulanan doz ile orantılıdır. Etodolak yemekten sonra alındığında absorbsiyon derecesi değiģmez, ancak C max yaklaģık yarı yarıya azalır ve T max değeri de 1.4-3.8 saat uzar. Dağılım: Etodolak ın kararlı durum sanal plazma dağılım hacmi yaklaģık 0.362 L/kg dır. Terapötik doz sınırları içinde etodolak, >%99 oranda plazma proteinlerine bağlıdır. Serbest fraksiyon <%1 dir ve bu oran araģtırılan doz sınırlarında toplam etodolak konsantrasyonundan bağımsızdır. Metabolizma: Etodolak karaciğerde yoğun olarak metabolize edilir. Ana ilaç ve metabolitlerinin baģlıca atılım yolu ise renal eliminasyondur. Önerilen dozlardan sonra elde edilen etodolak plazma düzeyleri bireyler arasında farklılıklar gösterir. Eliminasyon: Oral dozdan sonra etodolak ın ortalama plazma klirensi 47 (±16) ml/saat/kg ve terminal metabolizma yarı ömrü 7.3 (±4.0) saattir. Uygulanan dozun yaklaģık %72 si idrarda %16 sı feçeste ve hemen tümüyle metabolitleri Ģeklinde bulunur. Özel hasta topluluklarında farmakokinetik Yaşlı hastalar: Klinik çalıģmalarda etodolak klirensi yaģlı hastalarda (>65 yaģ) yaklaģık %15 daha düģük bulunmuģtur. Bu çalıģmalarda etodolak ın yarı ömrü ya da proteine bağlanması üzerinde yaģa bağlı bir değiģiklik bulunmadığı görülmüģ ve beklenen ilaç birikiminde de değiģiklik olmamıģtır.
2 Böbrek yetmezliği: Hafif ve orta Ģiddette böbrek yetmezliği bulunan hastalarda yapılan çalıģmalarda (kreatinin klirensi 37-88 ml/dak.) toplam ve serbest etodolak metabolizmasında anlamlı fark görülmemiģtir. Hemodiyaliz uygulanan hastalarda, bağlanmamıģ fraksiyon %50 daha fazla olduğundan, toplam etodolak klirensinde %50 artıģ görülmüģ, serbest etodolak klirensi değiģmemiģtir. Bu da etodolak metabolizmasında proteine bağlanmanın önemini gösterir. Etodolak diyalizle vücuttan uzaklaģtırılamaz. Karaciğer yetmezliği: Kompanse karaciğer sirozu bulunan hastalarda toplam ve serbest etodolak metabolizması değiģmemiģtir. Bu hasta grubunda genelde doz ayarlaması gerekli olmamakla beraber, etodolak klirensi karaciğer fonksiyonuna bağımlıdır ve Ģiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz azaltılabilir. ENDİKASYONLARI Etodolak; osteoartrit, romatoid artrit ve ankilozan spondilit gibi romatizmal hastalıklara ait belirti ve bulguların tedavisi ile ağrı tedavisinde endikedir. KONTRENDİKASYONLARI Etodolak a aģırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Aspirin veya diğer nonsteroidal antiinflamatuar (NSAĠ) ilaçlarla astım, ürtiker gibi alerjik reaksiyonlar görülmüģ hastalarda da kullanılmamalıdır. Bu gibi hastalarda nadiren ağır, fatal olabilecek anafilaksi benzeri reaksiyonlar bildirilmiģtir. Aktif gastrik ülser ve duodenal ülseri olan hastalar ile gebeliğin 3. trimesterinde de kullanılmamalıdır. UYARILAR/ÖNLEMLER Gastrointestinal etkiler: NSAĠ ilaçlarla tedavi olan hastalarda herhangi bir uyarıcı semptom görülmeksizin mide, ince veya kalın barsakta kanama, ülserasyon ya da perforasyon Ģeklinde ciddi gastrointestinal toksisite gözlenebilir. Dispepsi gibi minör üst gastrointestinal sistem problemleri NSAĠ ilaçlar tedavisi sırasında sık gözlenir ve tedavininin herhangi bir döneminde ortaya çıkabilir. Bu nedenle, daha önceden gastrointestinal Ģikayetleri olmayan kiģilerde de ülserasyon ve kanama konusunda dikkatli olunmalı, hastalara ciddi gastrointestinal toksisite belirti/bulguları hakkında bilgi verilmelidir. Önceden ciddi gastrointestinal bir olay veya alkolizm, sigara gibi bilinen risk faktörleri dıģında riski artıran herhangi bir faktör (yaģ, cinsiyet gibi) bildirilmemiģtir. Ancak yaģlı ve genel durumu bozuk hastalar, ülserasyon ve kanamayı diğer hastalardan daha zor tolere etmektedir. Anafilaktoid reaksiyonlar: Diğer NSAĠ ilaçlarla olduğu gibi daha önce etodolak kullanmamıģ hastalarda da anaflaktoid reaksiyonların görülebileceği unutulmamalıdır. Etodolak; aspirin triadı (aspirin veya diğer NSAĠ ilaçlarla astım, ürtiker ya da benzeri Ģekilde alerjik reaksiyonlar) görülmüģ hastalara verilmemelidir. İlerlemiş böbrek hastalığı: ĠlerlemiĢ böbrek hastalığı bulunan olgularda (özellikle kreatinin klerens değeri < 30 ml/dak. olan hastalar), diğer NSAĠ ilaçlarda olduğu gibi, etodolak tedavisine de ancak hastanın böbrek fonksiyonu dikkatle izlenerek baģlanmalıdır. Renal Etkiler: NSAĠ ilaçların uzun süre kullanılmasının renal toksisiteye yol açma riski nedeniyle; böbrek fonksiyon bozukluğu, kalp yetmezliği, karaciğer disfonksiyonu olanlar ile diüretik kullanan ve yaģlı hastalarda dikkatli olunmalıdır. NSAĠ ilacın kesilmesini takiben tedavi öncesi duruma geri dönülür.
Sinir sistemine etkiler: Konfüzyon, ajitasyon ve halüsinasyon gibi sinir sistemi etkileri genellikle doz aģımı veya yüksek dozlarda görülür. Ancak bu etkiler yaģlılarda, gençlere göre daha düģük dozlarda da görülebilir. Hepatik etkiler: NSAĠ ilaç kullanan hastaların %15'e yakın bir bölümünde karaciğer enzimlerinin bir veya birkaçında yükselmeler görülebilir. Bu laboratuvar anomalileri tedavinin devamı ile düzelebilir, değiģmeden kalabilir veya ilerleyebilir. Transaminazlardaki yükselmeler tedavinin kesilmesi ile geriye döner. Karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik belirti ve bulgular ya da bazı sistemik belirtiler (döküntü, eozinofili gibi) görülürse, etodolak tedavisi durdurulmalıdır. 3 Hematolojik etkiler: Etodolak veya diğer NSAĠ ilaçları kullanan hastalarda bazan anemi görülmektedir. Bunun nedeni; sıvı retansiyonu, gastrointestinal kan kaybı veya eritropoez üzerinde tam olarak tanımlanmamıģ bir etki olabilir. Etodolak ın da dahil olduğu NSAĠ ilaçların uzun süreli olarak kullanan hastalarda aneminin herhangi bir belirti veya bulgusu görülürse, hemoglobin ya da hematokrit değerleri ölçülmelidir. Ayrıca prostaglandin biyosentezini inhibe eden tüm ilaçlar trombosit fonksiyonunu ve kanamaya karģı vasküler cevabı bir miktar etkileyebilir. Sıvı retansiyonu ve ödem: Etodolak ın da dahil olduğu NSAĠ ilaçları kullanan bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve ödem görülebilir. Bu nedenle kardiyak dekompansasyon öyküsü, hipertansiyon veya sıvı retansiyonunun diğer predispozan koģullarının sözkonusu olduğu hastalarda dikkatli olunmalıdır. Önceden mevcut astma: Astım hastalarının yaklaģık %10'u aspirine duyarlıdır. Aspirine duyarlı astması olan hastalarda aspirin kullanımı, fatal olabilen ciddi brankospazma yol açmaktadır. Bu tür hastalarda aspirin ve diğer NSAĠ ilaçlar arasında bronkospazmın da dahil olduğu çapraz reaktivite bildirildiğinden, etodolak kullanılmamalı ve önceden astımı olduğu bilinen hastalarda da dikkatli olunmalıdır. Antikoagülan ve kortikosteroid uygulanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Pediatrik kullanım: Etodolak ın etkinlik ve güvenilirliği pediatrik hastalarda değerlendirilmemiģtir. Geriatrik kullanım: Herhangi bir NSAĠ ilaç ile olduğu gibi, yaģlıların tedavisinde dikkatli olunmalı ve etodolak dozu bireysel olarak ayarlanırken ve doz artırılırken dikkatli olunmalıdır. Çünkü yaģlıların NSAĠ ilaçların yan etkilerini (özellikle gastrointestinal etkiler) gençlere göre daha az tolere ettikleri belirlenmiģtir. Bununla birlikte yaģları 65 veya üzerinde olan hastalarda etodolak ın yan etki profili genel popülasyondan farklı bulunmamıģtır. Gebelikte ve Emzirme Döneminde Kullanım Gebelikte kullanım: Gebelik kategorisi C'dir. Hamile kadınlarda yapılmıģ yeterli ve iyi kontrollü çalıģmalar yoktur. Etodolak hamilelik sırasında ancak potansiyel yararı fötus üzerine olan potansiyel risklerinden fazla ise kullanılmalıdır. NSAĠ ilaçlar doğum ve duktus arteriozusun kapanması yönünden insanlarda fötusun kardiyovasküler sistemi üzerinde bilinen etkilerinden dolayı, hamileliğin son devrelerinde kullanılmamalıdır. Emziren annelerde kullanım: Etodolak ın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç insan sütüne geçtiğinden ve etodolak ın emzirilen yeni doğanlarda yan etki potansiyeli bulunduğundan, ilacın anne için önemi gözönünde bulundurularak, emzirme veya ilacın kullanımı durdurulmalıdır.
4 Araç ve makine kullanımına etkisi: Araç ve makine kullanımına etkisi konusunda herhangi bir bilgiye rastlanmamıģtır. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER Etodolak genelde iyi tolere edilir. Klinik çalıģmalardaki yan etkilerin çoğu hafif ve geçici olmuģtur. En sık rastlanan yan etkiler (insidansı %1 olanlar) vücut sistemlerine göre aģağıda sıralanmaktadır. Tüm vücut - titreme ve ateģ. Sindirim sistemi - dispepsi, karın ağrısı, diyare, flatulans, bulantı, konstipasyon, gastrit, melena, kusma. Sinir sistemi - asteni/yorgunluk, baģ dönmesi, depresyon, sinirlilik. Deri ve yumuşak doku - kaģıntı, döküntü. Özel duyular - bulanık görme, kulak çınlaması. Ürogenital sistem - dizüri, poliüri Nöromuskuler ve iskelet sistemi zayıflık İnsidans <% 1 olan yan etkiler: Akut renal yetmezlik, agranülositoz, anemi, anjioödemi aritmi, kemik iliği supresyonu, konjestif kalp yetmezliği, dispne, eritema multiforme, eksfoliyatif dermatit, hemolitik anemi, hepatit, hipertansiyon, lökopeni, periferik nöropati, Stevens-Johnson sendromu, senkop, taģikardi, trombositopeni, toksik ambliyopi, toksik epidermal nekroliz, ürtiker. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Antasitler: Antasitlerin eģzamanlı uygulanmasının etodolak ın absorbsiyonu üzerinde bir etkisi yoktur. Bununla beraber, antasitler ulaģılan etodolak zirve plazma konsantrasyonunu %15-20 oranında azaltabilir fakat zirve düzeye ulaģıncaya kadar geçen süre üzerinde belirgin bir etkileri yoktur. Aspirin: Etodolak aspirin ile birlikte uygulandığında proteine bağlanması azalır, ancak serbest etodolak klirensi değiģmez. Bu etkileģmenin klinik anlamı bilinmemektedir. Yine de, diğer NSAĠ ilaçlar ile olduğu gibi, etodolak ile aspirinin eģzamanlı uygulanması, yan etkilerdeki artıģ potansiyeli nedeniyle, genelde önerilmemektedir. Varfarin: Kısa-süreli farmakokinetik çalıģmalarda varfarin ile etodolak ın eģzamanlı uygulanması varfarinin proteine bağlanmasında azalmaya neden olmuģtur. Fakat serbest varfarin klirensinde değiģiklik olmamıģtır. Protrombin zamanı ile ölçüldüğünde, tek baģına veya etodolak ile birlikte uygulanan varfarinin farmakodinamik profilinde anlamlı bir fark görülmemiģtir. Bu nedenle, varfarin ile etodolak ın eģzamanlı uygulanmasında her iki ilacın da dozunun ayarlanması gerekmemektedir. Ancak diğer NSAĠ ilaçlar ile varfarin arasında etkileģmeler görüldüğünden, dikkatli olmak gerekir. Siklosporin, digoksin, lityum, metotreksat: Diğer NSAĠ ilaçlarla da görülebileceği gibi etodolak renal prostaglandinler üzerindeki etkileri yoluyla bu ilaçların eliminasyonunda değiģikliğe neden olabilir ve digoksin, lityum ve metotreksat serum düzeylerinin yükselmesine, dolayısı ile toksisite artıģına yol açabilir. Aynı zamanda siklosporine bağlı nefrotoksisite de artabilir. Bu ilaçlarla birlikte etodolak ya da
baģka bir NSAĠ ilaç uygulanan hastalar, özellikle de böbrek fonksiyonu değiģmiģ olanlar, bu ilaçların spesifik toksisiteleri yönünden izlenmelidirler. Fenilbutazon: Fenilbutazon etodolak ın serbest fraksiyonunda artıģa (yaklaģık %80) neden olabileceğinden, bu iki ilacın eģzamanlı uygulanması önerilmez. 5 Alkol, gıda, bitkisel ürün etkileşmesi: Alkol: Gastrik mukozal iritasyonu artırabileceğinden alkol kullanımından kaçınılmalıdır. Gıda: Yemekler ile birlikte kullanılırsa etodolak doruk serum düzeyleri azalabilir. Bitkisel ürün: Antiplatelet aktiviteye sahip olan bitkisel ürünler ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. İlaç/laboratuvar testi etkileşmeleri Etodolak uygulanan hastaların idrarında etodolak ın fenolik metabolitleri bulunduğundan, üriner bilirübin (ürobilin) için yalancı pozitif reaksiyon görülebilir. Ġdrarda keton cisimlerini tayin etmek için kullanılan diagnostik dip-stick metodu, etodolak uygulanan bazı hastalarda yalancı-pozitif verilere neden olmuģtur. Etodolak serum ürik asit düzeylerinde hafif düģüģe neden olmuģtur. Klinik çalıģmalarda etodolak uygulanan (600 mg-1000 mg/gün) artritli hastalarda 4 haftalık tedaviden sonra ortalama 1-2 mg/dl düģüģler görülmüģ ve daha sonra bu düzeyler 1 yıla varan tedavi süreleri boyunca stabil kalmıģtır. Tam kan sayımı ve karaciğer enzimleri ayrıca diüretik kullanan hastalarda üre ve BUN/serum kreatinin parametreleri takip edilmelidir. Bazı diüretiklerin ve β-blokerlerin antihipertansif etkilerini azaltabilir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Diğer NSAĠ ilaçlarda olduğu gibi, etodolak ile baģlangıç tedavisine hastanın cevabı gözlemlendikten sonra, doz ve sıklık hekimin önerisi ve her bir hastanın gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır. Romatizmal hastalıklar: Osteoartrit, romatoid artrit ve ankilozan spondilit gibi romatizmal hastalıklarda önerilen günlük doz 600-1200 mg arasında değiģmektedir ve bu toplam doz bölünerek 2 ya da 3 eģit doz Ģeklinde uygulanır. Uzun süreli uygulamada etodolak dozu, hastanın klinik cevabına bağlı olarak, azaltılabilir veya artırılabilir. Kronik durumlarda terapötik cevap bazan bir hafta, fakat genelde 2 haftalık tedaviden sonra görülür. Yeterli cevap sağlandıktan sonra doz tekrar gözden geçirilmeli ve gerektiği Ģekilde düzenlenmelidir. Akut ağrı: Akut ağrı için önerilen toplam günlük etodolak dozu 1200 mg a kadar olup, dozlar 6-8 saatlik aralarla 200-400 mg Ģeklinde uygulanabilir. Böbrek yetmezliği: Hafif-orta siddette böbrek yetmezliği bulunan hastalarda genelde etodolak dozunun ayarlanması gerekmez. Ancak diğer NSAĠ ilaçlarda da olduğu gibi, böbrek fonksiyonu bozuk olan bazı hastalarda etodolak böbrek fonksiyonunu daha da azaltabileceğinden, dikkatle kullanılmalıdır. YaĢlı hastalarda doz ayarı gerekmemektedir.
6 60 kg ın altında kullanım: 20-30 kg: Günde bir defa 400 mg 31-45 kg: Günde bir defa 600 mg 46-60 kg: Günde bir defa 800 mg DOZ AŞIMI Akut NSAĠ ilaç doz aģımından sonraki semptomlar genelde letarji, uyku hali, bulantı, kusma, epigastrik ağrı ile sınırlıdır ve çoğunlukla destek tedavi ile düzelir. Spesifik bir antidot yoktur. Ġlacın alınmasından sonraki 4 saat içinde semptomların ortaya çıktığı hastalarda veya büyük miktarlardaki doz aģımlarından (normal dozun 5-10 katı) hemen sonra barsak dekontaminasyonu endike olabilir. Bu, emesis ve/veya aktif kömür (eriģkinlerde 60-100 g) ile yapılmalıdır. Etodolak yüksek oranda proteine bağlandığından, forse diürez, idrarın alkalinizasyonu, hemodiyaliz ya da hemoperfüzyon yararlı olması beklenmez. SAKLAMA KOŞULLARI Çocukların göremeyecekleri ve eriģemeyecekleri yerlerde, 25 o C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİVE AMBALAJ İÇERİĞİ EDOLAR FORT 400 mg Film Tablet, 10 ve 30 tabletlik blister ambalajlardadır. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ EDOLAR 200 mg Film Tablet EDOLAR 300 mg Film Tablet EDOLAR SR 600 mg Tablet Ruhsat tarih ve no : 09.06.2008 Ruhsat sahibinin isim ve adresi: Mustafa Nevzat Ġlaç Sanayii A.ġ. Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok., Pak ĠĢ Merkezi No: 5/1 34349 Gayrettepe/Ġstanbul Üretim yerinin isim ve adresi: Mustafa Nevzat Ġlaç Sanayii A.ġ. Sanayi Cad. No: 13 Yenibosna-Ġstanbul Reçete ile satılır. Prospektüs onay tarihi: 10.06.2008