TALASEM DE TRANSPLANTASYONDA DÜNYA VE ÜLKE VER LER

5. Uluslararası Talasemi Yazokulu 5th International Thalassemia Summerschool TALASEM DE TRANSPLANTASYONDA DÜNYA VE ÜLKE VER LER Prof.Dr.S. Sema ANAK stanbul Üniv. stanbul Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Kök Hücre Nakli Ünitesi, Çapa, STANBUL E-mail: sanak@istanbul.edu.tr ABSTRACT The thalassemias are inherited disorders of hemoglobin (Hb) synthesis. The disease is found most commonly in the Mediterranean region, Africa, and Southeast Asia. In Turkey, te percentage of thalassemia trait is 2.3%, but in endemic areas the incidence may be as high as 10%. Patients with severe thalassemia require blood transfusions, iron chelation and supportive care, but HSCT is the only known curative treatment for thalassemia. In EBMT registry, between 1981-2006, 2746 patients with hemoglobinopathies were transplanted in 133 centers. Among these patients, the donor was HLA-matched sibling in 2315, HLA-matched relative in 148, MUD in 107 and HLA-mismatchunrelated donor in 35.1502 of these BMTs were applied in Italy. The source of stem cell was bone marrow in 2370, peripheral stem cell in 232, cord blood in 72 and combinations for the others. 224 of the patients had sickle cell disease. Overall survival was ~85%. In Turkish pediatric SCT registry, between 1988-2008, 1082 patients were transplanted, of which 222 were thalassemias. Overall survival was 84.2%. If a patient has an HLA-matched sibling, marrow transplantation should be considered in the earlier years. The risks of this curative therapeutic modality must be weighed against the lifelong burden of hypertransfusion regimens and iron-chelating therapy. This balance may be shifted in the near future by the introduction of oral chelating agents and by improvement in the transplantation regimens. Giri Talasemi, hemoglobin yapısındaki globin zincirlerinin yapımında bozuklu a yol açan herediter hastalıklar grubunu verilen isimdir. Beta Talasemi major ve orak hücreli anemi dünyada en sık görülen ailevi genetik hastalıklardandır. Özellikle Akdeniz bölgesi, Ortado u ve Asya kıtasında talasemiye çok sık rastlanmaktadır. Yunanistan, Güney talya, ran, Güney Rusya, Hindistan ve güneydo u Asya da ta ıyıcılık oranı %10-15 arasındadır. Beta T.Major de eri kin tip Hemoglobin A nın beta zincirinde sentez bozuklu u söz konusudur. Bunun sonucunda zincir yapımında olu an dengesizlik, eritroid prekürsörlerde ve eritrositlerde serbest beta zincirlerinin birikimine neden olur. Bu durum da intramedüller parçalanma, apoptozis, ineffektif eritropoezis ve hemolitik anemiye yol açar. Son 30 yılda, talasemi li hastaların izlem ve tedavisinde önemli de i iklikler olu mu tur. Bu hastalarda hem ya am süresinin kısalması, hem de hayat kalitesindeki bozulmalar nedeniyle önemli sorunlar ortaya çıkabilir. Beta Talasemi major için konvansiyonel tedavi, kronik, ömür boyu gereken eritrosit süspansiyonu transfüzyonları ve bunun sonucu geli en ve endokrin, kardiyak ve hepatik fonksiyonlarda bozulmaya yol açan demir yükünün vücuttan uzakla tırılması için yapılan kelatör tedavilerdir. Düzenli transfüzyon uygulamaları ve demir birikimine yönelik elasyon tedavileri talasemi li çocukların hayat kalitesini önemli ölçüde arttırmı tır. Artık talasemi hızla ölüme yol açan bir hastalık de il uzun sürvi sa lanabilen kronik bir hastalık olarak tanımlanabilir. Ancak tüm bu 97

PROF. DR. S. SEMA ANAK tedavi yakla ımları pahalı, temini zor, ki iye rahatsızlık verici ve zaman alıcıdır. Tüm bu nedenlerle tedaviye uyumda ciddi sorunlar ya anmaktadır. Gelecekte belki kolay uygulanır oral kelatörler ve genetik mühendislikle yapılabilecek gen manüplasyonları hastalı ın tedavisinde önemli a amalar sa layabilecektir. Ancak bugün için hemoglobinopatilerde tek küratif tedavi allojeneik hematopoetik kök hücre transplantasyonudur. Özellikle HLA doku grubu tam uyumlu karde i olan <17 ya taki çocuklarda etkin ve güvenilir bir tedavi eklidir. Dünyada Talasemi de KHT uygulamaları Talasemi de ilk ba arılı uygulama Aralık 1981 de Thomas ve arkada ları tarafından Seattle, ABD de yapılmı tır. Hiç transfüze edilmemi, 14 aylık bir erkek hasta olan bu olguya HLA tam uygun kız karde inden AlloK T uygulanmı ve halen devam etmekte olan uzun, hastalıksız bir sürvi sa lanmı tır. lk transplanttan iki hafta sonra Pesaro da 14 ya ında ve 150 kez transfüzyon almı hastaya yapılan kemik ili i transplantasyonu ise graft rejeksiyonu ve rekürrens ile sonuçlanmı tır. lk seri çalı malar da Lucarelli ve arkada ları tarafından Pesaro, talya dan yayınlanmı tır. Bu ilk vakalardan sonra, Pesaro da >1000, dünyada >1600 olguya KHT uygulandı. Lucarelli ve arkada ları talasemi de dünyada en çok KHT uygulaması yapan gruptur ve ba arılı sonuçlar bildirilmi tir. Talasemide KHT indikasyonları konusunda ilk yakla ım HLA uygun bir karde varlı ının aranmasıdır. Daha sonra da Pesaro kriterleri denilen sınıflamaya göre hastalar de erlendirilir. Lucarelli ve arkada ları geni serilerinin 1989 yılında yapılan retrospektif de erlendirilmesinde HLA tam uygun donörlerden yapılan transplantlarda talasemik hastalarda üç risk faktörünün göz önünde tutulması gerekti i sonucuna varmı lardır: Hepatomegali (Kosta kenarında 2 cm den daha fazla), Hepatik fibrozis (Pre-transplant yapılan biyopsilerde), Demir elasyonu ( lk transfüzyondan sonraki 18 ay içinde ba lanan ve haftada en az 5 gün 8-12 saatlik s.c. infüzyon uygulayan hastalar düzenli demir elasyonu almı kabul edilir). Bu kriterlere göre hastalar 3 gruba ayrılmaktadır: Grup Hastalar (Class I) : Risk faktörlerinden hiçbiri yok, Grup Hastalar (Class II) : 1-2 risk faktörü olanlar, Grup Hastalar (Class III): Her 3 risk faktörüne sahip olanlar. Bu kriterler transplant öncesi de erlendirmede birçok merkez tarafından kullanılmaktadır. Hastaları transplantasyona hazırlama a amasında (conditioning) kullanılan ilaçlar ve dozları, bu sınıflama göz önünde tutularak belirlenmektedir. Öncü niteli indeki ve hazırlama rejimi olarak Siklofosfamid (CY) + Tüm Vücut I ınlaması (TBI) kullanarak yapılan AKHT lerde en büyük sorun graft rejeksiyonu ve erken toksisite olmu tur. 1983 ten beri ise Santos un lösemili hastalar için önerdi i Busulfan (BU) + Siklofosfamid (CY) ba arıyla kullanılmaktadır. Bugün talasemide, allojenik uygulamalarda, karde veya HLA uyumlu panel kaynaklı vericilerin kemik ili i, periferik kök hücre ve kordon kanı kaynak olarak kullanılmaktadır. Ekim 1989 tarihine kadar, hazırlama rejimi olarak 1 ve 2. gruptaki hastalarda BU14 + CY200 kullanılırken GvHD proflaksisi olarak da önceleri Methotrexate (MTX) kullanılmı, daha sonra Siklosporin (CsA) kullanıma girmi tir. Lucarelli ve arkada ları 1981-1998 tarihleri arasında 824 beta T.Major lü hastaya (Orta ya : 10, 1-35 ya ) HLA uygun vericiden KHT yapmı lardır. Vericilerin 794 ü karde, 30 u anne-baba idi. 17 yıllık sürvi %75 olarak saptanmı tır. Sınıfların ayrı ayrı de erlendirmelerinde ise, Grup 1 olarak kabul edilen ve 1985-1998 yılları arasında izlenen <17ya 98

TALASEM DE TRANSPLANTASYONDA DÜNYA VE ÜLKE VER LER (Orta ya : 5.5, 1-16 ya ) 119 hastanın 13 yıllık sürvisi %93, olaysız sürvisi (EFS) %91, rejeksiyon oranı %8, rejeksiyon dı ı mortalitesi %2 olarak saptanmı tır. Transplanta ba lı ölüm (TRM) oranı ise %7.2 dir. Grup 2 de <17ya (Orta ya : 9, 2-16 ya ) 291 hastanın 13 yıllık sürvisi %87, olaysız sürvisi (EFS) %82, rejeksiyon oranı %3, rejeksiyon dı ı mortalitesi %15 olarak saptanmı tır. TRM %14 dür. Grup 3 deki 55 hastaya, 1985-1989 yılları arasında standart protokolle yapılan KHT uygulama sonuçları cesaret kırıcıydı. TRM, yüksek toksisite ve erken ölümler nedeniyle, çok yüksekti. 1989 da hazırlama rejimindeki CY dozu azaltıldı. 1989-1998 yılları arasında <17 ya (Orta ya : 11, 3-16 ya ) 126 hastanın 9 yıllık sürvisi %79, olaysız sürvisi (EFS) %58, rejeksiyon oranı %28, rejeksiyon dı ı mortalitesi %19 olarak saptanmı tır. TRM %20.6 dır. Bu olguların dı ında eri kin grup ayrıca de erlendirilmi tir. 1988-1998 arasında KHT yapılan 115 eri kin hasta, >16 ya, (Orta ya : 20, 17-35 ya ) olan bu grup Grup 3 özellikleri ta ımaktadır. 10 yıllık sürvi %66, olaysız sürvi (EFS) %62, rejeksiyon oranı %5, rejeksiyon dı ı mortalite %35 olarak saptanmı tır. TRM %33 dür. Mortalite oranının yüksek oldu u bu grup hastalar için Pesaro grubunun yeni geli tirdi i protokol (Protokol 26) ile alınan ilk sonuçlar çok daha ba arılı görünmektedir. Rejeksiyonu azaltmak için hem kemik ili ini baskılayan hem de KHT öncesi immun süpresyonu arttıran bu rejimde hydroxyurea ve azathioprine KHT den 1.5 ay önce ba lanıyor, daha sonra 2 hafta önce de fludarabine ekleniyordu. Bu esnada hipertransfüzyon ve kelasyon sürdürülüyordu. Daha sonra da Bu14 ve CY160 ile hazırlama rejimi tamamlanıyordu. Yeni bir de erlendirmede, 29 Grup 3 (<17 ya ) hastada talasemisiz sürvi %90, total sürvi %96 bulundu. Ölüm oranı %4, rejeksiyon %7 bulundu. Transplant sonrası dönemde enfeksiyon ve rejeksiyon dı ında en önemli komplikasyon graft versus host hastalı ıdır (GVHD). Grup 1, 2 ve 3 de agvhd oranı %27, 32.4 ve 20.7 dir. Uzun vadede görülen en önemli komplikasyon kronik GvHD dir. 168/614 hastada (%27.3) kgvhd geli mi tir. Grup 1, 2 ve 3 de görülme oranları %22.5, 30.6 ve 26.9 dur. Hastaların %18.7 i hafif, %6.8 i orta, %1.8 i a ır kgvhd geçirmi lerdir. Hemoglobinopatili hastalar transplant sonrası dönemde periferal kanda normal ve talasemik hücre populasyonun varlı ı ile karakterize olan mikst kimerizm yönünden izlenmelidirler. Kimerizm saptanan olgularda iki yıl içinde rejeksiyon görülme sıklı ı daha yüksektir. Andreani ve arkada ları transplant sonrası ilk iki ayda %25 in üzerinde rezidüel konakçı hücresi tesbit edilen hastalarda rejeksiyon ve talasemiye dönü oranının %96 oldu unu bildirmi lerdir. Buna kar ın Nesci ve arkada ları ise ilk iki ay içinde kimerizm gösteren olguların yakla ık yarısında ikinci yılın sonunda tam engrafman olu tu unu, yakla ık üçte birinde talasemiye dönü oldu unu, kalanlarda ise kimerizmin devam etti ini göstermi lerdir. Lucarelli ve arkada larının hasta grubunda talasemik rekonstitüsyon oranı % 4 ile 28 arasında de i mektedir. Rejeksiyonun esas olarak hastanın transplant öncesi dönemde aldı ı transfüzyon miktarı ile ili kili oldu u kabul edilmektedir. Transplant öncesi hazırlama rejimi olarak kullanılan yüksek doz busulfan ve siklofosfamidin toksik etkileri de bazı hastalarda sorun yaratabilmektedir. Sadece 5 hastada ikincil tümör (%0.4 lenfoma, %0.3 solid tümör) geli mi tir. Lucarelli ve arkada larının hasta grubunda 165 hasta (%21) ölmü tür. Bunların %56 i infeksiyonlara ba lıdır. %9 u graft yerle imine ba lı sorunlardan, aplazi nedeniyle kaybedilmi tir. Ayrıca kalp tamponadı, postsplenik infeksiyonlar, kaza gibi di er nedenler ba lıca ölüm nedenleriydi. Transfüzyonlara ba lı kazanılmı kronik Hepatit C de uzun vadede siroz ve karaci er yetersizli i ile morbidite ve mortaliteyi arttırmaktadır. Bu hastalar her ne kadar ana hastalıklarından arınmı salar da demir yı ı ımına ba lı sorunlar KHT ile düzeltilemez. Genç hastalarda demir yıllar içinde elimine edilse de ileri ya larda ferritin düzeyleri pek de azalmamaktadır. Hepatik, kardiak, endokrinolojik komplikasyonlar devam etmektedir. Bu nedenle transplant sonrası dönemde hastanın demir yükü dikkatle izlenmelidir. Angelucci ve arkada ları transplant sonrası dönemde demir yükünü azaltmak için elasyon tedavisine ek olarak 99

PROF. DR. S. SEMA ANAK düzenli flebotominin yararlı oldu unu göstermi lerdir. Transplantasyondan 1-2 yıl sonra hastadan düzenli kan alma (flebotomi) ve deferoxamine ile demir elasyonundan olu an bu programın uygulanması olumlu sonuçlar vermektedir. Eski talasemili ve KHT yapılmı 41 hastaya (ort. ya : 16 ± 2.9 yıl) ortalama 35 ± 18 ay süre ile ve iki hafta ara ile 6 ml/kg flebotomi + elasyon uygulandı. zlemin ort. 3 ± 0.6 yılında hastalar de erlendirildi. Serum ferritin düzeyi 2,587 (2,129 ilâ 4,817) den 417 (210 ilâ 982) μg/l (P <.0001) ye indi, total transferrin 2.34 ± 0.37 den 2.7 ± 0.58 g/l (P =.0001) e yükseldi, transferrin saturasyon ise % 90± %14 den %50 ± %29 e (P <.0001) azaldı. AST normalin üst sınırının 2.7 ± 2 katından 1.1 ± 0.6 (P <.0001) katına indi ve ALT ise 5.2 ± 3.4 katından 1.7 ± 1.2 (P <.0001) katına indi. Bu veriler eski talasemili, KHT uygulanmı hastalarda flebotomi programı nın emniyetli, etkin ve kabul edilebilir bir yöntem oldu unu gösterdi. Kuzey Amerika dan bildirilen olgu sayısı Avrupa ya göre çok daha sınırlıdır. UCLA, San Francisco da 17 hastaya (ya : 0.8 18 yıl) HLA uygun karde (n : 16) veya fenotipik olarak uygun ebeveynden (n : 1) KHT yapıldı. Hazırlama rejimi olarak Bu16, ATG ve CY200 kullanıldı. Total sürvi %94, talasemisiz sürvi %71 idi. Memorial Sloan Kettering Cancer Center ise 13 çocu a (ya : 1.2 15 yıl) Hla uygun (n : 12) veya bir HLA antijen uyumsuz (n : 1) aile içi vericiden KHT uyguladı. Hazırlama rejimi olarak Bu14 ve CY200 (n : 9) veya TBI ve CY120 (n : 4) kullanıldı. Total sürvi %92.3, talasemisiz sürvi %84.6 idi. Verici sayısını arttırmak için, HLA uymsuz vericiler denenmi ve karde vericilere göre sonuçlar kötü bulunmu tur. Özellikle GvHH, infeksiyon ve rejeksiyon oranları yüksektir. Gaziev ve ark.ları, fenotipik olarak HLA uygun akraba (n : 6), HLA uyumsuz akraba (n : 2), uyumsuz karde (n : 13) ve uyumsuz ebeveyn (n : 8) vericiden nakil yapılan 29 talasemili çocu u de erlendirdi. Medyan ya 6 idi. Hazırlama rejiminde Bu8, 14, 16 ± CY, TBI veya TLI ± ALG kullanılmı tı. GvHH proflaksisinde, CsA, metilprednisolon ve MTX kullanılmı tı. Kalıcı engraftman oranı %44.8, infeksiyon oranı %62, TRM %34 idi. agvhh oranı %47.3, kgvhh ise %37.5 bulundu. Total sürvi %65, EFS %21 idi. Bu sonuçlar HLA uymsuz akraba vericiler kullanılarak yapılan KHT lerin pek de önerilemeyece ini gösterdi. Genetik hastalıklarda sa lıklı karde verici bulma ansı %10 dur. Bu oran talasemi de %30 a ula maktadır. Dünyada 12 milyon gönüllüden olu an panel de verici bulma ansını arttırmı tır, ancak tam uyum gerekti inden uygulama sayısı azdır. Uygun, akraba dı ı (MUD) vericiden yapılan ilk KHT 1994 dedir ve bildirilen 15 olguda otolog rekonstitüsyon oranı %20, mortalite 1/15 dir. 11/15 hasta hastalıksız ya amaktadır. AGvHD oranı %33, kgvhd oranı %25 dir. talya dan bildirilen ba arılı sonuçlar di er merkezlerin de KHT uygulamalarını arttırmı tır. G LA Nasa ve ark.larının 6 talya merkezinden bildirdikleri çalı mada, 68 talasemili hastaya (33 erkek, 35 kız; medyan 15 ya, 2-37 ya ) MUD dan KHT yapılmı ve %13 de graft yetersizli i geli mi, TRM %20 olmu tur. AGvHH %40, kgvhh %18 oranındadır. Genel sa kalım (OS) %79.3, hastalıksız sa kalım %65.8 iken Grup I ve II hastalarda OS %96.7, DFS %80 idi. Grup III de ise OS %65.2, DFS %54.5 idi. Bu sonuçlar, uygun risk gruplarında MUD ba arısının karde allokht ye yakın olabilece ini gösterdi. Hongeng ve ark.larının 49 hastalık serisinde, 28 hastaya akrabadan, 21 hastaya akraba dı ı vericiden (MUD) KHT yapıldı. ki kolda önemli fark yoktu. 2-yıllık talasemisiz sürvi akraba vericilerde %82, akraba dı ı vericilerde %71 idi. MUD grubunda 3 hastada graft reddi oldu ve otolog rekonstitüsyon sa landı. Akraba verici kolunda 2, MUD kolunda 3 hasta kaybedildi. Bu sonuçlar, karde HLA uyumlu vericisi olmayan hastalarda MUD kullanılabilece ini dü ündürmektedir, ancak seçi mi vakalarda ve sınırlı uygulanmalıdır. Son yıllarda transplantasyonda kök hücre kayna ı olarak periferik kan kök hücrelerinin (PKH) kullanımına ilgi artmaktadır. PKH toplanması i leminin ayaktan yapılabilmesi ve donörün hastanede kalma sorununun olmaması önemli bir avantajdır. Ayrıca nötrofil ve trombosit 100

TALASEM DE TRANSPLANTASYONDA DÜNYA VE ÜLKE VER LER yükselmesinin kemik ili i transplantasyonuna oranla daha erken oldu unu gösteren birçok çalı ma yayınlanmı tır. Hastanın hastanede kalı süresinin de daha az olması nedeniyle PKHT nun K T na oranla daha ekonomik oldu u kabul edilmektedir. Ancak hızla artan kgvhh oranları giderek bu ilgiyi azaltmaya ba lamı tır. Kordon kanı da hemoglobinopatilerde kök hücre kayna ı olarak kullanılabilmektedir. ABD deki program 1998 de ba lamı ve 1617 kordon kanının %6 sı talasemili hastalar için toplanmı tır. 96 örne in 32 si HLA uygun bulunmu ve 14 üne KHT yapılmı tır. 11/14 hasta hastalıksız ya amaktadır. Akraba kaynaklı kordon kanı transplantasyonu (KKT) giderek artan sayılarda uygulanmaktadır. GvHH nın daha az oldu u dü ünülmektedir. Locatelli ve ark.ları 44 hastanın ( medyan ya : 5; 1-20 yıl)(talasemi (n : 33), orak ücreli anemi (n : 11)) incelemesinde, hazırlama rejiminin Bu14 veya Bu16 ± CY, FLU veya Thiotepa (TT) ile yapıldi ini, 18 hastada 1lg veya ATG de kullanıldı ını bildirdiler. GvH proflaksisinde, ço unluk CsA almı tı. Medyan çekirdekli hücre dozu 4x10 7/alıcı kg idi. Total sürvi %100, talasemisiz sürvi %79 bulundu. Engrafte olan 38 hastadan 2 sinde agvhh ı görüldü. kgvhh ise 2/36 oranındaydı. Yöntem KHT için uygun bulunmaktadır. Ancak verilecek kök hücre miktarının kısıtlı olması nedeniyle özellikle küçük çocuklarda uygulanması önerilen bu yöntemle Türkiye den de kısıtlı sayıda hastaya KHT yapılmı tır. Son yıllarda, özellikle non-malin hastalıklarda TRM yi azaltmak için non-myeloablatif (NMA) KHT kullanıma girmi tir. 2003 de Iannone ve ark.larınca yapılan bir çalı mada, 1 i talasemili, 6 sı orak hücreli anemili 7 hastaya (medyan : 9 ya, 3-20 ya ) NMA KHT uygulanmı tır. 6 hastaya K, 1 hastaya PKH transplantasyonu yapılmı, 1 hastada evre II agvhh görülmü tür. 2 ay sonra 6/7 hastada verici kimerizmi (%25-85) saptanmı tır. Ancak immunsüpresyon azaltılınca graft kaybı geli mi ve tüm hastalarda otolog hematopoetik düzelme ve hastalık tekrarı olmu tur. 1 hastada engraftman olmamı tır. Geçici karı ık kimerizm 97-441 gün sürmü tür. Bu sonuçlar, NMA KHT nin immunkompetan çocuk hastalarda daha zor oldu unu dü ündürmü tür, ayrıca alınan çok sayıdaki kan transfüzyonlarının da bir duyarla ma yaratabilece i dü ünülmü tür. Bu yöntem çocuk talasemili hastalarda henüz deneyseldir. Son zamanlarda FLU NMA rejimlere eklenmi tir. Hemoglobinopatilerde otolog gen terapisi de gündeme gelmi tir. Tüm gen terapilerindeki vektör, onkojenez gibi sorunlar burada da geçerlidir. Son sonuçlara gore, kalıcı bir hemoglobin sentezi sa lanmı görünmektedir. Lentiviral vektörlerle ba arılı sonuçlar elde edilmi tir. 2006 da Avrupa da ilk faz I/II klinik çalı malar ba lamı tır. Preimplantasyon geneti i ile HLA uygun ve hastalıksız donör sa lanması en sık hemoglobin bozukluklarında kullanılmaktadır. Bazı ülkelerde etik ve dini nedenlerle uygulanması yasaktır. Mali yükü de oldukça yüksektir. Ancak ülkemizde de ba arıyla uygulanmaktadır. Uzun süreçte, KHT sonrası komplikasyonlar artmaktadır. Demir yı ı ımı dı ında, hepatit C infeksiyonu, büyüme-geli me ve fertilite sorunları görülebilir. Bu sorunlar KHT yanında altta yatan talaseminin daha önceki geli imsel sürecine ve tedavisine de ba lı olabilir. Avrupa KHT (EBMT) grubu sonuçlarına gore, 1981-2006 yıllarında kayıtlı 2746 hemoglobinopatili hastaya 133 merkezde KHT uygulanmı tır. Bu hastaların 2315 ine HLA uyumlu karde vericiden, 148 ine HLA uyumlu akraba vericiden, 107 ine MUD den, 80 ine HLA uyumsuz akraba vericiden, 35 ine HLA uyumsuz akraba dı ı vericiden KHT yapılmı tır. Bu nakillerin 1502 si talya da yapılmı tı. 2370 inde K, 232 sinde PKH, 72 sinde kordon kanı, di erlerinde kombinasyon uygulamalar kullanılmı tı. Vakaların 224 ü orak hücreli anemi, kalanı Talasemi çe itleriydi. Genel ya am oranı %85 civarındaydı. 101

PROF. DR. S. SEMA ANAK Türkiye de Talasemi de Kök Hücre Nakli (KHT) Türkiye de 1970 li yıllardan beri bazı talasemili çocuk hastalara KHT u yapıldı ı bilinmekteyse de, kayıtlara geçen olgular 1988 2008 yılları arasını kapsamaktadır. A a ıda özetlenen tüm bilgiler Türk Pediatrik KHT Grubu nun verileridir. Bu dönemde toplam 1082 hastaya KHT yapılmı tır. Ekim 1988 den Ocak 2008 tarihine kadar Türk Pediatrik KHT Grubu kayıtlarımıza geçmi 562 malin hastalı ı olmayan hastaya KHT uygulanmı tı. Bunların 222 tanesi talasemiliydi. Bu hastaların ortalama sürvisi 159.7 ±5.2 ay, medyan sürvisi 25 (7-184) aydı. 15 yıllık ya am oranı %84.2 idi. SONUÇ KHT ilk kez malignitelerde ve hızla fatal olabilecek durumlarda kullanılmı tır; hızla kullanım alanları artmı ve özellikle hemoglobinopatilerde önemli bir kullanım alanı bulmu tur. Bugün pek çok hematolo un beklentisi talasemi tedavisinde kolay uygulanabilir, ucuz ve etkin bir tedavi yönteminin bulunması veya gen tedavisinin yakın bir tarihte uygulanmasıdır. Ancak gen tedavisi henüz oldukça problemli ve pratik uygulamalardan uzaktır. Bu nedenle KHT tek küratif tedavi yöntemi olmaya devam etmektedir. Günümüzde kemik ili i transplantasyonunun talasemi majorlu hastaların tedavisindeki yararı tartı masız kabul edilmektedir. Bugün için AKHT talasemide tek küratif yakla ımdır ve talaseminin sık görüldü ü pekçok ülkede KHT programlarına alınmı tır. Özellikle HLA uygun aile içi vericisi olan Grup I hastalarda, erken dönemde yapılacak KHT büyük oranlarda küratiftir ve hastalara bu ans tanınmalıdır. Hatta bu a amada uygun verici bulunulamazsa akraba dı ı HLA uygun vericiden ve göbek kordunu kaynaklı kök hücre transplantasyonu gündeme gelir, bu yöntemler de ba arıyla kullanılmaktadır ancak henüz deneyim sınırlıdır. Son yıllarda tecrübenin artmasına ek olarak daha etkin transplant rejimlerinin kullanılması, siklosporin kullanımı, sitomegalovirus tedavisindeki geli meler, ileri aseptik teknikler ve sistemik antibiotik tedavisinin daha etkili kullanılması gibi etkenler ba arı oranını yükseltmi tir. Artık günümüzde beta talasemi majorlu birçok hasta kök hücre transplantasyonu ile tedavi olma ansına kavu mu tur. Ancak az da olsa mortalite olasılı ı ve uzun süreli izlemde, henüz ispatlanamamı olsa da, sekonder malignensi görülebilece inin ileri sürülmesi nedeniyle bazı yazarlar iyi bir transfüzyon ve elasyon programı ile hastaların izlenmesinin mümkün olup olamayaca ı sorusunu gündeme getirmi lerdir. Bu sorunun cevabını tanı konuldu unda aile ile hekimin görü erek hasta bazında vermesinin uygun oldu u dü ünülmektedir. Ancak bugün için e er hastanın tam uyumlu akraba donörü varsa erken dönemde fazla transfüzyon almadan ve henüz komplikasyonlar çıkmadan kök hücre transplantasyonu uygulanmasının seçilecek tedavi yöntemi oldu u kabul edilmektedir. Kaynaklar 1. Bhatia M, Walters MC. Hematopoietic cell transplantation for thalassemia and sickle cell disease: past, present and future. Bone Marrow Transplantation. 2008;41:109 17. 2. Boulad F, Giardina P, Gillio A, et al. Bone marrow transplantation for homozygous beta-thalassemia. The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. Ann N Y Acad Sci. 1998; 850: 498 502. 3. Braude P, Pickering S, Flinter F, et al. Preimplantation genetic diagnosis. Nat Rev Genet 2002; 3: 941 953. 4. Chen YH, Huang XJ, Chen H, et al. Analysis of 66 cases received hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2005 Nov;26(11):656-60. 5. Flake AW, In Utero Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Ontogenic Opportunities and Biologic Barriers. Blood, 1999;94(7):2179-91. 6. Fiorentino F, Biricik A, Karadayi H, et al. Development and clinical application of a strategy for preimplantation genetic diagnosis of single gene disorders combined with HLA matching. Mol Hum Reprod. 2004; 10: 445 460. 102

TALASEM DE TRANSPLANTASYONDA DÜNYA VE ÜLKE VER LER 7. Gaziev D, Galimberti M, Lucarelli G, et al. Bone marrow transplantation from alternative donors for thalassemia: HLAphenotypically identical relative and HLA-nonidentical sibling or parent transplants. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 815 821. 8. Gaziev J, Lucarelli G. Stemcell transplantation for hemoglobinopathies. Curr Opin Pediatr. 2003; 15: 24 31. 9. Gazıev J, Sodani P, Polchi P, et al. Bone Marrow Transplantation in Adults with Thalassemia: Treatment and Long- Term Follow-Up. Cooley's Anemia: Eighth Symposium. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005;1054:196 205. 10. Ghavamzadeh A, Iravani M, Ashouri A, et al. Peripheral Blood versus Bone Marrow as a Source of Hematopoietic Stem Cells for Allogeneic Transplantation in Children With Class I and II Beta Thalassemia Major. Biology of Blood and Marrow Transplantation. March 2008;14(3):301-8. 11. Giardini C, Lucarelli G, Bone marrow transplantation for beta-thalassemia. Hematology/Oncology Clinics of North America. 1999;13 (5):1059-63. 12. Gluckman EG, Roch VV, Chastang C. Use of cord blood cells for banking and transplant. Oncologist 1997; 2: 340 343. 13. Hongeng S, Pakakasama S, Chuansumrit A, et al. Outcomes of transplantation with related- and unrelated-donor stemcells in children with severe thalassemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2006; 12: 683 687. 14. Iannone R, Casella JF, Fuchs EJ, et al. Results of minimally toxic nonmyeloablative transplantation in patients with sickle cell anemia and beta-thalassemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2003;8:519-28. 15. Kansoy S, Türk Pediatrik KHT grubu adına. Pediyatrik olgularda kök hücre nakli Türkiye deneyimi. Türk Çocuk Hematoloji Dergisi. 2008 Mart; 1(4) (Baskıda). 16. Krishnamurti L, Bunn HF, Williams AM, et al. Hematopoietic cell transplantation for hemoglobinopathies. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2008 Jan;38(1):6-18. 17. Kuliev A, Rechitsky S, Verlinsky O, et al. Preimplantation diagnosis and HLA typing for haemoglobin disorders. Reprod Biomed Online. 2005; 11: 362 370. 18. LA Nasa G, Argiolu F, Giardini C, et al. Unrelated Bone Marrow Transplantation for {beta}-thalassemia Patients: The Experience of the Italian Bone Marrow Transplant Group. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:186-95. 19. Lawson SE, Roberts IAG, Amrolia P, et al. Bone marrow transplantation for b-thalassaemia major: the UK experience in two paediatric centres. British Journal of Haematology. 2003;120:289 95. 20. Lee YS, Kristovich KM, Ducore JM, et al. Bone marrow transplant in thalassemia. A role for radiation? Ann N Y Acad Sci. 1998; 850: 503 505. 21. Locatelli F, Rocha V, Reed W, et al. Related umbilical cord blood transplantation in patients with thalassemia and sickle cell disease. Blood. 2003; 101: 2137 2143. 22. Lucarelli G (ed): Proceedings of the Third International Symposium on Bone Marrow Transplantation in Thalassemia, Pesaro, Italy 1996. Bone Marrow Transplant. 1997;19 (suppl 2). 23. Lucarelli G, Galimberti M, Polchi P, et al: Bone marrow transplantation in patients with thalassemia. N Engl J Med. 1990;322:417-21. 24. Lucarelli G, Andreani M, Angelucci E. The cure of thalassemia by bone marrow transplantation. Blood Rev. 2002; 16: 81 85. 25. Mentzer WC, Cowan MJ. Bone marrow transplantation for beta-thalassemia: the University of California San Francisco experience. J Pediatr Hematol Oncol 2000; 22: 598 601. 26. Persons DA, Tisdale JF. Gene therapy for the hemoglobin disorders. Semin Hematol 2004; 41: 279 286. 27. Polchi P, Galimberti M, Lucarelli G, et al: HLA-mismatched bone marrow transplantation in thalassemia. Bone Marrow Transplant 1993;12 (suppl 1):67-69. 28. Qureshi N, Foote D, Walters MC, et al. Outcomes of preimplantation genetic diagnosis therapy in treatment of betathalassemia: a retrospective analysis. Ann N Y Acad Sci 2005; 1054: 500 503. 29. Rund D, Rachmilewitz E. thalassemia. N Engl J Med. 2005;353(11):1135-46. 30. Sadelain M. Genetic treatment of the haemoglobinopathies: recombinations and new combinations. Br J Haematol 1997; 98: 247 253. 31. Sadelain M. Recent advances in globin gene transfer for the treatment of beta-thalassemia and sickle cell anemia. Curr Opin Hematol 2006; 13: 142 148. 32. Takeshita K. Thalassemia Beta, e-medicine, 2006; 1-11. 103

PROF. DR. S. SEMA ANAK 33. Van de Velde H, Georgiou I, De Rycke M, et al. Novel universal approach for preimplantation genetic diagnosis of beta-thalassaemia in combination with HLA matching of embryos. Hum Reprod 2004; 19: 700 708. 34. Wagner JE, Kernan NA, Steinbuch M, et al. Allogeneic sibling umbilical-cord-blood transplantation in children with malignant and non-malignant disease. Lancet 1995; 346: 214 219. 35. Walters MC, Quirolo L, Trachtenberg ET, et al. Sibling donor cord blood transplantation for thalassemia major: experience of the sibling donor cord blood program. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054;206-13. 36. Yaish HM. Thalassemia, e-medicine, 2005;1-11. 104