Kronik Miyelomonositik Lösemide Güncelleme Dr. Gülsüm Özet
Kronik miyelomonositik lösemi (KMML) hematopoetik kök hücrenin klonal hastalığı olup inatçı, mutlak monositozla karakterizedir. FAB MDS (Miyelodisplastik, myeloproliferatif özellikler ) WHO WHO (2008) Mix MPH/MDS Hast Mix MPH/MDS Neo
Tanı Kriterleri (DSÖ) 1-Periferik kanda 1000 / μl üzerinde inatçı monositoz olması, 2-t(9,22) ve BCR-ABL negatif, PDGFR alfa ve beta rearanjmanı negatif ( özellikle eozinofili varsa) olması, 3-Periferik kan ve kemik iliğinde % 20nin altında blast olması ( miyeloblast, monoblast ve promonositler sayılarak) 4-Bir veya daha çok hematopoetik seride displazi olması. Eğer displazi çok hafif veya yoksa bu durumda ilk 3 kriter ile aşağıdakilerin varlığında KMML tanısı konabilir: Klonal sitogenetik anomali varlığı veya Monositozun 3 aydan fazla sürmesi ve diğer monositoz yapan nedenlerin ekarte edilmiş olması.
DSÖ hastalığın seyrinin daha iyi belirlenebilmesi için iki alt gruba ayırmıştır: KMML-1: Periferik kanda %5, kemik iliğinde %10 altında blast+ promonosit olması, KMML-2:Periferik kanda %5-19, kemik iliğinde % 10-19 blast + promonosit olması veya Auer cisim varlığı (blast sayısına bakılmaksızın ) Eozinofili ile birlikte KMML1 veya KMML2 : Üstteki kriterlere ek olarak periferik kanda 1500/ μl üzerinde eozinofil olması.
Ayırıcı Tanı Monositoza yol açan tüm benign ve malign hastalıklar ekarte edilmelidir. - Akut ve kronik enfeksiyonlar ( tuberküloz, bakteriyel endokardit, viral ve protozoal enfeksiyonlar gibi ) - Kronik inflamatuar hastalıklar (sarkoidoz gibi ) - malign hastalıklar ( Hodgkin hastalığı gibi ) - KML, MLL/11q23 rearanjmanı Tekrarlayan genetik anomali ile seyreden akut myeloid lösemi (AML). t(5;12)(q31 33;p12)/ETV6-PDGFRB rearanjmanı PDGFRA, PDGFRB veya FGFR1 anomalisi ve eozinofili ile seyreden neoplaziler
Ayırıcı Tanı Ph (-) KML : KMML de monosit oranı % 10 üzerinde ve myeloid seride sola kayma belirgin değildir. Monositik farklılaşma gösteren AML Sistemik Mastositoz (D 816 V KIT mutasyonu ) J Pathol 2010;220:586 595.
İleri yaş hastalığı (65-75 yaş) 60 yaş üzerinde 3 / 100 000 E/K 2 Miyelodisplastik ve miyeloproliferatif özellikler Cilt tutulumu ----progresyon % 15 52 oranında özellikle M4 M5 olmak üzere akut lösemiye dönüşür. Tedaviye bağlı KMML
Morfoloji Monoblast Promonocyte Immature Monocyte AML ( 20%) CMML IWGM-MDS: Haematologica 2009; 94 (7): 994-999.
Morfoloji X 100, oil Immersion
99% 83% Myeloid markırlarda azalma ile birlikte ise reaktif monositozla ayırıcı tanıda önemlidir.
HLA- DR, CD 13, CD 15 veya CD 36 exp azalıp CD 56 ve CD 2 Aberan exp Monoblast Promonocyte Immature Monocyte CD14 - -/+ + ++ + CD64 ++ ++ ++ + + / ++ CD117 + - - - - MPO - +/- + + + Kern KMML ve AML de CD 56 eksp bulurken CD2 aberan eksp sadece KMML de tesbit etmiş. *Xu et al, Am J Path, 2005; 124 (5): 799-806.**Kern et al, Leuk Lymp, 2011; 52(1); 92-100 CMML
Monositer seri öncü hücreleri CD34 ve CD 117 taşımadığı için akut lösemiye dönüşüm mutlaka morfoloji ile birlikte değerlendirilmelidir.
Patoloji Kemik iliği patolojik bulguları tanı koyduracak kadar spesifik değildir.tanı hematolojik bulgular, genetik anomaliler, akım sitometri ve patoloji ile birlikte konabilir. En önemli bulgu sellülaritenin artması olup,özellikle granülositer seri artmıştır. Monositer seri de artmıştır ve bu lizozim, esteraz,cd 14 ve CD 68 boyayarak daha net belirlenebilir. Kemik iliği biyopsisinin en önemli amacı diğer nedenlerin ekarte edilebilmesidir.
Eritroid seri genellikle baskılanmıştır.(myeloid / eritroid oranı 10/1 e kadar yükselebilir.)megaloblastik değişim ve nükleer atipi izlenebilir. Megakaryositler normal veya azalmış olabilir. Ayrıca küçük ve çekirdek lobulasyonu azalmıştır. Kemik iliğinde eozinofil artışı KML kadar belirgin değildir.eğer varsa BCR-ABL füzyon geni ve PDGFRA, PDGFRB ve FGFR1 rearanjmanı açısından tarama yapılmalıdır. Olgunlaşmamış öncül hücrelerin anormal yerleşimi ( ALİP) reaktif monositoz ile neoplastik monositoz ayrımında önemlidir.
Sitogenetik ve Moleküler İnceleme Henüz KMML için spesifik bir genetik anomali tesbit edilmedi ise de ayırıcı tanıda, prognoz ve zamanla tedaviyi belirlemede de önemli olacağından genetik inceleme şarttır. KMML de % 20-40 oranında klonal sitogenetik anomali izlenir. Trizomi 8, monozomi 7, del (7q) ve 12 p nin yapısal anomalileri en sık izlenen anomalilerdir. Kompleks karyotipik anomali ve del 20q da izlenebilir.
Genetik anomali olanlarda yaşam süresi belirgin olarak kısa bulunmuştur. 11q 23 saptanırsa akut lösemi tanısı konur. del (5q) KMML de çok nadir izlenir ve bu hastalar sınıflandırılamayan MDS/MPN grubu içinde kabul edilir. Ayrıca izokromozom i(17q) da yine sınıflandırılamayan grupta kabul edilir. 5. geni içeren translokasyon ve PDGFR rearanjmanı da ayırıcı tanı için incelenmelidir.
Henüz KMML patogenezinde rol alan ve tedavi için hedef oluşturacak bir moleküler mutasyon tesbit edilmedi ise de TET2, RAS ve CBL mutasyonlarının bu hastalarda diğer myeloid malignitelerden daha sık izlendiği tesbit edilmiştir.
TET2 Mutations Most common abnormality in CMML 50% of cases mutated Loss of protein function tumour suppressor role? Found in CD34+ cells and T- cells Prognostic impact controversial
NRAS veya KRAS genlerinin mutasyonu miyelodisplastik, miyeloproliferatif ve MDS/MPN olgularında RAS yolağının aktivasyonuna yol açar.
Miyeloproliferatif formda displastik olana göre anlamlı olarak daha sık bulunmuştur. Bir çalışmada proliferatif olgularda % 22 tesbit edilirken displastik formda hiç tesbit edilmemiştir.displastik formdan proliferatif forma geçip RAS mutasyonu pozitifleşen olgular bildirilmiştir. Bu durum RAS mutasyonunun progresyonda rolü olabileceğini düşündürmüştür. Clin Cancer Res.2010 ;16:2246-2256.
Bu hastaların tümünün belirgin splenomegali ve fibrozis gibi miyeloproliferatif özellikleri taşıdığı tesbitedilmiştir.
Prognoz ve Risk Değerlendirilmesi KMML heterojen bir hastalık olup ortalama yaşam 7 ile 60 ay arasında değişmektedir. Miyelodisplastik sendromda kullanılan International Prognostic Scoring System (IPSS) KMML de ( özellikle miyeloproliferatif tipte) uygun değildir.
Prognoz Değerlendirilmesi 1992 Düsseldorf Score Dusseldorf Registry 1 1997 IPSS WCC >12 x 10 9 excluded 2 2002 MD Anderson Score 213 CMML pts 3 2011 Cytogenetic Risk Score Spanish MDS Registry 4 2012 IPSS-R WCC >12 x 10 9 excluded 5 2013 CPSS Spanish MDS Registry 6 1 Aul et al, Leukaemia 1992, 6, 52-59; 2 Greenberg et al, Blood, 1997, 89 (6) 2079; 3 Onida et al, Blood 2002, 90 (3), 840; 4 Such et al, Haematologica 2011, 96 (3), 375; 5 Greenberg et al, Blood 2012, 120 (12), 2454; 6 Such et al, Blood 2013 epub ahead of print
Onida ve arkadaşları 213 hasta içeren bir grupta prognostik belirteçleri karşılaştırmışlar ve MD Anderson prognostik skoru belirlemişlerdir.dört parametreyi yaşam süresi ile ilişkili bulmuşlardır.bunlar: Hemoglobin < 12g/dL, Periferik yaymada immatür myeloid hücrelerin olması, Mutlak lenfosit sayısı> 2500 / μl Kemik iliğinde blast oranının %10 olmasıdır. Bu dört parametrenin varlığına göre hastaları düşük, orta grade 1 ve 2 ve yüksek riskli olarak ayırmışlardır.ortalama yaşam sırası ile 24, 15, 8 ve 5 ay bulunmuştur. Blood. 2002;99:840-849.
RİSK Genetik Anomali 5 yıllık yaşam % Düşük Normal veya sadece Y kaybı Orta Diğer tüm anomaliler 26 Yüksek Trizomi 8, 7.kro anomalisi ve kompleks anomali 35 4 434 hastanın 110 unda genetik anomali Yine yüksek riskli grupta akut lösemiye dönüşümü daha yüksek bulmuşlardır. Çok değişkenli analizde bu sitogenetik risk sınıflamasının toplam sağkalım açısından tek başına prognostik olabileceğini bulmuşlardır. Such ve ark. Haematologica. 2011;96(3):375-383.
CMML-Specific Prognostic Scoring System (CPSS) Such et al, Blood 2013 epub ahead of print
CMML-Specific Prognostic Scoring System (CPSS) Median OS Low (41%): 72 Months Int-1 (29%): 31 Months Int-2 (26%): 13 months High (4%): 5 months Such et al, Blood 2013 epub ahead of print
CMML-Specific Prognostic Scoring System (CPSS)
İyi risk grupta bile 5 yıllık yaşam %35
Anemi ve trombositopeni varsa rehberlere uygun destek tedavisi yapılır. Antibiyoterapiye yanıt vermeyen nötropenik ateşte G-CSF kullanılabilir.ancak aşırı lökositoz veya monositoz izlenebileceğinden uzun etkili preparatlardan kaçınılmalıdır.
Özellikle Hidroksiüre proliferatif tipte lökositoz ve organomegaliyi kontrol altına almak için en çok kullanılan ajandır. MS 20 months. p<0.0001 AML 27%, ns MS 9 months, p<0.001 AML 38%, ns Hidroksiüre lökositozu kontrol altına alsa da anemi ve trombositopeni üzerine etkisi yoktur.organomegaliyi kontrol altına Wattel et al, Blood 1996; 2480-2487
Düşük doz sitarabin KMML tedavisinde (diğer MDS tiplerini de içeren çalışmalarda ) sıklıkla kullanılmıştır. Bir çalışmada 2x 10mg/ m 2 s.c. 1-14 gün, bir diğerinde ise ATRA (45 mg /m2 1-10 gün ) ile 20 mg s.c.kullanılmıştır ancak bu çalışmalarda KMML olgu sayısı çok az olduğu için yanıt açısından yorum yapılamamıştır.
Topoizomeraz inhibitörleri de KMML tedavisinde kullanılmıştır.topotekanın hem intravenöz hem de oral formu ile çalışma yapılmış ve yanıt ( %27 tam yanıt ) alınmıştır. Ancak halen topotekanın hidroksiüreye üstün olduğunu gösteren çalışma yoktur. Steroid Cilt tutulumu ve plevral effüzyonda semptomatik kontrol
histon deasetilaz inhibitörleri farnezil transferaz inhibitörleri gibi
Hipometilasyon Yapan Ajanlar Miyelodisplastik sendrom tedavisinde kullanılan azasitidin ve desitabin Yüksek dozlarda DNA sentezini inhibe ederek sitotoksik Düşük dozlarda hücre büyüme ve farklılaşmasındaki genleri modüle ederek etki gösterirler. Nitekim Oki ve arkadaşları JAK2V617F ve NPM1 mutasyonu olan KMML olgularında desitabin tedavisi altında mutant allellerin kaybolduğunu veya azaldığını göstermişlerdir. Blood.2008; 111: 2382 2384.
AZA 001 Study. Fenaux et al 2009. The Lancet Oncology, 10;3:223-232 24.5 months V 15.0 months. Median FU 21.1 months
Avrupa: (2009) AZA001 trial 11 pts with CMML; not separately reported USA: (2004) 3 studies (CALGB 9221, 8921, 8421) Total of 19 patients with CMML ORR (CR + PR, MDS criteria): 15.8%
Summary of Studies of Demethylating Agents in CMML Year Drug Number of subjects Single Centre? 2011 Azacitidine 38 Yes, Retrospective 2012 Azacitidine 10 Yes, Retrospective Response 39% ORR 11% CR 25% HI 60% ORR 40% CR 2007 Decitabine 19 Yes 69% ORR 58% CR 11% HI 2008 Decitabine 31 No ORR 25% CR 14% PR 11% HI 11% 2011 Decitabine 39 No ORR 38% CR 10% Marrow resp 21% In order: 2011 Costa et al, Cancer 117, 2690-2696; 2012 Thorpe et al, Leuk Res, 36, 1071-1073; 2007 Aribi et al, Cancer 109, 713-717; 2008 Wijermans et al, Leuk Res 32, 587-591; 2011 Braun et al, Blood 118, 3824-3830.
Hipometilasyon yapan ajanlarla Faz II çalışmalar mevcuttur,faz III randomize çalışma mevcut değildir. Çoğu çalışma MDS olarak yapılmış ve KMML için ayrı yorum yapılmamıştır. Toplam yanıt oranı %25-70 arasında. Henüz prognostik skorlara göre tedavi yönlendirilemiyor.
KMML de Azasitin ile Faz II Çalışma KMML-2 veya KMML 1 (transfüzyon bağımlılığı veya splenomegali gibi risk faktörleri)
KMML tedavisinde Azasitidin Tam yanıt 10% 1-58% 2 Parsiyel Yanıt 0% 1-16% 2 Hematolojik Düzelme 3/5 transfüzyon bağımsız OS 14 ay 1 1 Dhruva et al, Blood 2005, #4931 2 Silverman et al, JCO 2006, 24, 3895
32 hasta (yüksek riskli ) Ortalama yaş 70 (57 85); 67%erkek 2 hasta <1 siklus 14 hasta < 6 siklus ( progres) 16 hasta 6 siklus Drummond et al, abstract 0869, EHA 2012
Sonuçlar Transfüzyon bağımlı 20 hastanın 6 sı transfüzyon bağımsız hale gelmiştir. 5/7 Hidroksiüre kesilebilmiş 5 hastadan sadece 1 inde cilt bulguları gerilemiş Ortalama yanıt süresi 7.5 ay Drummond et al, abstract 0869, EHA 2012
Sonuç Klinik olarak önemli yanıt oranı düşük (%10-17) Sadece 3 hasta tedaviye devam ediyor. Oral Azasitidin, kombinasyon çalışmaları? Drummond et al, abstract 0869, EHA 2012
Monosit sayısının 10 000 altında olması, periferde % 5 altında blast olması tedaviye yanıt ve survival ile ilişkili bulunmuştur. Transfüzyon bağımlılığı ve Azasitidin öncesi Hidroksiüre kullanımı düşük yanıtla ilişkili bulunmuştur. TET-2 pozitifliği de yüksek yanıtla ilişkili bulunmuştur. Leukemia & Lymphoma, March 2013; 54(3): 658 661
Ades ve ark 76 hasta (3merkezde ) Azasitidin (ort 6 siklus ) %45 KMML2,%55 inde splenomegali ve/veya BK > 13 000 %43 yanıt (13 TY) Ort yaşam 29 ay Kİ %10 üzeri blast ve splenomegali düşük yanıt ile ilişkili Leuk Res 2013 Feb12 (Epub ahead of print)
Hipometilasyon yapan ajanların kök hücre nakli öncesi malign klonu yok etme amaçlı kullanımı da gündeme gelmeye başlamıştır. Farnesil transferaz inhibitörleri, TNF α inhibitörleri ile birlikte kullanımı da çalışmalar arasındadır.
Hem azasitidin hem de desitabinin hipometilasyon yapıcı etkileri tek bir tablet hidroksiüre ile tümüyle bloke olabilir. Bu nedenle hidroksiürenin bu ajanlarla eş zamanlı kullanımı kontrendikedir. Ancak hidroksiürenin yarı ömrü çok kısa olduğu için hipometilasyon yapıcı ajanlara başlamadan 24 saat önce kesilmesi yeterlidir.
FarnezilTransferaz İnhibitörleri (FTİ) RAS mutasyonu KMML de (özellikle proliferatif tipte) sık izlendiğinden FTİ ler KMML tedavisinde umut vermiştir. Tipifarnib ve lonafarnib bu amaçla Faz I-II çalışmalarda kullanılmıştır. Lonafarnib oral etkili olabilen farnezil transferaz inhibitörüdür. Feldman ve ark. 200-300 mg oral (sürekli) Lonafarnib ile 35 olgunun 10 unda yanıt almışlardır.
Klofarabin, lenalidomid, vorinostat ve panabinostat (histon deasetilaz inhibitörleri ) gibi yeni ajanlar tek başlarına veya hipometile edici ajanlarla kombine olarak KMML tedavisinde araştırılmaktadır
estimated cases UK Male Cases Female Cases Male Rate Female Rate RİC 100 12 90 85-90% of patients are >65 80 10 70 60 50 40 30 8 rate per 100,000 population 6 4 20 10 2 0 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 age 35-39 at diagnosis 40-44 (years) 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80+ www.hmrn.org 0
Eissa ve ark. kök hücre nakli yapılan ( azaltılmış veya ablatif hazırlama rejimi ile) 85 hastayı değerlendirdiklerinde relaps hızını 10 yılda % 27 bulmuşlardır. MD Anderson prognostik skorunu relaps ile ilişkili bulmuşlardır. Progresyonsuz yaşam 10 yılda %38 bulunmuştur. Düşük hematokrit, yüksek riskli sitogenetik, ileri yaş ve eşlik eden hastalık skoru yüksek ise mortalite yüksek bulunmuştur. Biol Blood Marrow Transplant.2011;17(6):908-915.
Transplant Sonuçları EBMT Study 2010 283 allo SCT 152 MA,87 RİC Grade 2-4 Akut GVHD ile düşük relaps riski Kronik GVHD gelişmedi ise relaps riski yüksek, EFS ve OS düşük Yaş,sitogenetik, hastalık durumu, BM vs PBSC: etkisiz Tanıdan 12 aydan sonra nakil yapılanlarda EFS ve OS yüksek Symeonidis 2010, BMT 45, S241, Abstract P803
Transplant Sonuçları: 1992-2009 73 hasta 1992 2009 Ort yaş 53 43 RIC / 30 MA; 41 sibling / 32 MUD Transplantta splenomegali (HR 0.48) 2004 öncesi transplant (HR 0.42)?sito genetik risk grubu 1/3 : Kür 1/3: TRM 1/3: Relaps Park et al, 2013, EJH; epub ahead of print.
BCSH MDS Guidelines (Draft): Management of CMML Recommendations: Supportive care +/- hydroxycarbamide as required is recommended for most patients (Grade 1B). Azacitidine is licensed for non-proliferative CMML-2 and can reasonably be recommended. Hypomethylating agents are unlicensed for proliferative disease (WCC 13 x 10 9 /L) and as such their routine use is not recommended (Grade 2C). Allo-SCT with or without preceding AML-type chemotherapy should be considered for selected patients (Grade 2B). Patients requiring treatment should be considered for any appropriate clinical trial. Drummond & Bowen 2012
Sonuç Tanı güç olabilir. Hastalığın patogenezi tam olarak belirlenememiştir. Hastalığa spesifik tanı koyduran ve tedavi hedefi olabilecek spesifik bir genetik anomali bulunamamıştır fakat bu konuda arayışlar devam etmektedir.
Yeni KPSS Tek küratif tedavi Allo SCT (% 30 kür). Ancak sınırlı sayıda hastaya uygulanabiliyor. Hipometilasyon yapan ajanların etkisi sınırlı Yeni ajanlar ve kombinasyonlar deneniyor.
KMML BCR-ABL (-) atipik KML Juvenil miyelomonositik lösemi Sınıflandırılamayan MDS/MPN Belirgin trombositozla seyreden halka sideroblastlı refrakter anemi (RARS-T)
Morfoloji X 100, oil Immersion
TANI KMML de gerek patolojik özelliklerin gerekse klinik seyrin çok farklı olması nedeni ile tanı ve tedavide zorluklar yaşanmaktadır. (Miyeloproliferatif, miyelodisplastik özellikler) 1994 de FAB grubu lökosit 13 000 üzeri ise (MP KMML ) altı ise (MDS KMML )
Kern ve arkadaşları akut monositer lösemi ve KMML olgularının akım sitometri sonuçlarını karşılaştırmışlar her iki grupta da CD 56 aberan ekspresyonu tesbit ederken CD2 aberan ekspresyonunu sadece KMML de tesbit etmişlerdir. Ayrıca granülositik hücre /monositer hücre oranını KMML de daha yüksek bulmuşlardır. Leuk Lymphoma. 2011; 52(1): 92 100.