Akciğer Skuamöz Hücreli, Çok Basamak KT Almış Hastada İmmunoterapi ve Yan Etki Yönetimi

Akciğer Skuamöz Hücreli, Çok Basamak KT Almış Hastada İmmunoterapi ve Yan Etki Yönetimi Sunan: Dr. Seher Nazlı KAZAZ Moderatör: Prof.Dr.Işıl SOMALI Dokuz Eylül Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

Hasta 58 yaşında erkek hasta Yaklaşık 6 aydır süren öksürük şikayeti nedeniyle 2011 yılında dış merkezde tetkik edilmiş ve sağ akciğer üst lobda kitle saptanmış. Kitleden TTİİAB sonucu akciğer skuamöz hücreli karsinom olarak gelmiş. Klinik evre olarak T4N0M0 (mediasten invazyonu+) olan hasta:

Soru 1 Hastanın tedavisini nasıl planlamalıyız? a- Cerrahi rezeksiyon b- Neoadjuvan kemoterapi sonrası cerrahi c- Neoadjuvan Kemoradyoterapi d- Sadece Kemoterapi

Ne Yapılmış? Cerrahi olarak in-op kabul edilmiş ve Sisplatin-Dosetaksel kemoterapisi başlanmış.

Metastatik Hastalıkta İlk Sıra Tedavi 1.0 0.8 0.6 0.4 sisplatin/paklitaksel sisplatin/gemsitabin sisplatin/docetaxel karboplatin/paklitaksel Yanıt oranları: 30 40% Median sağkalım: 8 10 ay 1-yıllık sağkalım: 30 40% 0.2 0 0 5 10 15 20 25 30 Ay Schiller, J. et al. N Engl J Med 2002;346:92-98

Ne Yapılmış? Toplam 4 kür Sisplatin-Dosetaksel tedavi sonrası progresyon saptanmış ve radyoterapi için Radyasyon Onkolojisine sevkedilmiş.

İlk Sıra Radyoterapi Sağ akciğer + Mediastene yönelik 2 Gy/gün fraksiyon dozunda, toplam 40 Gy Torasik RT (İndüksiyon RT) uygulanmış.

DEÜTF Başvuru Hasta bu aşamada bölümümüze başvurmuş. Özgeçmiş ve Soygeçmiş: Özellik yok. Alışkanlıkları: Sigara 30 paket/yıl, Alkol yok. FM: TA: 125/80 mmhg, Nb: 76/dk, ritmik, SS: 16/dk, WHO PS: 0 SS: Sağ üst zona SS de hafif azalma mevcut, Diğer sistem muayeneleri olağan.

Soru 2 Bu aşamada ne yapalım? a- Cerrahi b- İlaçsız izlem c- 2. Basamak Gemsitabin d- 2. Basamak Vinorelbin

Biz Ne Yapmışız? Hasta Multidisipliner Konseyde tekrar cerrahi açıdan değerlendirildi ve in-op kabul edildi. Hastaya 2. basamak KT olarak Gemsitabin kemoterapisi başlandı. Toplam 8 kür tedavi sonrası progrese (primer kitle) olan hasta 2. sıra radyoterapi için Radyasyon Onkolojisine yönlendirildi.

İkinci Sıra Radyoterapi Hastaya ikinci sıra RT olarak IMRT: 2 Gy/gün fraksiyonunda toplam 40 Gy RT uygulandı. Ardından izleme alınan hastada 3 ay sonra progresyon gözlendi.

Sistemik Kemoterapi Hastaya 3. sıra KT olarak Vinorelbin kemoterapisi başlandı. 2 kür sonra tolerasyon problemi (Grad 3 mukozit ve nötropenik ateş) sebebiyle Vinorelbin tedavisi kesildi. Ardından Paklitaksel tedavisi başlandı ve toplam 4 kür sonrası (en son eylül 2014) yapılan değerlendirmede progresyon saptanması üzerine kesildi ve hasta izleme alındı.

Nivolumab Tedavisi Hasta Ağustos 2015 te Nivolumab Erişim Programına alındı.

İmmun Yanıt

TUMOR ClinicalCareOptions

TUMOR Tumor antigen Dendritic cell ClinicalCareOptions

TUMOR Tumor antigen MHC B7 Dendritic cell ClinicalCareOptions

Resting T cell TUMOR LYMPH NODE Tumor antigen TCR CD28 MHC B7 Dendritic cell ClinicalCareOptions

Resting T cell TUMOR IL-2 LYMPH NODE Tumor antigen TCR CD28 MHC B7 Dendritic cell ClinicalCareOptions

cytokines Activated T cell Resting T cell TUMOR IL-2 Tumor antigen T cell clonal expansion TCR CD28 LYMPH NODE MHC B7 Dendritic cell ClinicalCareOptions

perforin granzyme cytokines Activated T cell Resting T cell TUMOR IL-2 Tumor antigen T cell clonal expansion TCR CD28 LYMPH NODE MHC B7 Dendritic cell ClinicalCareOptions

LAK cells/nk Cells perforin granzyme cytokines Activated T cell Resting T cell TUMOR IL-2 Tumor antigen T cell clonal expansion TCR CD28 LYMPH NODE MHC B7 Dendritic cell ClinicalCareOptions

CheckPoint İnhibitörleri

CTLA-4 ve PD-1/PD-L1 Checkpoint Blokajı Nivolumab Pembrolizumab Atezolizumab Avelumab Durvalumab

Skuamöz Histolojide Nivolumab

CheckMate 063 Trial (Phase II) Endpoints Stage IIIB/IV Squamous NSCLC 2 prior systemic therapies ECOG 0 1 (N = 140 screened) Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W until PD or unacceptable toxicity (N = 117) Primary: Confirmed ORR* Secondary: Confirmed ORR* Exploratory: Safety and tolerability PFS/OS PD-L1 expression and efficacy Planned to treat approximately 100 patients Expected ORR of 10 50%, with 20% maximum width of exact 2-sided 95% CI Rizvi NA, et al. Lancet Oncol 2015 Mar;16(3):257-65,

Overall Survival (%) CheckMate 063 Trial (Phase II) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ORR (%) (95% CI) 15 (9-22) Median TTR, months (95% CI) 3.3 (2.2-4.8) Median OS, months (95% CI) 8.2 (6-11) 1-year OS rate, % (95% CI) 41 (32-50) Number of Patients at Risk Nivolumab 3mg/kg 0 0 3 6 9 12 15 18 Overall Survival (Months) 117 93 68 51 28 5 0 Rizvi NA, et al. Lancet Oncol 2015 Mar;16(3):257-65,

Overall Survival (%) CheckMate 063 Trial (Phase II) Number of Patients at Risk Nivolumab 3mg/kg 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ORR (%) (95% CI) 15 (9-22) Median TTR, months (95% CI) 3.3 (2.2-4.8) Median OS, months (95% CI) 8.2 (6-11) 1-year OS rate, % (95% CI) 41 (32-50) 0 3 6 9 12 15 18 Overall Survival (Months) 117 93 68 51 28 5 0 Yararlılık PD-L1 Ekspresyon Durumundan Bağımsız Rizvi NA, et al. Lancet Oncol 2015 Mar;16(3):257-65,

CheckMate 017 Trial (Phase 3) İlk Sıra Tedavi (Platin Temelli Kombinasyon) Sonrası Progresyon Gösteren İleri Evre Skuamöz KHDAK li 272 Hasta R A N D O M İ Z A S Y O N Nivolumab (3 mg/kg) 2 haftada bir Dosetaksel (75 mg/m 2 ) 3 haftada bir Brahmer J, et al. N Engl J Med. 2015, 373: 123-135.

Probability of Survival (% of Pts) CheckMate 017 Trial (Phase 3) 100 Median OS (mo) 1-y OS (%) Nivolumab 9.2 42 80 Docetaxel 6.0 24 60 HR: 0.59 p<0.001 40 Nivolumab 20 Docetaxel 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Mos Brahmer J, et al. N Engl J Med. 2015, 373: 123-135.

CheckMate 017 Trial (PD-L1 Durumuna Göre OS) Median OS by PD-L1 Expression Level,* Mos Nivolumab Docetaxel Unstratified HR (95% CI) Interaction P Value 1% < 1% 9.3 8.7 7.2 5.9 0.69 (0.45-1.05) 0.58 (0.37-0.92).56 5% < 5% 10.0 8.5 6.4 6.1 0.53 (0.31-0.89) 0.70 (0.47-1.02).47 10% < 10% 11.0 8.2 7.1 6.1 0.50 (0.28-0.89) 0.70 (0.48-1.01).41 Not quantifiable 0.39 (0.19-0.82) Yararlılık PD-L1 ekspresyon durumundan bağımsız Brahmer J, et al. N Engl J Med. 2015, 373: 123-135.

FDA Onay CheckMate 063 ve CheckMate 017 çalışmalarının sonucunda 04 Mart 2015 te Platin-temelli kemoterapi sonrası progrese olan ileri evre skuamöz hücreli KHDAK tedavisinde kullanılmak üzere FDA onayı aldı.

PD-/PD-L1 İnhibitörleri Nivolumab 2. sıradan itibaren etkin, Dosetakselden üstün Pembrolizumab 1. sıradan itibaren etkin Atezolizumab 2. sıradan itibaren etkin, Dosetakselden üstün Hem skuamöz hem de non-skuamözde etkin PD-L1 ile korelasyon olsa da PD-L1 ekspresyonu şart değil Hem skuamöz hem de non-skuamözde etkin PD-L1 ile korelasyon var ve PD-L1 ekspresyonu 1% olması gerekli Hem skuamöz hem de non-skuamözde etkin PD-L1 ile korelasyon olsa da PD-L1 ekspresyonu şart değil Yöntem: 28-8 (Dako, Carpentaria, USA) PD-L1 IHC cut-off değerleri (TC) 1% 5% 10% 25% 50% Yöntem: 22C3 pharmdx (Dako, USA) PD-L1 IHC cut-off değerleri (TC) < 1% 1 49% 50% Yöntem: SP142 (Spring Bioscience, USA) PD-L1 IHC cut-off değerleri (TC/IC) 0: < 1% (TC/IC) 1: 1% - < 5% (TC/IC) 2: 5% - < 50% (TC); 5% - < 10% (IC) 3: 50% (TC); 10% (IC)

Check-Point İnhibitörleri için Biomarker

Biomarker PD-L1 ekspresyon durumu Mutasyonel durum ve Sigara içme durumu

KHDAK ve PD-L1 Ekspresyonu Kötü prognozla ilişkili KHDAK de PD-L1ekspresyon oranı %50-60 dolayında PD-L1 ekpresyonu %50 olanlar yaklaşık %20 civarında

Biomarker olarak PD-L1 ile İlgili Sorunlar PD L-1 ekspresyonu değişken - Bx materyali ile rezeksiyon materyali arasında değişken - Primer tm ve metastaz arasında değişken - Zaman içinde dinamik olarak değişken Değerlendirme yöntemleri uniform değil Çalışmalardaki cut-off sınırları farklı

Biomarker olarak PD-L1 ile İlgili Sorunlar Üç yöntem arasında Primer tm Metastaz arasında %25 kadar diskordans mevcut Tedavi seyri süresince Shukuya T, Carbone DP. J Thorac Oncol 2016 (Epub ahead of print).

Biomarker olarak PD-L1 ile İlgili Sorunlar Üç yöntem arasında Primer tm Metastaz arasında %25 kadar diskordans mevcut Tedavi seyri süresince IASLC Patoloji Komitesi PD- L1 değerlendirmesinin standardize edilmesi için çalışma yapıyor. Kerr KM, et al. J Thorac Oncol 2015, 10: 985-989.

Biomarker PD-L1 ekspresyon durumu Mutasyonel durum ve Sigara içme durumu

Mutasyonel Yapı ve PD-1 İnhibitörü Yanıtı DCB: Durable Clinical Benefit NDB: Non-durable Clinical Benefit Rizvi NA. Et al. Science 2015, 348: 124-128.

Soru 3 Nivolumab tedavisi öncesi hangi bazal tetkikleri istersiniz? CBC, Tam Biyokimya (BFT, KCFT, vb.) TFT EKO SFT Hepsi

Nivolumab Tedavisi 6 kür Nivolumab tedavisi sonrası ara değerlendirmede belirgin regresyon izlendi. Sağ akciğer üst lobda yerleşimli primer kitlesel lezyon 6x7x8 cm 4.5x5 cm Mediastinal lenf nodları stabil Yeni gelişen 1 cm perikardiyal mayi

Nivolumab Öncesi ve Sonrası BT 01.08.2015

Nivolumab Öncesi ve Sonrası BT 01.08.2015 30.11.2015

Nivolumab Tedavisi Hastanın 6. kürü sırasında gelişen halsizlik, kilo alma ve periorbital ödemi olması ve ayrıca BT de yeni gelişen perikardiyal effüzyonu saptanması nedeniyle ileri tetkik planlandı. O dönemde FM bulguları arasında yüz ve periorbital ödem dışında patolojik bulgu yoktu, vital bulguları stabildi.

Soru 4 Hastadan hangisine yönelik tetkikler ön planda istenmeli? a- Adrenal yetmezlik b- Hipotiroidi c- Nöropati d- Pnömonitis e- Hepatit

Tetkik Sonuçları TFT tahlilleri istendi. TSH: 98,68 µiu/ml (0,34-5,6) T3: 1,51 ng/dl (2,5-3,9) T4: <0,25 ng/dl (0,5-1,5) BUN: 22,6 mg/dl (6-20) Kre: 0,8 ml/dk Kortizol: 9 µg/dl (7-23) ACTH: 32 pg/ml (0-46) Ayrıca EKO da perikardiyal efüzyon saptandı, EKG: NSR (90 atım/dk)

İmmunoterapilerin Yan Etkileri

Nivolumab Yan Etkileri

Nivolumab Yan Etkileri Şüpheli irae, % Dermatolojik Pruritus Raş Vitiligo Gastrointestinal Diyare Endokrin Kolit Hipotiroidi Endokrin Hipertiroidi Hipothiroidi Diabetes Hiperthiroidi mellitus Hipofizit Otoimmun Diabetes mellitus Hipofizit Bütün Grade 37.4 17 15 10.7 17 16 7.3 1 4.4 7.3 3.4 4.4 0.5 3.4 0.5 0.5 0.5 Grade 3/4 1.5 0.5 0.5 0 1.5 1 0.5 1 0 1 0 0 0.5 0 0.5 Şüpheli irae, % Hepatik ALT artışı Bilirubin artışı Diğer Renal Pulmoner Bütün Grades 3.4 1.5 1 1.9 1.5 Grade 3/4 1.5 1 0 0.5 0 Robert C, et al. N Engl J Med. 2015;372:320-330.

Nivolumab Yan Etkileri Seçilen tedavi ilişkili AEs, % Bütün derece Nivo + Ipi (n = 313) Derecce 3/4 Bütün derece Nivo (n = 313) Derece 3/4 Bütün derece Ipi (n = 311) Herhangi AE 96 55 82 16 86 27 Tedavi kesilmesine neden olan Cilt Pruritus Raş Makulopapular raş Gastrointestinal Diyare Kolit Hepatik ALT Endokrin artışı AST artışı Hipotiroidi Endokrin Hipotiroidi Derece 3/4 36 29 8 5 15 13 59 33 28 12 46 44 12 30 18 30 15 15 6 2 3 2 15 9 8 19 8 5 < 6 1 42 19 22 4 20 19 1 6 14 4 9 4 2 0 < 1 < 1 2 2 < 1 3 < 1 1 0 1 30 5 14 < 1 15 < 1 9 0 Wolchok JD, et al. ASCO 2015. Abstract LBA1. 11 4 54 35 21 12 37 33 12 7 4 4 11 4 2 0 3 < 1 2 < 1 12 6 9 2 2 < 1 2 0

Nivolumab Yan Etkileri-Etki Mekanizması Endokrinopatiler içinde en sık tiroid patolojileri gözükmekte Bunun nedeni toplumda otoimmun tiroid hastalıklarının (Graves, Hashimato tiroiditi..) sık gözükmesi olarak kabul ediliyor Rol oynayan otoag.ler; TSHR TPO Tg Emanuela Rossi, et al. Journal of Endocrinology and Diabetes, April 17, 2016

Nivolumab Yan Etkileri-Etki Mekanizması TSHR TPO Tg Bu antigenlere yönelik Ab.lar hipotiroidi oluşturmaksızın normal popülasyonda görülebilir Bazen bu Ag.lerde; kişiler arası boyut, miktar, glikozilasyon değişiklikleri, polimorfizmler görülebilir Bu hastalarda immunoterapi ile tiroid bezinde immun infiltrasyon, tiroid antijenlerine karşı immun tolerasyonda Emanuela Rossi, et al. Journal of Endocrinology and Diabetes, April 17, 2016

Nivolumab Yan Etkileri-Etki Mekanizması TSHR TPO Tg Bu antigenlere yönelik Bazen bu Ag.lerde; kişiler Ab.lar hipotiroidi popülasyonda görülebilir Kişiler arasındaki CTLA- arası boyut, miktar, oluşturmaksızın normal 4 gen polimorfizmi glikozilasyon ve PD-1 gen polimorfizmi değişiklikleri, polimorfizmler görülebilir Bu hastalarda immunoterapi ile tiroid bezinde immun infiltrasyon, tiroid antijenlerine karşı immun tolerasyonda Emanuela Rossi, et al. Journal of Endocrinology and Diabetes, April 17, 2016

Nivolumab Yan Etkileri-Semptomlar Hipotiroidi semptomları Asemptomatik Ilımlı semptomlar (Halsizlik, kabızlık, kilo artışı, iştah kaybı, cilt kuruluğu, yüzde şişlik) Orta-ciddi semptomlar (Bradikardi, hipotansiyon, perikardiyal effüzyon, depresyon, hipoventilasyon, stupor, letraji, miksödem koması Hipertiroidi semptomları Asemptomatik Ilımlı semptomlar (Kilo kaybı, iştah artışı, anksiyete ve irritabilite, kas güçsüzlüğü, menstrüel düzensizlikler, halsizlik, taşikardi) Orta-ciddi semptomlar ( Aritmi, Atrial fibrilasyon, tremor, terleme, insomnia, diare) Genellikle (%60) "painless thyroiditis" şeklinde önce hipertiroidi fazı ile başlar, bazen β- bloker ihtiyacı olur, ortalama 4 hafta sonra spontan hipertiroidi geriler ve tiroid replasman tedavisi gerektiren hipotiroidi fazı gelişir Daha az sıklıkla hipertiroidi fazı olmaksızın sadece hipotiroidi ile seyreder. Emanuela Rossi, et al. Journal of Endocrinology and Diabetes, April 17, 2016 Paul G. Walfish, CM, Oont, ATA Annual Meeting, Oct 31, 2014

Nivolumab Yan Etki (Grade) Hipo/hipertiroidi, adrenal yetersizlik, hipofizit Gr Tanımlama 1 Asemptomatik; yalnızca klinik yada tanısal gözlemin yeterli olduğu; müdahale gerektirmeyen 2 Semptomatik; medikal müdahale gerektiren (tiroid replasman/supresyon tedavisi); limiting iadl 3 Şiddetli semptomlar; günlük öz bakım aktivitelerini sınırlayan; hospitalizasyon gerektiren 4 Yaşamı tehdit eden; acil müdahale gerektiren 5 Ölüm National Cancer Institute CTCAE (v.4.03). nciterms.nci.nih.gov.

Nivolumab Yan Etki (Grade) Hipo/hipertiroidi, adrenal yetersizlik, hipofizit Gr Tanımlama 1 Asemptomatik; yalnızca klinik yada tanısal gözlemin yeterli olduğu; müdahale gerektirmeyen 2 Semptomatik; medikal müdahale gerektiren (tiroid replasman/supresyon tedavisi); limiting iadl 3 Şiddetli semptomlar; günlük öz bakım aktivitelerini sınırlayan; hospitalizasyon gerektiren 4 Yaşamı tehdit eden; acil müdahale gerektiren 5 Ölüm Hastamız grade 2 hipotiroidi olarak değerlendirildi National Cancer Institute CTCAE (v.4.03). nciterms.nci.nih.gov.

Soru 5 Bu durumda tedavi planı ile ilgili olarak ne yaparsınız? a- Tedaviye devam ederim b- Tedaviye ara veririm, toksisiteler grad 1 olunca aynı dozda başlarım c- Tedaviye ara veririm, toksisiteler grad 1 olunca doz redüksiyonu yaparak tekrar başlarım d- Tedaviyi tamamen keserim

Nivolumab İlişkili Endokrin Yan Etki Yönetimi Any grade 1 AE or Isolated hypothyroidism Symptom management or replacement therapy for hypothyroidism Continue PD-1 tx and monitor

Nivolumab İlişkili Endokrin Yan Etki Yönetimi Any grade 1 AE or Isolated hypothyroidism Yaşamı tehdit eden herhangi Grade/Grade 4 AE & veya Tekrarlayan herhangi grade 3 AE Symptom management or replacement therapy for hypothyroidism Steroid tedavisi başla Kalıcı olarak PD- 1 tx kesilir Continue PD-1 tx and monitor

Nivolumab İlişkili Endokrin Yan Etki Yönetimi Yan etki Grad Öneri Hipofizit Adrenal yetmezlik Tip 1 DM Grad 2-3 Tedavi dozu atlanır, Grad 1 olduğunda tekrar başlanır Grad 4 Tamamen kesilir Grad 2 Tedavi dozu atlanır, Grad 1 olduğunda tekrar başlanır Grad 3 ve Grad 4 Tamamen kesilir Grad 3 hiperglisemi (250-500 mg/dl) Tedavi dozu atlanır, Grad 1 olduğunda tekrar başlanır Grad 4 hiperglisemi (>500 mg/dl) Tamamen kesilir

Nivolumab Tedavisi Nivolumab tedavisine ara verildi ve ilgili bölümlerce konsülte edildi. Grad 2 hipotiroidi saptanan hastanın hipotiroidiye yönelik tedavileri düzenlendi. Hastanın toksisiteleri Grad 1 seviyesine düştükten sonra tekrar nivolumab tedavisine aynı dozda devam edildi.

Nivolumab Tedavisi 12. kürden sonra yapılan yanıt değerlendirmesinde minimal progresyon izlendi, hastanın klinik yanıtının iyi olması, sadece asemptomatik yeni nodüler lezyon gelişmesi ve IRRC'ye göre progresif olmaması nedeniyle nivolumab tedavisine devam edildi.

Nivolumab Tedavisi

Nivolumab Tedavisi 12. kürden sonra yapılan yanıt değerlendirmesinde minimal progresyon izlendi, hastanın klinik yanıtının iyi olması, sadece asemptomatik yeni nodüler lezyon gelişmesi ve IRRC'ye göre progresif olmaması nedeniyle nivolumab tedavisine devam edildi. PD-1/PD-L1 inhibitörü kullanan hastalarda %8 oranında pseudoprogresyon görülebilmektedir.

Nivolumab Tedavisi Hasta en son Kasım 2016 itibariyle 18 kür Nivolumab tedavisini aldı. Progresyonsuz olarak takip ve tedavileri devam ediyor.

Sonuç İmmunoterapilerin spesifik etki mekanizmalarının yanısıra kendine özgü yan etki profilleri, hastaların takip ve tedavisinde önem taşımaktadır. Yönetilebilir ve makul olan bu yan etkilerin iyi bilinmesi optimal tedavi yönetimi bakımından oldukça önemlidir. Poliklinik izlem şekilleri ve yan etkilerle baş edebilme kabiliyeti bu klinik deneyimlerle çok daha fazla gelişecektir.

Teşekkür Ederiz