Az diferansiye tiroid karsinoması

Az diferansiye tiroid karsinoması 3 Kasım 2016 26. Ulusal Patoloji Kongresi Serpil Dizbay Sak Ankara Üniversitesi

-Papiller kanser -Folliküler kanser Medüller k. Ötekiler Anaplastik kanser

Kitabı okumamış tiroid tümörleri Foliküler orijinli oldukları anlaşılıyor Anaplastik gibi kötü görünmüyorlar. Normal bir papiller ve folikülere de benzemiyorlar. Genellikle oldukça invaziv görünüyorlar. Bazen bir kaç kesitte papiller foliküler alanlar olabiliyor. Hastalar hemen ölmüyor, ama bir kısmının öldüğünü görebiliyoruz.

Az diferansiye kanser: Japon çalışmasına göre (Sakamoto et al: Cancer 1983) The relationship between histologic type and survival of 258 thyroid malignancies has been analysed....the characteristic histology of poorly differentiated carcinoma was the presence of solid, trabecular and/or scirrhous patterns. Poorly differentiated carcinoma was found in 13.6% of all thyroid malignancies, and its prognosis was worse than that of well differentiated carcinoma. Prognostic data support the suggestion that the clinicopathologic entity of poorly differentiated carcinoma is of value in determining management and survival of thyroid cancer patients.

Az diferansiye kanser: İtalyan çalışmasına göre (Carcangiu et al: Am J Surg Pathol. 1984) Twenty-five cases of a distinctive t)ype of thyroid carcinoma are presented. The key microscopic features are: formation of solid clusters ("insulae") of tumor cells containing a variable number of small follicles; small size and uniformity of the tumor cells; variable, but consistently present mitotic activity; capsular and blood vessel invasion; and frequent necrotic foci,... Metastases to regional lymph nodes, lung, and bones are common, and these often lead to the patients' death. We view this tumor as a poorly differentiated carcinoma, situated morphologically and biologically in an intermediate position between the well-differentiated (papillary and follicular) and the totally undifferentiated thyroid tumors.

wuchernde stroma proliferating goiter 1907, Dr Langhans

Literatürde az diferansiye kanser adının belirmesinden sonra: Solid karsinom Trabeküler karsinom İnsular karsinom İnsular komponentli karsinom İntermediate tip tiroid karsinomu Primordial hücreli karsinom Az differansiye karsinom

Az Differansiye Tiroid Karsinomu Farklı kriterlerle bu terminolojiyi kullanan çok sayıda yayın Yayınlarda kullanılan insüler trabeküler komponent miktarı değişken Bazı papiller karsinoma varyantları ve nadir tümörler de dahil Kolumnar/ tall cell/ solid PTC Mukoepidermoid 1988 WHO sınıflamasında bu başlık yok

Az diferansiye karsinoma Sitolojik özellikler Genellikle monoton Atipi hafif Orta büyüklükte hücreler Mitoz sayısı fazla Diğer özellikler Nekroz Az ya da belirgin İnvazyon Vasküler Kapsüler Ekstratiroidal Nadir olmayarak zeminde iyi diferansiye bir komponent

2004 DSÖ: ADTK teriminin DSÖ sınıflamasına ilk girişi Morfolojik ve davranışsal olarak diferansiye kanserler (PTK/FK) ile andiferansiye kanser arasında yer alan Folikül epitelinden köken alan Ancak foliküler yönde farklılaşması sınırlı olan Histopatolojik net kriter yok

Tanısal algoritma Am J Surg Pathol Volume 31, Number 8, August 2007

Volante et al. Am J Surg Pathol Volume 31, Number 8, August 2007

İnsidans ve epidemiyoloji Az görülen bir tümör Eski serilerde ADTK için kullanılan kriterler değişken Torino kriterlerinin oluşturulmasından sonra, bu kriterlere göre sıklık Japonya da %1, ABD de % 1.8, İtalya nın Torino yu içine alan Piemonte bölgesinde %7 Kadınlarda daha sık Tanı yaşı 55-63 yıl

Etyoloji Kesin değil Bazı tümörlerde zeminde iyi diferansiye bir tiroid karsinoması papiller ya da foliküler Zeminde benign tiroid patolojileri Boyun bölgesine radyasyon

Klinik ve radyolojik özellikler Genellikle tek ve büyük bir tiroid kitlesi Boyun lenf nodüllerinde büyüme eşlik edebilir. Sıklıkla önceden beri bulunan bir guatr zemininde, ani büyüme Tanı anında akciğer, karaciğer ve kemik metastazları bulunabilir. Sintigrafik olarak soğuk bir nodül

Makroskopik özellikler Genellikle 3 cm üzerinde, ortalama 4-6 cm Solid, gri-beyaz Nekroz alanları içerebilir. Kısmi enkapsülasyon olabilir, ancak nadiren tümüyle kapsüllü Satellit nodüller gözlenebilir. Ekstratiroidal invazyon sık gözlenen bir özelliktir.

Histopatolojik özellikler TORİNO KRİTERLERİ 1.(+) Hakim büyüme paterninin solid, trabeküler, insüler (STİ) ya da bu üç paternin karışımı olması, 2.(-)Papiller karsinomaya özgü nükleer özelliklerin bulunmaması, 3. (+)Şu üç özellikten en az birisinin mevcut olması: a. tümör nekrozu, b.10 büyük büyütme (400x) alanında 3 ya da daha fazla mitoz c.kıvrıntılı (convoluted) nükleuslar.

Solid: GÖZENEKSİZ, DELİKSİZ, SIKI

Trabekül: IŞIN, HUZME Insüla: ADA

Solid/trabeküler/insüler patern Solid patern: tümör hücreleri herhangi bir organizasyon yapmaksızın, diffüz hücre tabakaları halinde izlenir.

Solid/trabeküler/insüler patern Trabeküler patern: Tümör hücrelerinin uzun kordonlar oluşturacak şekilde dizelenmesi

Solid/trabeküler/insüler patern İnsüler (adasal) patern: Araya bağ dokusu girerek, hücreleri gruplara/yuvalara ayırır.

insular Volante et al. Am J Surg Pathol Volume 31, Number 8, August 2007

alveolar Volante et al. Am J Surg Pathol Volume 31, Number 8, August 2007

solid Volante et al. Am J Surg Pathol Volume 31, Number 8, August 2007

Mikst patternler Volante et al. Am J Surg Pathol Volume 31, Number 8, August 2007

Solid/trabeküler/insüler patern Bu paternler ADTK da tek başına ya da karışık olarak izlenebilir. Ek olarak küçük folliküller olabilir. Kolloid az Bol kolloid varsa Rezidüel iyi diferansiye alan?

Solid patern İnsüler patern

Medüller karsinoma İnsüler patern ADTK ya özgü değildir.

Nükleus Nükleus papiller özellikte değildir. Nükleer özellikler PTK açısından tipikse, olgu STİ patern gösterse de, yüksek mitoz ve/veya nekroz bulundursa da Nükleus PTK tipik olarak yuvarlak kenarlı, monoton, hiperkromatik ve belirgin nükleol bulunmaz. bazı tümörlerde daha büyük, veziküler nükleus ve nükleol bulunabilir. belirgin nükleer atipi, dev ya da multinükleer hücreler bu tümörün özelliği değildir.

Volante et al. Am J Surg Pathol Volume 31, Number 8, August 2007 Solid varyant PTC

Nükleus Nükleus papiller özellikte değildir. Nükleer özellikler PTK açısından tipikse, olgu STİ patern gösterse de, yüksek mitoz ve/veya nekroz bulundursa da Nükleus tipik olarak yuvarlak kenarlı, monoton, hiperkromatik ve belirgin nükleol bulunmaz. bazı tümörlerde daha büyük, veziküler nükleus ve nükleol bulunabilir. ATK belirgin nükleer atipi, dev ya da multinükleer hücreler bu tümörün özelliği değildir.

Andiferansiye (Anaplastik) karsinoma Hücresel atipi çok belirginse: Andiferansiye karsinomayı düşünün

Bulunması gereken 3 karakter (bunlardan en az biri) 1.Tümör nekrozu: ADTK olgularının %70-90 kadarında Çoğu kez solid alanlarda ya da insüler grupların santralinde küçük/noktasal sahalar şeklinde Daha geniş ve belirgin tümör nekrozu sahaları da saptanabilir. Nekrozun önceki biyopsi işlemi ile ilişkili olmadığından emin olunmalıdır. 2. Mitoz: 10BBA da 3 ya da üzerinde mitoz izlenir. ADTK olgularının %90 kadarında Olguların bir bölümünde atipik 3. Kıvrıntılı (convoluted) nükleus: Torino kriterleri içerisinde en tartışmalı olanı Papiller karsinoma nükleusundan daha küçük, koyu kromatinli, pseudoinklüzyon içermeyen; ancak düzensiz, nadiren çentik de bulundurabilen bir nükleus (kuru üzüm) Papiller karsinoma üzerinden gelişen ve diferansiasyon kaybına uğrayarak ADTK özelliğini kazanan bir tümöre işaret. "papiller tip ADTK "ADTK, NOS

Nekrozun önceki biyopsi işlemi ile ilişkili olmadığından emin olunmalıdır.

Bulunması gereken 3 karakter (bunlardan en az biri) 1.Tümör nekrozu: ADTK olgularının %70-90 kadarında Çoğu kez solid alanlarda ya da insüler grupların santralinde küçük/noktasal sahalar şeklinde Daha geniş ve belirgin tümör nekrozu sahaları da saptanabilir. Nekrozun önceki biyopsi işlemi ile ilişkili olmadığından emin olunmalıdır. 2. Mitoz: 10BBA da 3 ya da üzerinde mitoz izlenir. ADTK olgularının %90 kadarında Olguların bir bölümünde atipik 3. Kıvrıntılı (convoluted) nükleus: Torino kriterleri içerisinde en tartışmalı olanı Papiller karsinoma nükleusundan daha küçük, koyu kromatinli, pseudoinklüzyon içermeyen; ancak düzensiz, nadiren çentik de bulundurabilen bir nükleus (kuru üzüm) Papiller karsinoma üzerinden gelişen ve diferansiasyon kaybına uğrayarak ADTK özelliğini kazanan bir tümöre işaret. "papiller tip ADTK "ADTK, NOS

Volante et al. Am J Surg Pathol Volume 31, Number 8, August 2007

Tiroid follikül epitelinden kaynaklanan malign tiroid tümörü (tiroid follikül epitel kökeni gerekli durumlarda immünhistokimya ile teyit edilmelidir) Diğer tiroid tümörleri: papiller, folliküler karsinoma vb. HAYIR EVET STİ* patern Papiller Karsinoma (Solid varyant) EVET HAYIR HAYIR Yaygın tipik papiller nukleus Solid paternli folliküler karsinom HAYIR EVET Üç özellikten biri: Kıvrıntılı nukleus, nekroz, 10 BBA da 3 ya da üzeri mitoz AZ DİFERANSİYE TİROİD KARSİNOMU

Vasküler invazyon şart mı? Torino kriterlerinden biri değil. ADTK ların önemli bölümünde (% >90) vasküler invazyon mevcuttur. Olguların bir bölümünde de çok belirgin bir bulgudur.

İmmünhistokimyasal özellikler Tiroid kökenini gösterecek şekilde tiroglobulin ve TTF1 Tiroglobulin boyanması fokal özellikte ve foliküler organizasyonlu alanlara sınırlı. Paranükleer vakuoller şeklinde izlenebilir. Zemindeki iyi diferansiye bir karsinoma komponentini öne çıkarabilir. Kalsitonin ve kromogranin negatifliği tipik Somatostatin ve sinaptofizin ile fokal pozitif olabilir. CK7, AE1/AE3, CAM5.2 ve PAX8 in de ekspresyonu korunmuştur. HBME-1 ve galektin-3 pozitif olabilir. Yarısı kadarında fokal ya da diffüz p53 ekspresyonu vardır. Ki67 indeksi iyi diferansiye karsinomalara oranla yüksek (%10-30) E-kaderin kaybı oldukça sık izlenir. İyi diferansiye karsinomlarda ekspresyonu çok düşük olan siklin-d1 genellikle pozitiftir.

TTF1 Tiroglobulin

zamanda yayınlanan bir meta-analize göre, postoperatif radyoterapi sağkalımı olumlu etkilemektedir. Kemoterapi ile bazı olgularda geçici bir süre Şekil a2 Tiroid kns e rlerinde ive türoidde t mör lo uşumunun son aşaması lo an ATK da izlenen başlıca e g n mutasyonları (FK: Foliküler karsinom, EFVPTK: enkapsüle foliküler varyant papiller karsinom, PTK: papiller karsinom, ADTK: Az diferansiye karsinom, ATK: anaplastik tiroid karsinomu).

zamanda yayınlanan bir meta-analize göre, postoperatif radyoterapi sağkalımı olumlu etkilemektedir. Kemoterapi ile bazı olgularda geçici bir süre Tümör oluşumunu başlatan mutasyonlar Progresyondan sorumlu mutasyonlar Şekil a2 Tiroid kns e rlerinde ive türoidde t mör lo uşumunun son aşaması lo an ATK da izlenen başlıca e g n mutasyonları Foliküler karsinom, EFVPTK: enkapsüle foliküler varyant papiller karsinom, PTK: papiller karsinom, ADTK: Az diferan karsinom, ATK: anaplastik tiroid karsinomu).

İyi diferansiye bir tümör içinde rastlanan küçük bir ADTK alanının nasıl raporlanmalı? Prognozu belirleyen komponent ADTK varlığı ve oranı raporda bildirilmelidir. % 20 den daha küçük bir az diferansiye komponent bile, prognozu olumsuz etkiler Tümör tümüyle ADTK olarak değerlendirilmelidir.

Noninvaziv özellikte ADTK olur mu Ben görmedim.? Tamamen kapsüllü nekroz ve/veya mitoz bulunduran, ancak kapsül ve damar invazyonu içermeyen STİ paternli bir olgu nasıl tanımlanmalıdır? Böyle olguların da kötü prognoz gösterebileceği yönünde anektodal bilgiler var. Böyle olgular son derece nadirdir. Çok sayıda örnek ve kesitle invazyonu kanıtlamaya çalışmalıdır.

Onkositik (Hürthle hücreli) ADTK olur mu? Torino kriterleri onkositik tümörler için geliştirilmememiştir. Ancak aynı kriterler onkositik tümörler için de geçerlidir.

ADTK zeminindeki iyi diferansiye karsinoma alanları Papiller ya da foliküler karsinoma üzerinden gelişebilir. Zeminde PTK varsa tümör içerisinde tipik papiller karsinoma nükleuslarına sahip rezidüel alanlar İyi diferansiye foliküler karsinoma alanları Bir bölümünde ise zeminde öncü bir iyi diferansiye karsinoma alanı saptanamaz.

(Geniş invazyon gösteren) foliküler karsinoma ile sınırı nerede? Geniş invazyon gösteren foliküler karsinoma nekroz yüksek mitotik aktivite kısmen STI patern Bu durumda foliküler karsinoma ve ADTK arasındaki sınırın belirsiz olabilir. Bu iki antitede prognoz ve tedavi hemen hemen benzer özellikte olduğundan, bu ayırımın pratik olarak büyük bir önemi yoktur.

Andiferansiye karsinoma ile ayırıcı tanı Morfolojik ADTK da şiddetli pleomorfizm izlenmez hücreler oldukça monoton nekroz da coğrafik olmaktan çok noktasal İmmünhistokimyasal ADTK - sitokeratin ile yaygın, TTF1 ile diffüz, tiroglobulin fokal Andiferansiye karsinoma daima tiroglobulin negatif, hemen daima TTF1 negatif keratin ekspresyonu da daha fokal ve hafif

Prognoz İyi diferansiye karsinomlar (PTK, FK) ile andiferansiye karsinoma arasında Torino çalışmasında ADTK olgularının %44 ü tümör nedeni ile ex; Ortalama sağ kalım 57 ay Aynı kriterlerle 5 yıllık sağkalım %72; 10 yıllık sağkalım %46

Tedavi Total tiroidektomi ve lenf nodu diseksiyonu Radyoktif iyot tedavisinin potansiyel yararı nedeniyle önerilebilir. Eksternal radyasyon : T3 ve T4 hastalıkta, lokal nüks, inkomplet eksizyon Kemoterapi standart bir tedavi değil, ancak bundan yararlanan hastalar mevcut

Foliküler kökenli bir tümör (anaplastik değil) 10 BBA da 5 ya da fazla mitoz Tümör nekrozu

ÖLÜME YOL AÇAN (ANAPLASTİK OLMAYAN) TİROİD KANSERLERİ 33-15=18 olgu

Az diferansiye karsinoma Torino kriterlerine göre ADTK diyorsanız: ADTK kriterlerine uymayan bazı az diferansiye kanserler bu tanının dışında kalır: STİ organizasyon göstermeyen ya da papiller nükleuslara sahip olan ancak» Yüksek mitoz içerenler» Nekrozlu olanlar Bu tümörler PTK ya da FK olarak raporlanacaktır Bu tümörlerin prognozu iyi diferansiye PTK ve FK dan farklıdır. Tanı bu özellikleri içermeli, hastanın olağan bir PTK/FK gibi değerlendirilmesini/tedavisini önlemelidir.

TANI: -Papiller karsinoma (klasik tip) -Tümör uzun çapı 3cm -Tümör yerleşimi: sol lob ve istmus -Ekstratiroidal invazyon yok -Cerrahi sınır tümörsüz YORUM Tümör yüksek (10 BBA da 7-8) mitoz ve fokal nekroz göstermektedir. Morfolojik bulgular (Torino kriterlerine göre) ADK tanımına uymamakla birlikte, tümör davranışının iyi diferansiye bir PTK dan farklı olabileceği düşünülmüştür. Klinik korelasyon önerilir