L Tipi Sarkomlarda Optimal Tedavi Yaklaşımı Nasıl Olmalı?

L Tipi Sarkomlarda Optimal Tedavi Yaklaşımı Nasıl Olmalı? Dr. Halit Karaca Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji B.D. 3. Ulusal İmmüno-Onkoloji Kongresi-2016

Sunum Planı L tipi sarkom = Liposarkom ve leiomyosarkom Optimal = en uygun; en iyi; en yerinde

Epidemiyoloji-Sarkomlar Mezenkimal Doku YDS tipi: Leiomyosarkom Adipoz Doku (Yağ dokusu) YDS türü: Liposarkom Tüm malignitelerinin <%1 1,2 İnsidans: 4.7 /100.000 3, * Yaşla birlikte insidans artar Medyan yaş, 65 yaş 1 Erkeklerde biraz daha sıktır 1 >60 farklı histolojik alt tipte YDS tanımlanmış Sinoviyal Doku YDS tipi: Sinoviyal sarkom Lenf Damarları YDS tipi: Kaposisarkoma Sinir Dokusu YDS tipi: Malign periferik sinir kılıfı tümörü Kan Damarları YDS tipi: Anjiyosarkom Bağ Doku YDS tipi: Malign fibröz histiositomalar * Oranda 1995 2002 yılları arasında tanı konan olgular baz alınmaktadır ve toplam ham insidanstır. 1. WHO Classification of Soft Tissue Tumors. http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/pat-gen/bb5/bb5-classifsofttissue.pdf. Accessed December 30, 2014. 2. Schöffski P et al. Oncol Res Treat. 2014;37(6):355-362. 3. Stiller CA et al. Eur J Cancer. 2013;49:684-695.

En Yaygın YDS Alt Tiplerinin Prevalansı (GİST hariç) Epiteloid sarkom Berrak hücreli sarkom Alveolar yumuşak kısım sarkomu Malign hemanjiyoperisitom Malign mezenkimom %1 Diğer a Malign fibröz histositom(mfh) (andiferansiye pleomorfik sarkom) Anjiyosarkom Fibrosarkom 2% 3.1% Rabdomiyosarkom Malign periferik sinir kılıfı tümörü (MPNST) Liposarkom Sinoviyal sarkom Leiomyosarkom a Diğerleri kemik sarkomlarını (Ewing sarkomu, osteosarkom ve kondrosarkom) ve sınıflandırılmamış sarkomu içerir.

Soft Tissue Sarcoma NCCN subdivides into 5 categories; Soft tissue sarcoma of extremity, superficial/trunk, head/neck Retroperitoneal/intra-abdominal soft tissue sarcoma Gastrointestinal stromal tumors Desmoid tumors Rhabdomyosarcoma NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: soft tissue sarcoma. v.2.2016.slide credit: clinicaloptions.com

Sarcomas Stratified by Genetic Abnormalities Characteristic Karyotypes Translocations Sarcomas With Specific Genetic Alterations* Often simple Reciprocal, simple Sarcomas With Nonspecific Genetic Alterations Usually complex Nonspecific Average age at diagnosis, yrs 27 57 Prevalence of p53 pathway alterations Prognostic impact of p53 pathway alterations Incidence in: p53 mutant/ko mice Bilateral retinoblastoma/li-fraumeni syndrome Radiation-induced sarcomas Relatively low Strong Rare, if ever Rare Rare High Weak to moderate Common Common Common *ASPS, DFSP, Ewing sarcoma, GISTs, myxoid liposarcoma (FUS-CHOP Trl.), rhabdomyosarcoma, synovial sarcoma. Angiosarcoma, chondrosarcoma, adult fibrosarcoma, leiomyosarcoma, liposarcoma, myxofibrosarcoma, osteosarcoma. Borden EC, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1941-1956. Slide credit: clinicaloptions.com

Sağkalanların Oranı Prognoz Kötü prognostik faktörler 1,2 60 yaş üstü En büyüğünün çapı >5 cm olan tümörler Yüksek mitotik aktiviteli, ileri evre histoloji (grad yüksek) Retroperitoneal/visseral yerleşim Rezeksiyon sınırları pozitifliği 1.0 Prognostik Faktöre Göre Birincil YDS Sağkalımı: Birincil Bölge 3.8.6 Ekstremite/gövde (n=2535) Diğer (n= 580).4 Viseral (n=844).2 Retroperitoneal/1A (n=718) 0.0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 Süre, ay 1. Schöffski P et al. Oncol Res Treat. 2014;37(6):355-362. 2. National Cancer Institute. Adult Soft Tissue Sarcoma Treatment (PDQ ) Health Care Professional Version. NCI Web site. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/adult-soft-tissue-sarcoma/health Professional/page2. Updated February 28, 2014. Accessed January 2, 2015. 3. Borden EC et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1941-1956.

LOKALİZE HASTALIKTA TEDAVİ CERRAHİ: (altın standart) R0 rezeksiyon. RADYOTERAPİ: - lokal nüksü kontrol + - organ fonk. korunması + - genel sağkalım KEMOTERAPİ: - konsensus yok (öz. ekstremite için) - alt tipe spesifik tavsiye yok - yüksek riskliler için seçenek

Metastatik L Tipi Sarkomlarda Tedavi Seçenekleri Hastalık kontrolü

Agents Assessed in Recent Clinical Trials in Pts With Advanced Non-GIST STS (2016) Established agents Doxorubicin + ifosfamide (EORTC 62012) Gemcitabine + docetaxel (GeDDiS) Novel therapeutics Pazopanib (PALETTE) Eribulin Trabectedin Olaratumab + doxorubicin Aldoxorubicin Evofosfamide + doxorubicin (SARC021) Palifosfamide (PICASSO III)

Journal of Clinical Oncology, Vol 17, No 1, 1999: pp 150-157

(EORTC/STBSG-ifosfamid) 2500 hastadan fazla (EORTC/STBSG-antrasiklin) 1700 hastadan fazla Sonuç; Histolojik alt tip (ilk sıra tedavi seçimi için) her iki ilaç grubuna cevapta önemli bir prediktif veya prognostik faktör değil. EORTC/STBSG-ifosfamid; leiomyosarkomda istatistiksel anlama ulaşmayan daha düşük PFS ve cevap oranları

EORTC 62012: DOX ± IFO for Advanced/ Unresectable Soft Tissue Sarcoma Randomized, controlled phase III trial in 38 international centers Pts aged 18-60 yrs with locally advanced, unresectable, or metastatic, high-grade STS; WHO PS 0-1 (N = 455) Stratified by center, WHO PS, age, liver metastases, histopathologic grade Doxorubicin 25 mg/m 2 QD Days 1-3 + Ifosfamide 2.5 g/m 2 QD Days 1-4 (n = 227) Doxorubicin 75 mg/m 2 IV bolus Day 1 or 72-hr CIVI (n = 228) Treatment repeated Q3W (max of 6 cycles) until PD or unacceptable toxicity Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, best OR, toxicity Judson I, et al. Lancet Oncol. 2014;15:415-423. Slide credit: clinicaloptions.com

PFS (%) OS (%) EORTC 62012: Efficacy 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 Median OS, Mos DOX + IFO 14.3 DOX 12.8 HR: 0.83 (95% CI: 0.67-1.03; P =.076) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Mos 54 Median PFS, Mos DOX + IFO 7.4 DOX 4.6 HR: 0.74 (95% CI: 0.60-0.90; P =.003) 60 DOX + IFO vs DOX: Median follow-up: 59 vs 56 mos 1-year OS: 60% vs 51% 2-year OS: 31% vs 28% ORR: 26% vs 14%; P =.0006 Pts in DOX + IFO group more likely to experience grade 3/4 AEs, reduce dose, interrupt/ discontinue treatment vs pts in DOX group Pts in DOX arm more likely to receive postprotocol IFO 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Mos Judson I, et al. Lancet Oncol. 2014;15:415-423. Slide credit: clinicaloptions.com

GeDDiS: GEM + DOC vs DOX for Advanced Soft Tissue Sarcoma Randomized, controlled phase III trial at 1 Swiss/24 UK sites Stratified by age, histologic subtype Pts aged 13 yrs or older with previously untreated locally advanced or metastatic STS; WHO PS 2; evidence of PD (N = 257) Gemcitabine 675 mg/m 2 IV Days 1,8 + Docetaxel 75 mg/m 2 IV Day 8 Q3W (n = 128) Doxorubicin 75 mg/m 2 IV Day 1 Q3W (n = 129) Treatment repeated Q3W (max of 6 cycles), then followed bimonthly until PD or death Primary endpoint: PFS at 24 wks post randomization Secondary endpoints: PFS at 12 wks post randomization, median PFS, OS, ORR, AEs, QoL Seddon BM, et al. ASCO 2015. Abstract 10500. Slide credit: clinicaloptions.com

GeDDiS: Efficacy GEM + DOC (n = 128) DOX (n = 129) HR (95% CI) P Value Median PFS, mos 5.5 5.4 24-wk PFS, % 46.0 46.1 Median OS, mos 14.5 16.4 24-wk OS, % 82.5 86.7 1.28 (0.98-1.67) 1.07 (0.77-1.49).07.67 Subgroup analysis, PFS HR (95% CI), GEM + DOC vs DOX Interaction P Value Leiomyosarcoma (n = 118) 1.12 (0.75-1.66).326 Nonleiomyosarcoma (n = 139) 1.46 (1.02-2.09) Withdrawals during treatment: GEM + DOC = 63%; DOX = 47% For unacceptable tox: GEM + DOC, 13/80 (16%); DOX = 1/60 (2%) Seddon BM, et al. ASCO 2015. Abstract 10500. Slide credit: clinicaloptions.com

Trabektedin MARINE TUNICATE (deniz gömleklisi) Ecteinascidia turbinata Trabektedin Karayip denizlerindeki mangrov (hindistan sakız ağacı) köklerinde bulunan Ecteinascidia turbinata adlı deniz gömleklisinden elde edilmiştir. 1 Sentetik olarak üretilmektedir ve yeni bir DNA bağlayıcı ajandır. 2 1. Erba E et al. Eur J Cancer. 2001; 37: 97-105 2. Carter N et al. Drugs. 2010; 70(3): 355-376

Trabektedin - YDS'li hastaların yer aldığı Faz II çalışmalara genel bakış Çalışma Dozaj Rejimi Tümör Tipleri Hasta Sayısı Demetri GD 2009 1,2 3 haftada bir 24 24 saat saat 1,5 mg/m 1,5 mg/m 2 Liposarkom ve leiomiyosarkom 270 Le Cesne A 2005 (EORTC) 3 3 haftada bir 24 saat 1,5 mg/m 2 GİST hariç YDS 104 Yovine A 2004 4 3 haftada bir 24 saat 1,5 mg/m 2 YDS 54 3 haftada bir 24 saat 1,5 mg/m GİST hariç YDS, Garcia Carbonero R 2004 5 3 haftada bir 24 saat 1,5 mg/m 2 rabdomiyosarkom, osteosarkom, karsinosarkom, Kaposi sarkomu ve mezotelyoma 36 1 4 3 haftada bir 24 saat 1,5 mg/m 2 : 1,5 mg/m 2 vücut yüzey alanı, 24 saatlik intravenöz infüzyon ile, 3 haftada bir 1. Demetri GD et al. J Clin Oncol. 2009; 27(25): 4188-4196 2.Demetri GD et al. J Clin Oncol. 2009; 27(15s): Abstract 10509 3.Le Cesne A et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 576-584 4.Yovine A et al. J Clin Oncol. 2004; 22(5): 890-9 5.Garcia-Carbonero R et al. J Clin Oncol. 2004: 22 (8): 1480-90

Randomize STS-201 Çalışması: 270 hasta randomize edilmiş; 260'ı Trabektedin tedavisi almıştır. Temel hasta özellikleri: %66 leiomiyosarkom, %34 liposarkom %93'ünde metastatik hastalık Önceden kemoterapi: Tüm hastalar önceden antrasiklinler ve ifosfamid ile tedavi almıştır. %32'si gemsitabin, %24'ü dosetaksel kullanmıştır. 1 9 Advanced LPS/LMS Trabectedin: 1.5 mg/m 2 24-h CI q3wk Trabectedin: 0.58 mg/m 2 3-h wkly 3wks/4

Trabektedin Temel Etkililik Göstergeleri Progresyona kadar geçen süre 4,2 ay 1,2 Progresyonsuz Sağkalım 3,3 ay 1 Genel Sağkalım 13,9 ay 1,2 Tümörde Küçülme %51 1 1 yıllık Genel Sağkalım %60 2 2 1 Tümör kontrol oranı, 6 aylık-pfs: Leiomyosarcoma (LMS) 56% Liposarcoma (LPS) 40% 1. Demetri GD et al. J Clin Oncol. 2009; 27(25): 4188-4196 2. Demetri GD et al. J Clin Oncol. 2009; 27(15s): Abstract 10509

Trabektedin 3.-4. Derece Yan Etkiler Advers Etki q3wk 24-sa, % Karın ağrısı 5 Anoreksi < 1 Sırt ağrısı 3 Konstipasyon - Öksürük - Diyare < 1 Baş dönmesi < 1 Dispne 4 Yorgunluk 8 Baş ağrısı < 1 Bulantı 5 Ateş < 1 Kusma 5 Advers Etki q3wk 24-sa, % Anemi 8 Hematolojik Nötropeni 47 Febril nötropeni < 1 Trombositopeni 11 Biyokimyasal ALT 47 AST 32 Alkalen fosfataz 2 Bilirubin < 1 Kreatin fosfokinaz 5 Kreatinin 2 Demetri GD et al. J Clin Oncol. 2009; 27(25): 4188-4196

YAN ETKİLER Hematolojik yan etkiler Klasik kemoterapi ajanları ile benzer günlerde Tedavi öncesi normal hale geliyor İlk deneyim sonrası sürekli destek Karaciğer enzim yüksekliği İlk haftada yükselmeye başlar, kümülatif değildir 2 hafta sonrası normalize olmaya başlar, geri dönüşümlüdür YAN ETKİLER YÖNETİLEBİLİR

1 3 Yondelis Kısa Ürün Bilgisi. Tarih: 17 Ekim 2014 Trabektedin; Lokal ileri ve metastatik leiyomiyosarkom ve liposarkomlu hastalarda daha öncesinde yeterli doz ve süreyle doksorubisin ve ifosfamid içeren kemoterapi rejimleri uygulanan hastalarda hastalığın progresyonunda kurtarma tedavisinde endikedir.

Pazopanib Endotel Hücresi/ Kan Damarı 2 Bir tirozin kinaz inhibitörü olan Pazopanib, anjiogenez ve tümör hücresi proliferasyonu ile ilişkili aşağıdaki büyüme faktörü reseptörlerinde inhibisyon göstermiştir 1 VEGFR-1, -2 ve -3 PDGFR-α ve -β c-kit Pazopanib aktifleşmiş VEGFR ve PDGFR ile selüler sinyalizasyon olaylarını bloke ederek anjiogenezi inhibe eder 1 Tümör Hücresi Nukleus VEGF, PDGF üretimi Pazopanib VEGF, PDGF üretimi VEGFR Vasküler hücre büyümesi, anjiogenez, göç Ras Raf MEK ERK PDGFR-b Nükleus 1. Votrient [Summary of Product Characteristics]. Brentford, United Kingdom: GlaxoSmithKline Pharmaceuticals; 2014. 2. Li L, Kaelin WG, Jr. Hematol Oncol Clin North Am. 2011;25(4):667-686.

EORTC 62043 Çalışması Faz 2, çok merkezli, açık etiketli, randomize olmayan klinik çalışma 1 Dört YDS alt tipi incelenmiştir: adipositik sarkomlar, leiomyosarkomlar, sinovial sarkomlar ve diğer seçili histolojik tipler 2 Başlıca Uygunluk Sonlanım Kriterleri 2 Pazopanib (N=142) 2 Noktaları 2 Yüksek veya ara dereceli ayds Kemoterapi için uygun olmayan veya daha önce en fazla 2 sitotoksik ajan veya en fazla 1 kombinasyon rejimi RECIST e göre ölçülebilir progresif hastalık WHO PS 0 veya 1 ve iyi organ durumu 800 mg günde bir kez Birincil: 12. haftada PFR İkincil: Yanıt oranları, en iyi yanıt, yanıt süresi, OS Tedavi hastalık progresyonu, kabul edilemez toksisite veya olurun geri çekilmesine kadar uygulanmıştır 2 Kısaltmalar: PS, performans durumu; RR, yanıt oranı; WHO, Dünya Sağlık Örgütü. 1. NCT00297258. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00297258?term=nct00297258&rank=1. Updated September 4, 2014. Accessed December 2, 2014. 2. Sleijfer S et al. J Clin Oncol. 2009;27(19):3126-3132.

Progresyonsuz Sağkalım, % Genel Sağkalım, % EORTC 62043: Sağkalım Verileri Alt Tipe Göre Progresyonsuz Sağkalım Alt Tipe Göre Genel Sağkalım 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 adipositik sarkom Leiomyosarkom sinovial sarkom Diğer 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 adipositik sarkom leiomyosarkom sinovial sarkom Diğer 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Zaman, ay 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Zaman, ay Adipositik sarkom kohortu, sadece birkaç hasta birincil sonlanım noktasını karşıladığından erken kapatılmıştır. Sleijfer S et al. J Clin Oncol. 2009;27(19):3126-3132.

PALETTE: Çalışma Tasarımı Faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma 1 Başlıca Uygunluk Kriterleri Seçili histolojik tipler ile ayds (adipositik sarkom veya GIST li hastalar hariç) 1 Yüksek veya orta dereceli malign YDS için histolojik kanıt ve metastatik hastalık için 6 aylık tedavi içinde hastalık progresyonu veya 12 aylık (neo)adjuvan tedavi içinde nüks 1 Bu tip bir tedavi için uygun olunduğu sürece antrasiklin dahil, önceki kemoterapi 1 Daha önce anjiogenez inhibitörü kullanmamış 1 RECIST v1.0 e göre ölçülebilir progresif hastalık 1,2 WHO PS 0 veya 1 1 Yaş 18 1 R 2 2:1 Pazopanib (n=246) 2 800 mg oral yolla günde bir kez WHO PS (başlangıçta 1 e karşı 0) ve ileri evre hastalık için önceki tedavi basamağı sayısına göre ( 2 ye karşı 0 veya 1) sınıflandırma 2 Plasebo (n=123) 2 Plasebo oral yolla günde bir kez 2 PD sonrası çapraz geçişe izin verilmemiştir 2 Tedavi hastalık progresyonu, kabul edilemez toksisite, olurun geri çekilmesi veya ölüme kadar uygulanmıştır 1 Birincil sonlanım noktası: bağımsız radyolojik incelemeye göre PFS İkincil sonlanım noktaları: OS, ORR, QOL ve güvenlilik 1. Van der Graaf WT et al. Lancet. 2012;379:1879-1886. 2. NCT00753688. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00753688? term= NCT00753688&rank=1. Updated August 15, 2014. Accessed December 2, 2014.

PALETTE: Başlangıç Hasta Özellikleri Pazopanib (n=246) Plasebo (n=123) Yaş, medyan (aralık), yıl 1 56.7 (20.1-83.7) 51.9 (18.8-78.6) Cinsiyet, n (%) 1 Kadın Erkek 147 (60) 99 (40) 69 (56) 54 (44) Histoloji, n (%) 1 Leiomyosarkom Sinovial sarkom Diğer YDS histolojileri a 109 (44) 25 (10) 112 (46) 49 (40) 13 (10.5) 61 (49.5) Histolojik derece, n (%) 1 Düşük Orta Yüksek 24 (10) 63 (26) 159 (65) 3 (2) 30 (24) 90 (73) WHO PS, n (%) 1 0 1 Önceki tedavi basamakları, n 0 veya 1 (%) 1 2 113 (46) 133 (54) 110 (45) 136 (55) 56 (46) 67 (54) 52 (42) 71 (58) a Diğer YDS histolojileri, belirsiz farklılaşmış tümörler, fibroblastik ve sözde fibrohistiyositik tümörler, diğer türlü belirtilmemiş farklılaşmamış sarkom, malign periferik sinir stromal tümörleri, vasküler tümörler ve diğerlerini içermiştir. 1 1. van der Graaf WT et al. Lancet. 2012;379:1879-1886.

Hesaplanmış Sağkalım Fonksiyonu PALETTE: Progresyonsuz Sağkalım Birincil sonlanım noktası karşılanmıştır 1 Pazopanib (pazopanib) plasebo için 7.0 haftaya karşı 20.0 haftalık medyan PFS ile PFS de anlamlı iyileşme göstermiştir 1.0 0.8 0.6 Pazopanib Plasebo Medyan PFS, hafta 20.0 7.0 HR (%95 CI) 0.35 (0.26-0.48) P<0.001 Pazopanib ile PFS için Olumlu Prognostik Faktörler1 İyi performans durumu Düşük veya orta tümör derecesi 0.4 Pazopanib Placebo 0.2 0.0 0 20 40 60 80 100 Zaman, hafta 1. van der Graaf WT et al. Lancet. 2012;379:1879-1886.

Medyan PFS, hafta PALETTE: YDS Alt Tiplerine Göre Progresyonsuz Sağkalım Pazopanib çok sayıda YDS alt tipinde bir PFS faydası göstermiştir n=109 n=49 n=25 n=13 n=112 n=61 a a Diğer YDS histolojileri, belirsiz farklılaşmış tümörler, fibroblastik ve sözde fibrohistiyositik tümörler, diğer türlü belirtilmemiş farklılaşmamış sarkom, malign periferik sinir stromal tümörleri, vasküler tümörler ve diğerlerini içermiştir. 1. van der Graaf WT et al. Lancet. 2012;379:1879-1886.

PALETTE: Genel Yanıt Oranı Bağımsız değerlendirmeye göre, Pazopanib kolunda ORR %6 iken, plasebo kolunda %0 dır Pazopanib kullanan hastalar için medyan yanıt süresi 38.9 haftadır Yanıt Oranı Pazopanib Plasebo ORR, n (%) 14 (6) 0 %95 CI 2.3-7.9 0.0-3.0 Yanıt Süresi Medyan, hafta 38.9 %95 CI 16.7-40.0 1. van der Graaf WT et al. Lancet. 2012;379:1879-1886.

Hesaplanmış Sağkalım Fonksiyonu PALETTE: Genel Sağkalım OS de klinik olarak anlamlı olabilecek, ancak istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir farklılık vardır 1 1.0 0.8 0.6 0.4 Pazopanib Plasebo Pazopanib Plasebo Medyan OS, ay 1 12.6 10.7 HR (%95 CI) 1 0.87 (0.67-1.12) P=0.256 0.2 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Graph 2 Zaman, ay 1. van der Graaf WT et al. Lancet. 2012;379:1879-1886.

Eribulin vs Dacarbazine for Advanced Leiomyosarcoma and Liposarcoma Randomized, open-label, multicenter, activecontrolled, phase III trial Pts aged 18 yrs or older with locally recurrent/advanced or metastatic LMS or LPS and 2 prior systemic therapies; ECOG PS 0-2 (N = 452) Eribulin 1.4 mg/m 2 IV Day 1, 8 Q3W (n = 228) Dacarbazine 850-1200 mg/m 2 IV Day 1 Q3W (n = 224) Treatment continued until PD Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, PFS rate at Wk 12, safety Schöffski P, et al. Lancet. 2016;[Epub ahead of print]. Slide credit: clinicaloptions.com

Eribulin vs Dacarbazine: Key Results Outcomes, Mos Eribulin (n = 228) Dacarbazine (n = 224) Median OS 13.5 11.5 Median PFS 2.6 2.6 HR (95% CI) 0.77 (0.62-0.95) 0.88 (0.71-1.09) Subgroup analysis showed activity of eribulin in liposarcoma P Value.0169.2287 Median OS by Histologic Subgroup, Mos (Events/Pts) Eribulin Dacarbazine HR (95% CI) Liposarcoma 15.6 (52/71) 8.4 (63/72) 0.51 (0.35-0.75) Leiomyosarcoma 12.7 (124/157) 13 (118/152) 0.93 (0.71-1.20) Rate of grade 3 TEAEs higher with eribulin vs dacarbazine (67% vs 56%) Schöffski P, et al. Lancet. 2016;[Epub ahead of print]. Slide credit: clinicaloptions.com

Eribulin Mesylate FDA indications Pts with unresectable or metastatic liposarcoma previously treated with anthracycline-based regimen Eribulin [package insert]. 2016. Slide credit: clinicaloptions.com

Palbociclib : Well-Differentiated/ Dedifferentiated Liposarcoma Frequently have complex karyotypes, chromosome 12q13-q15 amplifications (including MDM2 and CDK4 amplification) [1] Open-label phase II trial [2] Adult pts* with CDK4-amplified well-differentiated or dedifferentiated liposarcoma treated with palbociclib (N = 30) Palbociclib: inhibitor of CDK4/CDK6 activity 12-wk PFS: 66% (90% CI: 51% to 100%) Median PFS: 17.9 wks *Pts aged 18 yrs or older who had experienced PD despite 1 systemic therapy. 200 mg PO QD for 14 days Q3W; also known as PD0332991. 1. Tap WD, et al. Genes Chromosomes Cancer. 2011;50:95-112. 2. Dickson MA, et al. J Clin Oncol. 2013;31:2024-2028. Slide credit: clinicaloptions.com

Cancer Immunotherapy CTLA-4 and PD-1/PD-L1 Checkpoint Blockade From: Tumor Immunotherapy Directed at PD-1; Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519. Copyright 2012 Massachusetts Medical Society. Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society.

2016: Novel Therapeutics for Advanced Soft Tissue Sarcoma Therapeutic Mechanism of Action Sarcoma Indications/ Clinical Trial Stage Pazopanib [1] Multi tyrosine kinase inhibitor Advanced STS*, previous CT Eribulin [2] Trabectedin [3] Olaratumab [4] Microtubule inhibitor DNA alkylator Monoclonal Ab to PDGFRα Unresectable/metastatic liposarcoma, previous anthracycline-based treatment Unresectable/metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma, previous anthracyclinebased treatment FDA breakthrough therapy designation; phase III trial ongoing (ANNOUNCE) Aldoxorubicin [5] Prodrug of doxorubicin Phase III trials ongoing Evofosfamide [6] Palifosfamide [7] Prodrug of alkylating agent Br-IPM; hypoxia activated DNA alkylator *Efficacy for treating pts with adipocytic STS or GIST not demonstrated. Phase III SARC021 did not meet primary endpoint Phase III PICASSO III did not meet primary endpoint Slide credit: clinicaloptions.com

Cyclo;Siklofosfamid, LPS; Liposarkom, MLPS; Miksoid liposarkom, NOS; Başka türlü sınıflandırılamayan, Pred; Prednisolon, PS; Performans Status, SS; Sinoviyal sarkom Linch M et al. Systemic treatment of soft-tissue sarcoma gold standard and novel therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Apr;11(4):187-202.