FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA II. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

20 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012

FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA Sıklık YBBHHDL lardan sonra en sık görülen lenfoma alt grubudur. ABD nde tüm HDL olgularının %35 ini, Avrupa da ise %22 sini oluşturmaktadır. Ülkemizdeki dağılımı ise net olmamakla birlikte %7-9 arasındadır. 1950 lerde yıllık görülme sıklığı 2-3/100.000 iken, son yıllarda artış göstererek 5-7/100.000 e ulaşmıştır. Tanı Tanı ic in mutlaka eksizyonel lenf düğümü biyopsisi tercih edilmelidir. Acil tedavi gerektiren ya da kolay ulaşılamayan yerleşimli lezyonu olan nadir olguda c ekirdek biyopsi (core-bx) uygulanabilir. Patolojik preperatlar güvenilirlik ac ısından deneyimli patologlar tarafından değerlendirilmeli ve histolojik rapor son Dünya Sağlık O rgütü (DSO ) sınıflamasına göre verilmelidir. Histolojik dereceleme (grading) her yüksek büyütme alanındaki sentroblast sayısına göre yapılmaktadır. Derece 1-2 de sentroblast sayısı 15 ya da altında iken, derece 3 de 15 in üzerindedir.derece 3a da sentroblast-sentrosit karışımı varken 3b solid sentroblast alanlarını ic ermektedir. 3a ve 3b davranışı konusunda görüş farklılıkları olmasına karşın genelde her iki grup da agresif lenfoma gibi tedavi edilmektedir. Evreleme ve risk değerlendirmesi Evrelemede Ann Arbor sistemi kullanılır (Tablo 2). Tablo 2: Ann-Arbor evreleme sistemi Evre I Evre II Evre III Tek lenf düğümü bölgesi (I) ya da tek ekstralenfatik alan (IE) Diyafragmanın tek tarafında 2 ya da daha fazla lenf düğümü bölgesi (II) ya da diafragmanın tek tarafında lokal ekstralenfatik yayılımla birlikte bir ya da daha fazla lenf düğümü bölgesi (IIE) Diyafragmanın her iki tarafında lenf düğümü bölgeleri (III), lokal ekstralenfatik yayılım eşlik ediyorsa IIIE, dalak tutulumu varsa IIIS, lokal ekstralenfatik tutuluma dalak tutulumu eşlik ediyorsa IIISE 21

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Evre IV Eşlik eden lenf düğümü tutulumu olsun ya da olmasın bir ya da daha fazla ekstralenfatik organın yaygın tutulumu A: Sistemik semptom yok. B: Son 6 ay ic inde bazal vücut ağırlığının %10 undan daha fazlasının kaybı, yineleyen ve ac ıklanamayan 38 o C nin üzerindeki ateş, yineleyen gece terlemeleri Kitlesel (bulky) hastalık: En büyük c apı 10 cm nin üzerinde olan kitle ya da ön - arka akciğer grafisinde torakal 5-6 intervertebral disk düzeyinde hesaplanan en uzun transvers transtorasik c apın 1/3 ünü aşan mediastinal kitle Lenf düğümü bölgeleri MEDİASTİNAL Paratrakeal Mediastinal Hiler Retrokrural PARAAORTİK Paraaortik Ortak iliyak Dış iliyak SERVİKAL Preavrikuler Üst servikal Orta ya da alt servikal Arka servikal Supraklavikuler AKSİLLER Aksiller MEZENTERİK Çöliyak Splenik (hepatik) hiler Portal Mezenterik İNGUİNAL İnguinal Femoral DİĞER Epitroklear Popliteal 22

FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Tedavi öncesi Prognostik değerlendirme ic in folliküler lenfoma uluslararası prognostik indeks (FLIPI) kullanılmalıdır. Risk faktörleri FLIPI Düşük 0-1 Orta 2 Yüksek Yaş > 60 yaş Serum LDH > 1 x normal Hb<12 g/dl İleri evre (III-IV) Nodal bölge sayısı > 4 Her risk faktörü bir puan olarak değerlendirilir 3 O ykü ve fizik inceleme Tam kan sayımı ve c evresel kan yayması Kan biyokimyası : Glukoz, BUN, kreatinin, LDH, ürik asit, ALT, AST, ALP, albumin, bilirubin Boyun- toraks- abdomen BT ve Kİ aspirasyon/biyopsi Viral seroloji: HBV, HCV, HIV. O zellikle immunokemoterapi sonrası Hepatit B reaktivasyon riski nedeniyle risk faktörü olmayan hastalarda HbsAg ve anti-hbc, risk faktörü olan ya da önceden hepatit B öyküsü olanlarda HbeAg. Pozitiflik saptandığında viral yük değerlendirilmeli. Doğurganlık c ağındaki kadınlarda gebelik testi Kardiyak işlevlerinde değerlendirilmesi (EKG ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu) Evreleme ic in Ann Arbor Serum protein elektroforezi ve kantitatif immunoglobulin düzeyleri Boyun bölgesine RT uygulanacak hastalarda TSH, serbest T3 ve T4 23

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Tedavi İlk sıra Erken evre hastalık (EvreI-II): Düşük tümör yükü olan olgularda tutulu alan radyoterapi (30-40 Gy) tercih edilirken abdominal ya da kitlesel hastalık gibi yüksek tümör yüklü hastalarda 6-8 kür R-kemoterapi uygulanmalıdır. Yüksek tümör yükü olan olgularda (kitlesel/abdominal hastalık) ileri evre gibi sistemik KT (6-8 kür Rituximab+kemoterapi) tercih edilebilir. KT ya da RT sonrası ya da kısmi yanıt elde edilmiş olgular izleme alınır. İzlemde gelişecek nüks ya da başlangıc ta direnc li veya ilerleyici hastalığı olan olan olgularda ikinci sıra tedavi denenir. İleri evre hastalık (Evre III-IV): 4 randomize c alışmada asemptomatik olgularda erken tedaviye başlamanın hastalık özgül ya da tüm sağkalıma faydası gösterilememiştir. Olguların büyük c oğunluğunda küratif tedavi modalitesinin henüz olmaması, sekonder neoplazi riski varlığı ve ayrıca %20-25 olguda spontan gerileme olasılığı bulunması nedeniyle kemoterapi yalnızca semptomatik olgularda düşünülmelidir. Tedaviye başlamada genellikle GELF kriterleri kullanılır. Bunlar; 3 lenf düğümü bölgesinde ve her biri ic in 3 cm lenfadenomegali varlığı, nodal ya da ekstranodal tümör kitlesi 7 cm olması, B semptomlarının varlığı, splenomegali, asit ya da plevral effüzyon varlığı, sitopeniler (Hb<10 g/dl, trombosit <100.000/mm 3, lökosit <1000/mm 3 ) ve lösemik evre ( 5000/mm 3 habis hücre) dir. Tedavi endikasyonu olan uygun hastalarda 8 kür Rituximabla birlikte 8 kür CVP /6 kür CHOP/ 6 kür MCP/ 6 kür FCM/ 6 kür bendamustin uygulanabilir. Yoğun immünokemoterapi ic in kontraindikasyonu bulunan hastalarda tedavi yaklaşımı olarak tek başına rituximab, tek ajan alkilleyici ajanlar (siklofosfamid, klorambusil) ya da bunların R ile kombinasyonları uygulanabilir. 24

FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Pekiştirme/İdame Kemoterapi sonrası tam yanıt elde edilen olgularda 2 yıl süreyle 2-3 ayda bir Rituximab idame tedavisi önerilmektedir. Kısmi yanıt elde edilen olgularda radioimmunoterapi (RIT) önerilmektedir. Nüks ve dirençli hastalık Agresif lenfomaya transformasyon riski bulunması nedeniyle biyopsi tekrarı kesin önerilmektedir. İkinci sıra tedaviye başlamadan önce tedaviye başlama ölc ütleri yeniden gözönünde bulundurulmalıdır. Tedavi endikasyonu olmayan nükslerde tedavisiz izlem önerilmektedir. Tedavi endikasyonu olan hastalarda ikinci sıra tedavisinin sec imi önceki tedavilerin etkinliğine bağlıdır. Erken nükslerde (<12 ay), c apraz-rezistansı olmayan tedavi şemaları sec ilmelidir. Bu amac la 6 kür R-CHOP/ 6 kür R-FCM/ 6 kür R-bendamustin/6 kür R-CVP/ ESHAP±R / ICE±R/ MINE±R/ DHAP±R uygulanabilir. 12 aydan sonraki nükslerde ilk sıra tedavi yeniden uygulanabilir. RIT eşlik eden hastalığı olan ve özellikle ileri yaştaki olgularda etkin tedavi modalitesidir. Aksi takdirde konsolidasyon olarak tercih edilmelidir. 2 yıllık Rituksimab idamesi tolere edilebilir yan etki profili ile sistematik metaanalizlere dayalı olarak indüksiyonda antikor tedavisi uygulanmış hastalarda dahi nüks hastalıkta da kullanılabilir. İkinci sıra tedavi sonrası pekiştirme tedavisi olarak otolog hematopoietik kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi uygulanabilir. Sec ilmiş olgulardaki nüks hastalıkta potansiyel küratif amac lı allogeneik hematopoietik kök hücre nakli düşünülebilir. 25

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Yanıt Değerlendirmesi Tedavinin ortasında ve tedavi sonunda yeterli radyolojik yöntemler kullanılmalıdır. Yetersiz yanıt ya da direnc li olgular erken kurtarma tedavileri ac ısından değerlendirilmelidir. İzlem Tedavinin tamamlanmasından sonra ilk 2 yıl 3 ayda bir, sonraki 3 yıl 6 ayda bir ardından yılda bir izlem gerc ekleştirilir. Hastanın tedavi sonrası bulgularına dayalı olarak öykü, fizik inceleme, laboratuvar testleri ve gerekirse görüntüleme yapılır. Histolojik transformasyon ve ikincil lösemiler gibi ikincil neoplaziler ac ısından da değerlendirme göz ardı edilmemelidir. Boyuna radyoterapi alan olgularda 1., 2. ve 5. yılda tiroid işlev testlerinin izlemi önerilir. Uzun dönem komplikasyonlar ac ısından kalp ve akciğer işlevlerini değerlendirilmelidir. Anti-CD20 monoklonal antikor (Rituksimab) tedavisi uygulanan hastalarda viral reaktivasyon Rituksimab uygulanacak tüm hastalarda Hepatit B ic in HBsAg ve HBcAb testi bakılmalıdır. Tarama testlerinden birinde pozitiflik var ise PCR ile hepatit B viral yük değerlendirilmelidir. HBsAg ya da HBcAb pozitifliği olan her hastaya kemoterapi ile birlikte ampirik antiviral tedavi uygulanmalıdır. Tedavi süresince her ay, sonrasında 3 ayda bir PCR ile hepatit B viral yük izlenmelidir. a. Viral yük negatif ise, tedavi profilaktiktir. b. Viral yükte azalma yok ise, gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir. Kemoterapi sona erdikten sonra en az 6 ay profilaksiye devam edilmelidir. Aktif Hepatit B si olanlarda tedavinin süresi gastroenterolog tarafından değerlendirilmelidir. 26

FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU * Grade 3 hastal k DBBHL olarak kabul edilmiştir Erken evre hastal k Düşük tümör yüklü TA-RT(IFRT) Evre I-II Yüksek tümör yüklü (kitlesel / abdominal hastal k) 8 x R+kemoterapi TY/KY Direnç ya da ilerleyici hastal k İzlem ilerleme 27

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 İleri evre hastal k (Evre III-IV) (Tedavi endikasyonu olan hastalar) Uygun hasta 8 x R + kemoterapi 8xCVP 6xCHOP* 6xMCP* 6xFCM* 6xbendamustin* TY KY R-idame (2-3 ayda bir, 8-12 doz) Radyoimmunoterapi Uygun olmayan hasta Klorambusil ± R Rituksimab Siklofosfamid Direnç / İlerleyici hastal k İlerleme Gözlem * Geri ödemesi bulunmamaktad r 28

FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Direnç / İlerleyici hastal k Yok Tedavi endikasyonu Var İkinci s ra KT Bekle-izle Nüks 12 aydan önce 6xR-CHOP 6xR-FCM 6xR-bendamustin 6xR-CVP ESHAP ± R ICE ± R MINE ± R DHAP ± R Nüks 12 aydan sonra İlk s ra tedavi verilebilir OKIT Allo-KIT (seçilmiş hastalar) Palyatif RT TY / KY R-idame Radyoimmunoterapi OKIT Allo-KIT (seçilmiş hastalar) 29

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 Yararlanılan Kaynaklar 1. Ardeshna KM, Smith P, Norton A et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 362:516 522. 2. Buske C, Hoster E, Dreyling M et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) separates high risk from intermediate or low risk patients with advanced stage follicular lymphoma treated front-line with rituximab and the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (RCHOP) with respect to treatment outcome. Blood 2006; 108: 1504 1508. 3. Dave SS, Wright G, Tan B et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med 2004; 351: 2159 2169. 4. Cheson B, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579 586. 5. Dreyling M, Trumper L, von Schilling C et al. Results of a national consensus workshop: therapeutic algorithm in patients with follicular lymphoma-role of radioimmunotherapy. Ann Hematol 2007; 86: 81 87. 6. Federico M, Bellei M, Marcheselli L et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 2009 Sep 20; 27: 4555 4562. 7. Ghielmini M, Hsu S-F, Schmitz SF et al. Long term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98. 2009 ASCO Annual Meeting Proceedings 2009; 27(18 Suppl). 8. Gyan E, Foussard C, Bertrand P et al. High dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicinbased chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS. 30

FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Final results with a median follow-up of nine years. Blood 2009; 113: 995 1001. 9. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Front-line therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome of patients with advanced stage follicular lymphomas as compared to CHOP alone results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2005; 106: 3725 3732. 10. Kaminski MS et al. 131I-Tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: 441 449. 11. Khouri IS, McLaughlin P, Saliba RM et al. Eight-year experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood 2008;111: 5530 5536. 12. Ladetto M, Ed Marco F, Benedetti F et al. Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood 2008; 111: 4004 4013. 13. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma results of a prospective randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2004; 104: 2667 2674. 14. Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisolone alone in pateints with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 28: 4579 4586. 15. MacManus PM, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low grade follicular lymphoma? Results of a long term followup study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 1996; 14: 1282 1290. 31

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012 16. Morschhauser F, Radford J, van Hoof A et al. Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008;26: 5156 5163. 17. Ott G, Katzenberger T, Lohr A et al. Cytomorphologic, immunhistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood 2002; 99: 3806 3812. 18. Rohatiner AZ, Gregory WM, Peterson B et al. Meta-analysis to evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 2215 2223. 19. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamustin plus rituximab is superior in respect of progression free survival and CR rate when compared to CHOP plus rituximab as firstline treatment of patients with advanced follicular, indolent, and mantle cell lymphomas: Final results of a randomized phase III study of the STIL. Blood 2009: 110 (no. 11), (abstr 405). 20. Salles G, Mounier N, de Guibert S et al. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood 2008; 112: 4824 4831. 21. Salles GA, Seymour JF, Feugier P et al. Rituximab maintenance for 2-years in patients with untreated high tumor burden follicular lymphoma after response to immunochemotherapy. ASCO 2010 (abstr 8004). 22. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S et al. High-dose therapy improves progressionfree survival and survival in relapsed follicular non- Hodgkin s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 2003; 21: 3918 3927. 23. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 706 714. 24. Sebban C, Mounier N, Brousse N et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose 32

FOLLİKÜLER HODGKİN DIŞI LENFOMA TANI VE TEDAVİ KILAVUZU therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte (GELA). Blood 2006; 108: 2540 2544. 25. Sebban C, Brice P, Delarue R et al. Impact of rituximab and/ or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: A GELA study. J Clin Oncol 2008; 26: 3614 3620. 26. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104: 1258 1265. 27. Van Besien K, Loberiza FR, Bajorunaite R et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003; 102: 3521 3529. 28. Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L et al. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 248 255. 33

34 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2012