Pri mer Uy ku Bo zuk luk la rı

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Nörolog Olmayanlar İçin Nöroloji Sempozyum Dizisi No: 42 Ocak 2005; s. 219-232 Pri mer Uy ku Bo zuk luk la rı Doç. Dr. Der ya Kay nak 2000 yıl ön ce Aris to nun öne sür dü ğü, uykuyu sindirilmiş gıdaların başlattı ğı teorisinden bu yana uyku ile iligili çok şey öğrenilmiş, hat ta son 60 yılda öğrendiklerimiz yüzlerce yıldır bildiklerimizin çok üze rine çıkmış t ır. 1970 de kurulan Amerikan Uyku Bozuklukları bir li ği, 1979 da ilk uy ku bo zuk luk la rı sı nıflaması nı yap mış t ır. Ar dın dan 1990 yı l ında Amerikan Uyku Bozuklukları Birliği 4 ana grup al tın da top la nan ve 84 has talıktan olu şan yeni Uluslararası Uyku Bozuklukları Sı nıflaması nı (UUBS) ge liştirmiştir. Bu tarihden itibaren dünyanın heryerinde kullanı lan bu sı nıflama 1997 de tekrar gözden geçirilerek bugünkü şekline dönüştürülmüştür. Bu bölümde klinik olarak bilinmesi gereken birkaç uyku bozuklu ğu anlatılacaktır. UY KU DA SO LU NUM BO ZUK LUK LA RI Obst ruk tif Uy ku Ap ne Send ro mu (OSAS; Obst ruc ti ve Sle ep Ap nea Syndro me) Obstruktif uyku apne sendromu (OSAS), uyku sı ra sın da, en az 10 sa niye süreli, üst solunum yollarında tekrarlayı obstruksiyonlar yani apneler ile karakterize bir hastalıktır. Apnelere, uyanıklık ve/veya uyanıklık reaksiyonları ve oksijen saturasyonununda uyanıklı ğa gö re en az %4 düşme eşlik eder. OSAS ın pre velansı or ta yaş lı er kek ler de %4, or ta yaş lı ka dınlarda %2 olarak bildirilmiştir. Bununla birlikte bu hastalı ğın prevelansı, ya şam ve sağ lık ko şullarına bağ lı ola rak 65 yaş ve üs tün de %24-81 e dek ar tar. Or ta yaşda erkeklerde daha sık görülmekle birlikte, menapoz sonrasında kadınlarda da erkekler kadar sık görülür. Etyolojisi tam olarak bi lin me mek le bir lik te, has ta lı ğa yat kınlı ğa ne den olan ba zı fak törler sözkonusudur. Büyük ve sarkık yu mu şak da mak,uzun ve 219

Derya Kaynak kalın uvula, kalın ve kısa boyun, retrognati, mikrognati bu faktörlerin ba şında gelmektedir. OSAS baş ka has ta lıklarla da sık lıkla birliktelik gösterir. De ği şik çalışmalarda, hem hipertansiyonu olan hastalarda OSAS ın, OSAS ı olan hastalarda da hipertansiyonun daha sık ol du ğu gösterilmiştir. Hipertansiyon dı şında, kalp yetmezli ği, kro nik ak ci ğer hastalı ğı, in me,obe zi te ve Di abe tes Mellitus olanlarda OSAS sıklıkla bulunur. OSAS ve bu has talıklar arasındaki neden-sonuç ilişkisi halen tartışmalı dır. OSAS ge nel ola rak çok geç teş his edilen bir has ta lıktır. Teşhisin gecikmesinde, hastalı ğın gece uykuda gelişmesi kadar, belirtilerin kolaylıkla hafife alınabilecek türden olmaları da rol oy nar. Belirtiler ancak hastalı ğın ileri derecede rahatsız edecek hale geldiğinde, hekime başvurulmakta ve bu aşamada belirtilerin yanlış yorumlanması nedeni ile hastalara teşhis hastalık başladık tan or ta la ma 8-10 se ne son ra ko nu la bil mek tedir. Halbuki hastalı ğın tipik belirtileri muayene sırasında akla getirildi ğinde, hastalar kolaylıkla tanınabilir. Hastalı ğın belirtileri gece ve gündüz belirtileri olmak üzere 2 şekilde de ğerlendirilir. Gece belirtileri içinde, horlama, eş tarafından gözlemlenen veya bazen hastayı uyan dıran solunum duraklamaları, gece terlemesi, noktu ri, gast ro özo fa ji al ref lü, gün düz be lir ti le ri için de ise sa bah ağız kurulu ğu, sabah ba şağ rı sı, gündüz uykululuk ve/veya yorgunluk, unutkanlık, dik katsizlik hatta depresyon, cinsel fonksiyonlarda bozulma ve progresif kilo alı mı sayılabilir. OSAS teş hi si po li som nog ra fik tet kik (PSG) ile ko nu lur. PSG ile uy ku da solunum durmaları nın sa yı sı, süresi, beraberinde ortaya çıkan oksijen azalması nın dü ze yi, kalp rit min de ki dü zen siz lik ler ve uy ku nun bu olay lar dan na sıl etkilendi ği ortaya konur. 6,8 Bu şekilde hastalı ğın şiddetinin belirlenmesi hastalı ğın tedavisi belirlemede yol göstericidir. Gece boyunca saatte 5 ile 15 kez solunum düzensizliği olan hastalar hafif düzeyde, 15 ile 30 arasında olan lar orta düzeyde, 30 un üzerinde solunum düzensizliği olan has ta lar ise uy ku da ileri düzeyde solunum problemi olarak değerlendirilir. Tedaviye başlamadan önce hastalı ğınn tedavi edilmediği ko şullarda nelere se bep ola ca ğı nın bilinmesi gerekmektedir. Son yıl lar da ya pılan çalışmalar bu yön de yo ğunlaş mış tır. Obstrüktif uyku-apne sendromunun komplikasyonları nı iki grupta toplamak mümkündür. Gün düz uy ku lu lu ğa bağ lı komp li kas yon lar Hastaların bir kısmı gün düz uy ku lu ol duk la rı nı kabul etmese de yapılan araş tırmalarda bütün hastalarda belli düzeylerde uykululuk hali ortaya konmuştur. Gündüz aşı rı uykululuk öncelikle hastaların verimliliklerinde azal- 220

Primer Uyku Bozuklukları maya yol açmakta, zaman içinde hastalar bu durumu aşı rı uyuyarak telafi etmeye çalışmakta, bu da sosyal düzenlerinde aksamaya, aile ve iş hayatında ilişkilerinin bozulmasına sebep olmaktadır. Bu hastaların ay rıca daha çok iş ve trafik kazası yap tı ğı bir çok ça lışma ile ispatlanmış tır. OSAS ın kalp, da mar ve en dok rin sis tem üze ri ne et ki le ri Gece boyunca ortaya çıkan hipoksi ve sempatik sistem hiperaktivasyonunun za man için de hi per tan si yon, kalp yet mez li ği, insülin rezistansı, DM ve in me için ba ğımsız risk faktörü ol du ğu ar tık ka nıtlanmış t ır. Son yıllarda, inme ve uykuda solunum bozuklu ğu birlikteli ğinde özellikle hipertansiyonun (HT) önemli rol oynadı ğı ve uy kuda solunum bozukluğu nun, HT a ne den ola rak inme riskini arttırdı ğı vurgulanmaktadır. HT ge li şiminde OSAS ın ba ğımsız bir risk fak tö rü ol du ğu ve OSAS ın şiddeti ile HT gelişimi arasında istatistiksel anlamlı bir ilişkinin varolduğu da gösterilmiştir. Bütün bunlar gözönünde bulunduruldu ğun da, OSAS sap tanan hastaların özellikle de ileri yaş da ise ve eş lik eden başka bir medikal hastalık var ise tedavi edilme gerekliliği ka çı nılmazdır. Tedavi hastalı ğın sebepleri, şiddeti, eşlik eden belirtiler, hastanın ya şı ve psikolojik durumu göz önüne alınarak yapılmalı dır. Uykuda solunum bozukluklarında, bugüne kadar birçok tedavi denenmesine rağmen, yapılan araş t ırmalarda, içlerinde hastalı ğın belirtileri ve komplikasyonları üzerine %100 etkili tek yön tem bu run yo lu ile de vam lı pozitif basınçlı hava vermeye yarayan bir alettir. CPAP (continious positive airway pressure) denilen bu alet 1990 lı yıllardan beri hastalı ğın tedavisinde başarı ile kullanılmaktadır. Di ğer yöntemlerden, cerrahi tedavi ve ağız içi apa rey uy gu la ma sı da za man za man kriterlere uygun hastalarda ba şarı lı olmakla birlikte, uzun dönemde hastalı ğınn tekrarlama riski ve komplikasyonlara etkinli ği göz önü ne alındı ğında çok ba şarı lı görülmemektedir 9 Cerrahi yöntemler içinde en yaygın uygulananı UPPP (uvu lo-palato-farengo plasti) denen yöntemdir. UPPP de amaç, küçük dil ve yu mu şak da mak başta olmak üzere üst solunum yolundaki yumuşak dokuların fazlalıkları nı azalt mak ve bu do ku la rın daha gergin hale getirmektir. Ağız içi ape rey ler diş hekimleri tarafından hastanın ağız ya pı sına uygun olarak yapıl mak ta ve di li bas tı rıp ve ya alt çe ne yi öne doğ ru itip, ağız içi boş luğu ge nişleterek etkili olmaktadırlar. Üst Solunum Yolu Direnç Sendromu (UARS; Upper Airway Resistance Syndrome) Bu sendromda hastalarda horlama ile birlikte solunum durmalarına rast- 221

Derya Kaynak lanılmamakta, dolayı sı ile oksijen düzeyinde düşme olmamaktadır. Bu na rağmen hastalar, obstrüktif uyku-apne sendromlu hastalara benzer şikayetlerle hekime başvurabilmektedirler. Hastalıkta solunum durmaları olmadı ğı hal de, zorlu bir solunum vardır ve has ta 1-2 dakikada bir tek rarlayan solunum eforunda aşı rı bir art ma ile uyan mak ta dır. Hastalar uyanıklıkların bir ço ğunun farkında olmamaktadırlar. Ancak zaman zaman da uzun süreli uyanıklıklara rastlanabilmektedir. Hastalık obstrüktif tip uyku-apne sendromu ile genellikle aynı tür belirtileri göstermekte, aynı komplikasyonlara sebep olmakta ve te davi de de ay nı prensipler uygulanmaktadır. Over lap Send ro mu Obstrüktif uyku-apne sendromunun kronik akci ğer hastalı ğı ile bir lik te olan tipidir. Hastaların gündüz de varolan solunum problemleri geceleri solunum durmaları nın etkisi ile daha da belirginlik kazanmaktadır. Bu has ta lar da apnelere eşlik eden oksijen düşmeleri daha belirgindir ve gece boyunca özellikle uykunun REM döneminde çok daha be lir gin ha le ge le rek te la fi edi le meyecek boyutlara ula şır. Bu hastalarda obstrüktif uyku-apne sendromunda görülen komplikasyonlar daha kısa sürede gelişir. Komplikasyonların görülme oranı da da ha yüksektir. Tedavide CPAP tek başına genellikle yetersiz kalmakta, bu te davinin daha kolay tolere edilebilinen bir formu olan BIPAP (bi-level positive airway pressure) tedavisi uygulanmaktadır. BIPAP, nefes alırken ve verirken farklı ba sınç uygulayabilen, böylece hasta nefesini verirken daha dü şük ba sınç vererek hastanın nefesini rahat vermesini sağlayan bir alettir. Bazı has ta lar da CPAP te davi si ok si jen ila ve edi le rek uy gu la nır ve bu kombinasyondan BIPAP a oranla daha ba şarı lı sonuçlar alındı ğı nı id dia eden araş tırmacı lar da var dır. UY KU DA HA RE KET BO ZUK LUK LA RI Uy ku da Pe ri yo dik Ha re ket Bo zuk lu ğu (PLMS; Pe ri odic Limb Mo ve ments Du ring Sle ep) Uykuda periyodik hareket bozuklu ğu (PLMS), uy ku sı rasında periyodik ola rak tek rar la yan ol duk ça ste re oti pik ayak, ba cak ve/ve ya kol ha re ket ler ile şekillenen bir has talıktır. Hareketler tipik olarak ayak başparmağı nın dor sifleksiyonu ile birlikte ço ğunlukla buna eş lik eden ayak bi le ğinin bazen de kal- 222

Primer Uyku Bozuklukları çanın parsiyel fleksiyonu şeklindedir. Bu periyodik hareketler dakikalar ya da saatler süren epizodlarlar halinde ortaya çıkarlar. Polisomnografik tetkikde, her iki ön ti bi al kas yü ze yel EMG ka yıtlarında, 4-90 saniye aralıklarla tekrarlayan (or ta la ma 20-40 san.), 0,5-5 san sü re li en az 4 ha re ket bir ha re ket epi zo du ola rak ka bul edi lir. PLMS den bah set mek için, 1 sa atlik uykuda ortaya çıkan hareket sayı sı ya ni ha re ket in dek si nin 5 in üze rin de ol ma sı gerekir. Hareket epizodları genellikle gecenin ilk yarı sın da be lir gin ol mak la bir lik te tüm ge ce ye de ya yılmış olabilir. Sıklık ve sü re ba kı mın dan en çok yü ze yel NREM de be lirgin olup, uy ku de rin leştikçe azalma veya kaybolma eğilimindedir. Bununla birlikte REM uy kusunda da devam edebilir. Hareketlere EEG de uyanma reaksiyonları, davranışsal uyanıklık lar ve oto nom de ği şiklikler eşlik eder. PLMS 30 ya şın al tın da na dir olup sıklı ğı ve şid de ti yaşla birlikte artan bir hastalıktır. Hiçbir yakınmaya neden olmaksı zın subklinik olarak 30-50 yaş arası %5, 55 yaş üs tü %29 ve 65 yaş üs tü %44 ora nında görülür. PLMS in patofizyolojisinde, dopaminerjik hipoaktivitenin rol oynadı ğı bilinmektedir. SPECT çalışmaların da, sa de ce PLMS olan ve ya Hu zur suz bacak sendromu ile birlikte PLMS i olan hastalarda, striatumda D2 reseptör bağlanma bölgelerinin azalmış ol du ğu gösterilmiştir. Şimdiye kadar, patofizyolojiye yönelik yapılan çalışmalar, bu hastalı ğın be yin sa pı veya spinal kord dü ze yin de sup ra seg men tal bir di sin hi bis yon so nu cu ge lişti ğini, bunda dopamin dis fonksiyonunun rol oy nadı ğı nı göstermekte fakat bunu nasıl gerçekleştirdi ği bilinmemektedir. PLMS uy ku ya dal ma/sür dür me de zor luk ya da gün düz uy kululu ğa ne den olabilir. İnsomni yakınması ile baş vuran hastaların %18 inde, gündüz uykululuk ya kınması ile başvuran hastaların ise %11 in de pri mer ta nı PLMS dir. PLMS di ğer uyku bozuklukları, nörolojik veya medikal hastalıklara eşlik edebilir. Huzursuz bacak sendromu olan hastaların %80 in de PLMS de bir likte bulunur. Erişkinlerde renal yetmezlik, anemi, periferik nöropati, romatoid artrit ve fibromyaljiye, en fazla eşlik etti ği hastalıklardır. Tedavide L-Dopa veya dopamin agonistlerinden faydalanı lır. Huzursuz bacak sendromunun eşlik etmedi ği PLMS de te davi kararı, hastanın subjektif yakınması nın bu hastalıkla ilişkisi ve uykunun organizasyonunun bu hastalıktan ne derecede etkilendiğine bağ lı dır. Hu zur suz Ba cak Send ro mu (RLS; Rest less Legs Syndro me) Huzursuz Bacak Sendromu (RLS) uyanıklıkta ve özel likle de istirahat sırasında ortaya çı kan bir has talık olup, uykunun başlangı cı nın uzamasına 223

Derya Kaynak ve/ve ya ge ce içi uya nıklıklar sırasında da ortaya çıkarak uykunun sürdürülmesinde zorluğa yol açar. RLS li has taların %94 ün de bu iki ya kınma birlikte bulunmakla birlikte %84.7 sinde uykuya dalma zorlu ğu, %86 sın da ise uy kuyu sürdürme zorluğu mevcuttur. Kısmi ya da tam remisyon ve alevlenmelerle seyreder. Yaşlanma ile birlikte sıklı ğı artan bir hastalık ol du ğu bildirilmekle birlikte, son yıllarda özellikle çocukluk çağında da görülüyor olması hastalığın şimdiye kadar az tanı nıyor olması ve ya ta nı koy ma nın gecikmesi şeklinde yorumlanmaktadır. Prevelansı ile ili gi li ola rak ya pılan birçok çalışma toplumda ortalama %10-15 sıklı ğında görüldüğüne işaret etmektedir. RLS, her iki cinsiyette de eşit oranda görülür. Bununla birlikte son yıl lar da ka dınlarda hafifçe daha fazla görüldüğü bildirilmektedir. PLMS ile bir lik te sıklıkla birlikte görülüyor olması bu iki has ta lı ğın ay nı MSS hastalı ğı nın fark lı iki kli nik gös te ri mi ol du ğunu düşündürmektedir. Birçok araş tırmacı bu iki has ta lı ğın patofizyolojisinin de ortak olduğu gö rü şündedir. PLMS bölümünde patofizyolojiye ayrıntı lı ola rak de ğinilmiştir. RLS nin patofizyolojisinde dopaminin rolü, bu hastalı ğın semptomlarının L-dopa ile ortadan kalktı ğı nın fark edilmesi ile gündeme gelmiştir. Son yıl lar da do pa mi ne ila ve ola rak de mi rin de pa to fiz yo lo ji de rol oy na dı ğı id dia edilmektedir. Demir eksikliği anemisinin %20-40 oranın da RLS ye yol aç tı ğı ve hem oral hem de IV de mir te da vi si nin RLS nin semp tomları nı azalt tı ğı bi lin mek te dir. Bu kli nik bul gulara ilave olarak BOS ve SSS görüntüleme çalışmaları da bu has ta la rın SSS de demirin azaldı ğı nı göstermektedir. Ayrıca serum ferritin düzeylerinin hastalı ğın kli ni ği ile pa ra lell lik gös ter di ği ka nıtlanmış t ır. 15,16 Demir, dopamin sentezinde hız belirleyici enzim olan tirozin hidroksilaz ın kofaktörüdür.dolayı sı ile de mir eksikli ği dopamin sentezininin azalmasına yol açarak bir dopaminerjik hipoaktiviteye ve RLS ye yol açar. RLS nin ta nı sı tamamiyle klinik de ğerlendirmeye dayanır. Kli nik de ğerlendirmede 4 kriter önem li dir: 1. Genellikle dizestezinin eşlik etti ği fokal akatizi a. Ekstremitelerde özellikle de bacaklarda kar şı konulması müm kün olmayan hareket etme ihtiyacı b. Bacaklarda periyodik, ağ rı lı olmayan fakat rahatsız edici anormal duyum epizodları 2. Motor huzursuzluk Hareket etme ile rahatlayan veya tamamen ortadan kalkan aşı rı hareketlilik durumu 224

Primer Uyku Bozuklukları 3. Semptomların istirahat halinde ortaya çıkması ve/veya artması 4. Sirkadiyen pattern Normal bir sirkadiyen ritm içinde semptomların ak şam saatleri veya geceleri daha belirgin olması. RLS ta nı sında bu 4 kriterin de bir likte bulunması gereklidir. Tedavide dopamin agonistleri birinci seçenek tedaviyi oluşturur. Özellikle pergolid, pramipexole ve ropinirol ün etkinli ği ka nıtlanmış t ır. Bromokriptin ve ka ber go lin de kul la nılabilir. Pramipexole ve ropinirol dı şındakilerin ergo türevi olmaları nedeniyle yaş lı ve da mar has ta lı ğı olanlar hastalarda dikkatli olmak gereklidir. Dekarboksilaz inhibörleri ile birlikte levodopa ilk dozdan itibaren semptomlarda gerilemeye yol açar. Bununla birlikte uzun süreli kullanımda etkinliğin azalması, etki süresinin kısalması veya bazen semptomlarda artı şa yol aç ması sözkonusu olabilir. Antiepileptiklerden gabapentinin özellikle sekonder RLS de etkinli ği gösterilmiştir. Dirençli ve hastalı ğın çok şiddetli olduğu hastalarda opioidler oksikodon, hidrokodon, propoksifen, methadon, kodein, morfin- denenebilir. Aslında çok etkili ajanlar olmakla birlikte, ba ğımlı lık etkileri nedeniyle, levodopa ya da do pamin agonistlerinin etkili olmadı ğı durumlarda düşünülmelidir.benzodiazepinler, özellikle klonazepam ikinci seçenek tedavide yeralır. NARKOLEPSİ KATAPLEKSİ SENDROMU Narkolepsi-katapleksi sendromu oldukça seyrek görülen bir kli nik tab lodur. Los An ge les ve San Fran sis co da ya pılan iki araş t ırma hastalı ğın %0.05 ile %0.067 ora nında bir sıklıkta görüldü ğünü ortaya koymuştur. Yukarıdaki rakamlar Türkiye ye uygulandı ğında memleketimizde 30000 civarında narkoleptik hasta oldu ğu varsayılabilir. Ancak toplumda ve tıp çevrelerinde hastalı ğın yeteri kadar tanınmaması bu has taların tedaviden mahrum kalmasına sebep olmaktadır. Uyku bozuklukları birimimizde incelenen hastaların ilk semptomun görülmesinden ancak 8-14 yıl son ra teş his edi le bil miş olması hastalı ğın ne ka dar az ta nındı ğı nı göstermektedir. Sendromun başlangıç ya şı erken çocukluk dönemi olup 52 yaşında başlayan va ka lar da bil di ril miştir. Ancak hastalı ğın başlangı cı en sık ikinci dekadda olmaktadır. Erkeklerde kadınlara oranla sendrom biraz daha sık görülmektedir. Send rom aşı rı uykuluk nedenleri icinde de önemli bir oranda görülmekte, ünitemizde incelenen tüm aşı rı uykululuk nedenleri içinde uykuda solunum bozuklukları nın ar dından narkolepsi-katapleksi sendromuna %9 ile ikinci sı rada rastlanmaktadır. 225

Derya Kaynak Narkolepsi-katapleksi sendromunun gündüz uyku atakları ve ka tap lek si olmak üzere iki temel belirtisi vardır. Gündüz uyku atakları her has ta için gün içinde deği şik zaman dilimlerinde yoğunlaş mış t ır. Süresi hastadan hastaya ve bulunulan ortamla çok değişmekle birlikte genellikle dakikalarla sürmektedir. Gündüz uyku atakları araba kullanma, toplantı, dost ziyareti gibi istenmeyen zaman ve ortamlarda olabilmektedir. Uyku atakları her za man din len di ri ci olup hastalı ğın teş hi sin de bu özel lik önem ka zanmaktadır. Uyku atakları nın sıklı ğı da has tadan hastaya de ği şebildi ği gibi hastalı ğın sey ri sırasında da değişebilmektedir. Katapleksi ani bir heyecan sonrasında kas tonusundaki azalma ha li dir. He ye can ya ra tan olay se vinç ve ya üzün tü yö nün de ola bi lir. Ba zen beklen me dik bir ses, gül me ve ya bek len me yen bir ta nı dıkla kar şılaşma katapleksi ata ğı nı provoke edebilir. Katapleksi uyku ata ğından ba ğımsız olu şur ve ge nellikle birkaç dakika sürüp geçer. Atakların sıklı ğı da de ğiş ken olup, ba zen tüm hastalık sey ri sırasın da bir kaç kez ile sı nırlı ka la bi lir. Has ta la rın ço ğu provoke eden sebebi bildiklerinden bu tür uyarılardan kaçınmaya çalı şırlar. Örne ğin gülme ile katapleksi krizleri olan hastaları mızdan biri gülmemeye çalı şarak krizlerini önlemeye çalış mak ta idi. To nus kay bı tüm ekstremiteler ile baş ve boyun kasları nı birlikte tutabildi ği gibi çene veya boyun kasları na da sı nırlı kalabilir. Hastalı ğın di ğer belirtileri teşhis için şart olmayan belirtilerdir. Zira bunlar narkolepsi-katapleksi sendromu dı şında da izole semptomlar olarak ortaya çıkabilmektedir. Uykuya dalarken (hipnogojik) veya uykudan uyanırken (hipnopompik) hallüsinasyonlar hastalı ğın her han gi bir aşa ma sında ortaya çıkabilir. Halüsinasyonlar işitsel, duysal veya görsel olabilirler. Genellikle illüzyona yakla şan özellikler gösterirler. Hastalar tarafından en sık bil dirilen hallüsinasyonlar odanın için de eşyaların şekil de ğiştirip üstlerine doğru geldikleri, onlara dokundukları şeklindedir. Uyku felci halüsinasyonlara göre daha sı k ıntı verici bir tablodur ve hastayı sıklıkla hekime götüren sebeplerden biridir. Hasta kı p ırdayamadı ğı nı hisseder, o anda solunum yavaşlamış t ır ve nefes alamama şek lin de bir his ya şamaktadır. Ay nı an da ses çıkaramamaktadır. Çevreden gelen bir uyaran ki bu genellikle yakınlarından birinin durumu farkedip hastaya dokunması olmaktadır, ata ğı sonlandırmaktadır. Eğer çev reden far ke dil mez se 10-15 sa ni ye de atak ken di li ğinden biter. Bu dönem hasta için ola ğanüstü rahatsız edicidir. Uyku felçlerinin de başlangıç zamanı ve sıklı ğı hastadan hastaya değişmekte, bazı hastalarda hiç görülmeyebilmektedir. Sendromun beşinci ve en son belirlenen semptomu gece uykuları nın huzursuz ve sık sık ortaya çıkan kısa süreli uyanıklıklarla bölünmesidir. 226

Primer Uyku Bozuklukları Sendrom yukarıdaki belirtilerden herhangi biri ile başlayabilir, uyku atakları ve katapleksi dı şındaki semptomlar hastalı ğın herhangi bir aşamasında görülebilir veya hiç gö rülmeyebilir. Ancak genellikle hipnagojik halüsinasyonların hastaların üçte ikisinde, uyku felcinin ise hastaların ya rı sında hastalı ğın bir evresinde ortaya çıktı ğı bildirilmiştir. Hastalı ğın semptomları ki şiden ki şiye değişmekle birlikte stabil bir seyir izlemektedir. Ancak hastalar zaman içerisinde uyku düzenlerini hastalı ğa göre adapte ederek veya gün için de uyku atakları nın ol du ğu saatlerde uyuma alışkanlı ğı nı edinerek semptomlarla yaşamayı öğrenmektedir. Bazı hastalarda tersi de bildirilmekle birlikte, hastaların bü yük ço ğunlu ğu emeklilik dönemi ile birlikte semptomların şiddetini kaybetti ği ni bil dir mek te dir. Bu dü zel me de hastaların emeklilik döneminde daha sakin ve düzenli, semptomları da ha kolay kontrol edebilecekleri bir düzen içe risinde yaşamaları nın rolü olduğu da dü şünülmektedir. Narkolepsi-katapleksi sendromu teşhisi klinik bir teşhistir. Klinik olarak belirlenmiş ve din len di ri ci uy ku atak la rı ve şüpheye yer vermeyecek şekilde tarif edilen katapleksi atakları nın 6 ay sü re ile de vam edi yor olması teşhis için yeterlidir. Teşhiste diğer belirtilerin varlı ğı belirleyici de ğildir. Ancak uyku atakları ve katapleksinin belirgin olmadı ğı ve anamnezin yetersiz olduğu hallerde teşhis için tamamlayı cı testlere gerek vardır. Bu testler poligrafik uyku tetkiki ve doku grupları nın incelenmesidir. Poligrafik uyku tetkiki genellikle birçok merkezde bir tüm ge ce uy ku kaydı nı takiben yapılan mültipl uyku latensi testinden oluşmaktadır. Ertesi gün yapılan mültipl uyku latensi testleri teşhiste gece tetkiklerine göre daha fazla bilgi verirler. Bu testlerde ortalama uyku latensinin 5 dakikadan kısa olması narkolepsi için ti piktir. Ayrıca testlerde uykuların REM ile başlaması da teşhis kriterleri arasındadır. Narkoleptiklerin mültipl uyku latensi testlerinde uykuların be şin den en az iki si nin REM ile baş la ma sı veya uykuya daldıktan en çok 15 da ki ka son ra uy ku nun REM dö ne mi ile de vam et mesi gerekmektedir. An cak son se nelerde tüm narkoleptiklerin bu özel li ği göstermeyebilece ği bil dirilmiş tir. Bir ge ce uy ku su nu ta ki ben ya pılan mültipl uykululuk testleri klinik olarak şüphelenilen sendromu doğrulaması açı sından uygulanmaktadır. Hastalı ğın şiddetini ve gündüz uykululu ğun gün içindeki dağı lı mı nı da ha gerçekçi yansıtan başka bir yön tem de po lig ra fik uy ku tet ki ki nin bir tüm ge ce ve ar dından gündüz sürekli yapılması dır. Bu yöntemde hastaya uyuması ve ya uyanık kalması yönünde herhangi bir tel kinde bulunulmamakta, hasta laboratuarda serbest olarak istedi ği zamanlarda uyuyup uyanmaktadır. Böylece 227

Derya Kaynak gündüz uykululu ğun günün hangi saatlerinde ve ne şiddette olduğu belirlenebildi ği gibi uykuların REM ile başlayıp başlamadı ğı da görülebilmektedir. Sendromun fizyopatolojisi halen tartışmalı dır. Son yıl larda köpek narkolepsi modelinde hipocretin 2 reseptör geninde bir mutasyon olduğu gösterilmiştir. Hipokretinin iştah regülasyonunda rol alan bir peptid ol ması ve hi potalamusta bulunması hastalı ğın pa to ge ne zin de ve te da vi sin de ol duk ça önem li gelişmelere yolaçmış tır. 1984 ten iti ba ren nar ko lep tik le rin %99 unun HLA DR2(+) Dqw1(+) ol du ğu ortaya konmuş tur. Da ha son ra DR2 ve DQw1 in alt gru la rı da ta yin edil miş ve DR2 nin DRw15 ve DRw16, DQw1 in de DQw6 ve DQw7 isim li iki alt gru bu kabul edilmiştir. Narkoleptikler alt gruplar açı sından incelendiğinde, hepsinin DQw15 (+) ve DQw6 (+) ol du ğu saptanmış t ır. Son yıllarda yapılan yeni sı nıflamalarda hastaların DR2 ve DQB1 0602 + ol duk la rı belirlenmiştir. HLA ile bağlantı lı tüm has ta lıkların oto-immün hastalıklar olması narkolepsi-katapleksi sendromunun da oto-immün olduğunu düşündürmüş, ancak laboratuar tetkikler benzeri hastalıklarda saptanan immün deği şikliklerin narkoleptikler için söz konusu olmadı ğı nı göstermiştir. Ancak bu bulguların negatifli ği, narkolepsinin farklı özellikleri olan bir oto-immün hastalık ol du ğu nu da red dettirmemektedir. Sendromun ayrı ca 2 fark lı genetik geçiş özel li ği öne sürülmüştür. Bunlardan birincisi tam olmayan penetranslı otozomal dominan geçiş, di ğeri ise mültifaktöriyel geçiştir. Honda otozomal dominan geçişin oldukça zayıf olduğu nu 451 ai le üze rin de yap tı ğı ça lışmalar ile göstermiştir. Honda çalışmasında transmisyonun mültifaktöriyel olduğunu gösteren verilerde de sunmuştur. An cak bu gün için has ta lı ğın ortaya çıkması için ge rekli faktörler içinde çevresel faktörlerin de rolünün olduğu dü şünülmektedir. Köpek modelinde hi pok re tin 2 re sep tör ge nin de ki mu tas yon or ta ya kon duk tan son ra has ta lı ğın genetik yönü daha da ağırlık kazanmış tır. Ancak insan narkoleptiklerde ailevi modelin varolmaması genetik faktör dı şında başka faktörlerinde oldu ğunu dü şündürmüş tür. Son ola rak 2000 yı lında insan narkoleptiklerde beyin omurilik sı vı sında hipokretin 1 düzeyleri normal bulunurken hipokretin 2 düzeylerinde azalma saptanmış t ır. An cak bu azal ma araş t ırmaya alınan 9 hastadan 7 sinde gösterilebilmiştir. Hipokretin 2 ile narkolepsi-katapleksi sendromunun patogenezi konusundaki çalışmalar halen hızla devam etmektedir. Uyku atakları nın tedavisinde alfa 1 adrenerjik agonist olan modafinil in plaseboya ve diğer sti mü lan la ra gö re et kin li ği son 10 yıl içerisinde kanıtlanmış ve uygulamaya konulmuştur. Etki süresinin uzunlu ğu ve di ğer far makolojik 228

Primer Uyku Bozuklukları özellikleri, tolerans ve ba ğımlı lı ğın ge lişmemesi diğer stimülanlara göre bu drogun kullanım ala nı nı ge nişletmiştir. Gündüz uyku atakları nın önlenmesinde tedaviye uyku hijyeni ile başlanması tüm araş t ırmacılar tarafından kabul edilen ve etkinli ği ka nıtlanmış bir yöntemdir. Hastalara uyku atakları nın en yo ğun ol du ğu saatlerde kısa süreli uykular önerilmesi uyandıktan sonra uyku atakları nın görülme sıklı ğı nı azaltmaktadır. Gündüz uykuları nın süresi hastadan hastaya değişmekle birlikte derin yavaş uy ku ya gir me yi ön le ye cek şekilde 30 dakikadan kısa süreli uykuların gün için de 1-2 kez tek rarlanması ile oldukça başarı lı so nuç lar alınmaktadır. Katapleksinin ve di ğer semp tom la rın kont ro lün de no rad re na lin ve se ro tonin ge ri alı nı mı nı blo ke eden klo ri mip ra min ve vi lok sa zin ile se ro to nin ge ri alı nı mı nı bloke eden fluoksetin ve flu voksamin oldukça etkilidirler. Antikolinerjik yan etkileri görülmedi ği sürece klorimipramin ilk seçenek olmalı dır. Antidepresan tedavilerde kullanılan dozların çok al tın da, 30 mg./gün klo rimipramin ile tedavi sürdürülebilir. Mümkün olan en düşük doz ile başlanması, tolerans geli şimini önleyeceği gibi ileride doz artı rı mı kolaylı ğı nı da sağlayacaktır. Modafinilin de katapleksimnin tedavisinde kısmi bir etkisinin olduğu bilinmektedir. Bu ne denle uyku atakları için modafinil başlandı ğında ikin ci bir an tikataplektik tedavi icin ace le et me me li dir. Klo ri mip ra min mo da finil ile birlikte kullanıldı ğın da da ka tap lek si atak la rı na da tek ba şına kullanı mına gö re da ha dü şük dozlarda etkili olmaktadır. REM UY KU SU DAV RA NIŞ BO ZUK LU ĞU (RBD; REM BE HA VI OUR DI SOR DER) İlk kez 1986 da, REM uy ku su sırasın da, kas to nu sun da ve fa zik göz kü re si hareketlerinde artış ile birlikte, rüya içeri ği ile uyum lu komp leks ve şiddet içeren davranışların 4 has tada gösterilmesi ile tanınmış t ır. 24 Gerçek insidans ve prevelansı bilinmemektedir. Şimdiye kadar yapılan vaka bildirimlerinde, hastaların %88 inin er kek ol du ğu görülmektedir. RBD idiyopatik ve sekonder olmak üzere 2 farklı şekilde ortaya çıkabilir. Nö ro lo jik ya da psi ki yat rik bir has ta lı ğı bağ lı olmadan ortaya çıkan formu idiyo pa tik RBD ola rak ad landı rı lıp %42 ora nında görülür. Sekonder forma eşlik eden nörolojik hastalıklar, parkinson hastalı ğı, multisistem atrofiler, demans, serebrovasküler hastalıklar, multipl skleroz ve beyin sapı tümörleridir. RBD- Parkinson hastalı ğı (PH) iliş ki si önem li dir zi ra RBD, PH nin ilk be lir ti si olabilir. RBD olan hastalarda yapılan postmortem çalışmalarda, özellikle beyin 229

Derya Kaynak sapında alfa synüklein intrasellüler inluzyonları gösterilmiştir. Bu çalışmalar RBD da PH dakine benzer lewy body patolojisini ve striatal dopamin transport disfonksiyonunu göstermekte ve RBD ın bir synnükleopatiyi yansıtan kli nik bir tab lo ol du ğunu vurgulamaktadır. Di ğer bir de yiş le RBD, PH nın ya da sinükleopatilerin belki de haber verici bir klinik özelli ğidir. Patofizyoloji tam olarak aydınlatılamamış t ır. Pedunkülopontin nücleus lokomotor sistem ile uyku-uyanıklık sistemleri arasındaki bağlantı y ı sağlayan ana çekirdektir. Bu nükleusun, kolinerjik nöronları, ta la mus, S. Nig ra, hi potalamus, genikulat nukleus, basal önbeyin, ve frontal kortekse çıkan, ayrıca retiküler sistem aracı lı ğıyla pons, medul ler re ti kü ler for mas yon ve spi nal mo tor nö ron la ra inen pro jek si yon la ra sa hip tir. REM uy kusu sırasında, EEG desenkronizasyonu talamus ile bağ lan tı sın dan, kas ato ni si ise alt be yin sa pı ile bağlantı sından kaynaklanır. REM uy ku su sırasında aktif olması gereken monoaminerjik nukleusların aktivitesinin bilinmeyen bir nedenle azalması, pedunkulopontin nükleusun disinhibe olması na ve RBD nin or ta ya çıkmasına ne den olur. Ay rıca beyin sapındaki lokomotor, kognitif affektif merkezler ile ön beyindeki rüya sentezinde görev alan devrelerin arasındaki bağlantılarda da, nörotransmitter düzeyde deği şiklikler meydana gelir. Bu de ği şiklikler, monoaminerjik aktivitenin azalması ve kolinerjik aktivitenin artması şeklindedir. Hastalık kli nik ola rak ba sit ve komp leks ol mak üze re 2 fark lı şekilde ortaya çıkabilir.basit formunda vokalizasyon, çığ lık, seyirmeler, kompleks formunda ise aran ma ha re ket le ri, or ga ni ze amaç lı vokalizasyon, defansif ve saldırgan hareketler görülür. RBD da ye mek ye me, sek sü el ak ti vi te, kus ma, ve hap şırma olmaz. Tanı için, hikayenin PSG bulguları ile desteklenmesi gereklidir. Hikayade rüya içeri ği ile uyum lu komp leks, şiddet içeren, zarar verici hareketler vardır. Rüyalar sıklıkla hastanın bir düşmandan kaçtı ğı veya savaş t ı ğı şekilde geli şen tekrarlayı cı ve stereotipik özellik gösterir. Uyku sırasında yapılan bu hareketler sıklıkla tekrarlayan kazalara, yaralanmalara, bazen kesik ve kı rıklara neden olur. Bunları engelleyebilmek için hastaların ço ğu yas tık barikatlar,veya yerde uyumak gibi önlemler alırlar. Uyku sırasındaki konuşmanın içeriği anlamlı olabileceği gibi anlamsız ses ler den de olu şabilir. Hastalar ba ğırabilir, küfredebilir, gülebilir, zıplayabilir, yanlarındakini çimdikleyebilir veya etrafa tekme savurabilirler.hastalar uykunun bölünmesinden daha çok kazalardan şikayetçidirler. Zaten hastalar uykudan spontan uyanmak yerine genelde rahatsızlıkları ve en di şeleri nedeniyle partnerleri tarafından uyandı rı lırlar. Uyandı rıldıkları zaman bilinçleri hızla açı lır, gördükleri rüyaları 230

Primer Uyku Bozuklukları hatırlarlar ve hızla normal dav ra nışlarına dönerler. Polisomnografik bulguları ise REM uy ku su sırasında submental EMG tonus artı şı ve/veya submental ve/veya ekstremite EMG sinde aşı rı fa zik se ğirme ve fazik göz küresi hareketlerinin artı şı dır. Ta nı için PSG sırasın da RBD nin kli nik ola rak ortaya çıkması şart de ğildir. RBD nin tedavisinde klonazepam kullanı lır. Spesifik etki mekanizması bilinmemekle birlikte, serotoninerjik system üze rinden etkili oldu ğu dü şünülmektedir. KAYNAKLAR 1. Yo ung T, Pal ta M, Demp sey J, Skat rud J. The oc cur ren ce of sle ep-di sor de red bre at hing among midd le-aged adults. N Engl J Med 1993; 328 (17):1230-1235. 2. Ancoli-Israel S, Kripke DF, Klauber MR, Mason WJ. Sleep-disordered breathing in community-dwelling elderly. Sleep 1991; 14(6):486-495. 3. Ni eto F.J., Yo ung T.B., Lind B.K., Sha har E., Sa met J.M., Red li ne S., D Agos ti no R.B., New man 3. A.B., Le bo witz M.D., Pic ke rin T.G. As so ci ati on of sle ep-di sor de red bre at hing, sle ep ap na, and hyper ten si on in a lar ge com munity-ba sed study: Sle ep He arth He alth Study: JA MA 2000;283:1829-1836. 4. Pep pard P.E., Yo ung T., Pal ta M., Skat rud J. Pros pec ti ve study of the as sociation between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med 2000; 342:1378-1384. 5. Fisc her A.Q., Cha ud hary B.A., Ta ormina M.A., Akhtar B. Int rac ra ni al he mody na mics in sle ep ap nea. Chest 1992; 102: 1402-1406. 6. Sle ep-re la ted Bre at hing Di sor ders in Adults: Re com men da ti ons for Syndro me De fi ni ti on and Me asu re ment Techniques in Clinical Research. The Report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force. Sleep 22 (5):667-689,1999. 7. Lugaresi E, Cirignotta F, Ge rar di R, Mon tag na P (1990). Sno ring and sle ep ap nea: na tu ral his tory of he avy snorers disease. In: Guilleminault C, Partinen M, eds. Obstructive sleep apnea syndrome: clinical research and tre at ment. New York: Ra ven Press: 25-36. 8. Guilleminault C: Clinical features and evaluation of obstructive sleep apneas. In: Kryger MH, Roth T, De ment WC. Prin cip les and prac ti ce of sle ep me dicine. Philadelphia. WB Saunders 1994; 667-77. 9. Wright J, Johns R, Watt I, Mel vil le A, Shel don T (1997). He alth ef fects of obst ruc ti ve sle ep ap no ea and the ef fectiveness of conti nu ous po si ti ve air way pres su re: a syste ma tic re vi ew of the re se arch evi den ce. Br Med J 314: 851-860. 10. Co le man RM. Pe ri odic mo ve ments in sle ep (noc tur nal myoc lo nus) and rest less leg syndrome. In Guilleminault C (ed): Sle eping and wa king di sor ders: In di ca ti ons and tech ni qu es. Men lo Park, CA, Ad di son-wes ley,1982; 265. 11. Co le man RM, Bli wi se DL, Saj ben N. Epi de mi ology of pe ri odic mo ve ments du ring sle ep. In: Gu il le mi na ult C, Lugaresi E (eds): Sleep/Wake Disorders: Natural history, Epidemiology and long term evolution. New York, Raven Press,1983; 217. 12. Tur jans ki N, Le es AJ,Bro oks DJ.Stri tal do pa mi ner gic func ti on in Rest less leg syndro me:18f-do pa and 11C-raclopride PET studies. Neuroloy 1999 Mar 23; 52(5):932-7. 13. Wal ters AS,To ward a bet ter de fi ni ti on of the rest less leg syndro me.the In ter na ti onal Rest less Leg Syndro me Study Gro up. Mov Di sord. 1995 Sep;10(5):634-42. 14. Montplaisir J,Baucher S,Poirier G.Clinical polisomnographic and genetic characteristics of Restless Leg Syndrome: a study of 133 pa ti ents di ag no sed with new stan dart cri te ria. Mov Di sord 1996;12:61-65. 15 R.P.Al len. P.B.Bar ker, D Phil, F.Wehrl, H.K.Song, C.J.Ear ley. MRI me asu re ments of bra in iron in pa ti ents with rest less leg syndro me. Neurology 2001; 56: 263-265 231

Derya Kaynak 16. Earley JC,Connor JR,Beard Jl,Malecki EA,Epstein DK,Allen RP.Abnormalities in CSF of ferritin and transferrin in rest less leg syndro me. Neurology 2000 Apr 25;54 (8):1698-700 17. Ches son AL,Wi se M, Da vil la D, John son S, et al.prac ti ce Pa ra me ters for the Tre at ment of Rest less Legs Syndro me and Pe ri odic Limb Mo ve ment Di sor der. Sle ep 1999;22(7):961-968. 18. De ment W.C., Zar co ne V., Var ner V. The pre va len ce of nar colepsy. Sle ep Res 1:148 1972 19. De ment W.C. Cars ca don M., Ley R. The pre va len ce of nar colepsy. Sle ep Res 2: 147,1973 20. Bil li ard M: Physi opat ho lo gie des états de ve il le et de som me il Be no it O., Fo ret J. (Eds.) Le som meil Humain de Mas son Pa ris 1992 s: 163-175 21. Nis hi no S, Rip ley B, Ove re em S, Lam mers GJ, Mig not E.Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet 1;355(9197):39-40 2000. 22. Lin L, Fa ra co J, Li R, Ka do ta ni H, Ro gers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nis hi no S, Mig not E.The sle ep di sor der ca ni ne nar co lepsy is ca used by a mu ta ti on in the hypoc re tin (ore xin) re cep tor 2 ge ne. Cell; 98(3):365-76 1999. 23. Hon da Y. Cli ni cal fe atu res of nar co lepsy: Ja pa ne se ex pe ri en ces. Hon da Y., Ju di T. (eds.) HLA in Nar co lepsy de Springer-Verlag Berlin 1988 s: 24-57 24. Schenk CH, Bund lie SR, Et tin ger MG, Ma ho wald MW. Chro nic be havioral disorders of human REM sle ep: a new category of parasomnia. Sleep 1986; 9:293-308. 25. Co mel la CL, Nar di ne TM, Di ede rich NJ, Steb bins GT. Sleep-related violence, injury, and REM sleep behavior disorder in Parkinson s disease. Neurology 1998; 51:526-529. 232