Plevra Tümörlerinin 2004 Dünya Sağlık Örgütü Sınıflaması Funda DEMİRAĞ Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Patoloji Bölümü, ANKARA ÖZET Plevra tümörlerinin 2004 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflamasında ilk kez lokalize malign mezotelyoma (LMM) ve iyi diferansiye papiller mezotelyoma (İDPM) gibi klinikopatolojik antiteler ile plevranın primer lenfoma ve mezenkimal tümörlerine yer verilmiştir. Plevrada tariflenen bu lezyonlar değişik klinik özellikleri daha iyi değerlendirebilmemize yardımcı olmuştur. Ancak patologların ayırıcı tanıda göz önüne almaları gereken reaktif ve atipik mezotelyal hiperplazi, in situ mezotelyoma ile metastatik plevra tümörleri yer almamıştır. ANAHTAR KELİMELER: Mezotelyoma, plevral tümör, sınıflama SUMMARY 2004 WHO CLASSIFICATION OF PLEURAL TUMORS Clinicopathological diagnosis like localized malignant mesothelioma, well differentiated papillary mesothelioma and primary pleural lymphoma, mesenchymal tumors firstly took place in 2004 WHO pleural tumors classification. These pleural lesions helped us to evaluate different clinical features. Reactive and atipic mesothelial hyperplasia with in situ mesothelioma and metastatic pleural tumors which must be considered in differential diagnosis by pathologists was not described in this classification. KEY WORDS: Mesothelioma, pleural tumor, classification Plevra tümörleri uzun yıllar mezotelyal tümörler olarak sınıflandırılmıştır. 1999 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflamasında benign lezyon olarak adenomatoid tümör yer alırken, ikinci grubu malign mezotelyoma oluşturmaktadır (1). 2004 yılı DSÖ sınıflamasının ise mezotelyomanın yeni tariflenen klinikopatolojik antiteleri lokalize malign mezotelyoma (LMM), iyi diferansiye papiller mezotelyoma (İDPM) ile plevranın primer lenfoma ve mezenkimal tümörleri ile zenginleştiği gözlenmektedir (2). Bu bize değişik klinik özellikler ve beklenmeyen uzun sağkalımların daha iyi anlaşılmasını sağlayacaktır (Tablo 1). Ancak günlük patoloji pratiğinde patologların özellikle küçük biyopsileri değerlendirirken mezotelyomanın ayırıcı tanısında akılda bulundurmaları gereken reaktif ve atipik mezotelyal hiperplaziler ile in situ mezotelyoma ve plevranın metastatik tümörleri bu sınıflamada yer almamaktadır. Oysa in situ mezotelyomanın özelliklerinin daha iyi ortaya konularak bu sınıflamada yer alması, risk gruplarında başlangıç semptomları oluşmadan erken evrede malign mezotelyomanın yakalanmasını sağlayarak, mortalite ve morbiditeyi azaltacaktır. 197
Demirağ F. Tablo 1. 1999 ve 2004 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflamalarının karşılaştırılması. Plevra tümörlerinin 2004 DSÖ Plevra tümörlerinin 1999 DSÖ sınıflaması sınıflaması A. Benign A. Mezotelyal tümörler Adenomatoid tümör 1. Difüz malign mezotelyoma B. Malign mezotelyoma Epiteloid mezotelyoma 1. Epiteloid mezotelyoma Sarkomatoid mezotelyoma 2. Sarkomatoid mezotelyoma Desmoplastik mezotelyoma Desmoplastik mezotelyoma Bifazik mezotelyoma 3. Bifazik mezotelyoma 2. Lokalize malign mezotelyoma 3. Mezotelyal kökenli diğer tümörler İyi diferansiye papiller mezotelyoma Adenomatoid tümör B. Lenfoproliferatif hastalıklar Primer efüzyon lenfoması Piyotoraks ile beraber olan lenfoma C. Mezenkimal tümörler 1. Epiteloid hemanjiyoendotelyoma Anjiyosarkom 2. Sinovyal sarkoma Bifazik Monofazik 3. Soliter fibröz tümör 4. Plevranın kalsifiye tümörü 5. Desmoplastik round cell tümör MEZOTELYAL TÜMÖRLER 1. Difüz Malign Mezotelyoma 2004 DSÖ sınıflamasında difüz malign mezotelyoma (DMM); epiteloid, sarkomatoid, desmoplastik ve bifazik subtipleri içerirken, bir önceki sınıflamada sarkomatoid mezotelyomanın subtipi olan desmoplastik mezotelyoma ayrı bir histolojik tip olarak sınıflandırılmıştır (1,2). Epiteloid malign mezotelyomanın en sık karşılaşılan histopatolojik paternleri tübülopapiller, adenomatoid (mikroglandüler) ve solid olanlarıdır (Resim 1,2). Daha az sıklıkla küçük hücreli, şeffaf hücreli, desiduoid, anaplastik ve müsin pozitif varyantları görülür. Aynı tümör içinde birkaç histopatolojik patern birarada bulunabilir (3). Epiteloid malign mezotelyomayı oluşturan hücreler prolifere mezotel hücrelerine benzeyen belirgin atipi içermeyen hücrelerden, Resim 1. Papiller paternde epiteloid mezotelyoma (HE X100). anaplastik hücrelere kadar değişen geniş bir morfolojik çeşitlilik göstermektedir. Mitoz nadirdir. Az diferansiye formlarında, mitoz sayısı artarken, nekroz 198
Plevra Tümörlerinin 2004 Dünya Sağlık Örgütü Sınıflaması Resim 2. Adenomatoid paternde mezotelyoma (HE X100). Resim 3. Desmoplastik mezotelyomada yağ dokusu infiltrasyonu (HE X100). alanları içerebilir. Bazı çalışmalarda nekrozun bulunması kötü prognoz ile ilişkili bulunmuştur (4). Plevranın en sık görülen metastatik tümörü olan pulmoner adenokarsinomdan ayırıcı tanısını yapmak önemlidir. Bu amaçla en az iki mezotelyal, iki tane de karsinom belirleyicisi kullanılır. Kalretinin, Keratin 5-6, HBME-1 mezotelyoma, CEA, B72.3, CD15 ve TTF-1 ise adenokarsinom için en sık kullanılan belirleyicilerdir (5). Sarkomatoid mezotelyoma genellikle fibrosarkoma benzer bir histoloji sergileyen spindle şekilli hücrelerden oluşur. Ancak bazen belirgin anaplazi sergileyerek malign fibröz histiyositoma, osteosarkoma ya da kondrosarkoma benzer alanlar içerebilir. Sarkomatoid mezotelyoma pankeratin pozitifliği göstermesine rağmen negatif olguların da bulunması nedeniyle metastatik sarkomlardan histolojik olarak ayırıcı tanısını yapmak güç olabilir. Bu tür olgularda klinik özellikler ayırıcı tanıda yardımcıdır (6). Desmoplastik mezotelyoma 2004 DSÖ sınıflamasında ayrı bir histolojik tip olarak yerini almıştır. Histolojik olarak yer yer yoğun kollajenize doku içeren, belirgin atipi içermeyen spindle şekilli hücrelerden oluşur. Bu görünümü ile küçük biyopsilerde kronik plörit ile karışma riski taşır. Nekroz, yağ ve çizgili kas dokusunun infiltrasyonu, hücrelerin yoğun pansitokeratin pozitifliği içermesi tanı koydurucudur (Resim 3) (7). Hem epiteloid hem de sarkomatoid alanları içeren olgular bifazik mezotelyoma olarak sınıflandırılır (Resim 4). Burada bifazik demek için her bir tipin en az %10 oranında bulunması gerekir (2). Nonmezotelyomatöz tümörler difüz büyüme paterni ile DMM yi taklit edebilir ve bu difüz büyüme paterni psödomezotelyoma olarak isimlendirilir. Resim 4. Bifazik mezotelyomada epitelyal ve sarkomatöz alanlar (HE X100). Periferal akciğer karsinomları, primer plevral sarkomlar, lenfomalar, timik epitelyal tümörler ve metastatik tümörler psödomezotelyomatöz büyüme paterni gösterebilir. Psödomezotelyomatöz büyüme paterni oluşturan bronkojenik karsinomlar ile ekstratorasik karsinomlar psödomezotelyomatöz karsinom olarak isimlendirilir. Bu ayrı bir histolojik tip olmayıp difüz büyüme paternini ifade eder. En sık psödomezotelyomatöz büyüme paterni oluşturan akciğer karsinomu adenokarsinom olup, pleomorfik karsinom, skuamöz hücreli karsinom, küçük hücreli karsinom, bazaloid karsinom, karsinosarkom ve atipik karsinoid tümör tespit edilen olgular da mevcuttur (8). 2. Lokalize Malign Mezotelyoma (LMM) Radyolojik, cerrahi ya da patolojik olarak lokalize subserozal ya da serozal kitlelerdir. Çapı 2.2 ile 15 cm arasında değişen bu kitleler pedinküllü ya da sesil olabilir. Histolojik görünümü DMM gibi olup, epitelyal, sarkomatoid ya da bifazik olabilir. 199
Demirağ F. Olguların asbest maruziyeti DMM olduğu gibi olup, erkek baskınlığı vardır. Çoğu olgu agresif seyredip, kötü prognozlu olmasına rağmen postmortem çalışmalarda serozal membranlarda difüz tutulum yoktur (9). 3. Mezotelyal Kökenli Diğer Tümörler İyi diferansiye papiller mezotelyoma (İDPM): İDPM, DMM den daha nadir olup, literatürde 100 den az olgu mevcuttur. Plevra dışında literatürde üreme çağındaki kadınlarda peritonda, erkeklerde tunika vajinaliste tariflenmiştir. Plevra olgularında herhangi bir cinsiyet baskınlığı yoktur. Ortalama yaş 60 tır. Asbest ile birlikteliği DMM den daha azdır. Olgularda klinik olarak DMM de sık olan göğüs ağrısı İDPM de yoktur. Radyolojik olarak minimal bir plevral kalınlaşma ile beraber olan plevral efüzyon mevcuttur. Yaygın plevral kalınlaşma genellikle yoktur. Histolojik olarak subnükleer vakualizasyonlu mitotik figür içermeyen mezotelyal hücreler ile döşeli papiller yapılardan oluşur (Resim 5). İnvazyon yoktur ya da minimaldir. Histolojik olarak atipik mezotelyal hiperplaziden ayırmak önemlidir (10). Atipik mezotelyal hiperplazi benign hastalıklar, maligniteler ve çeşitli reaktif durumlarda gözlenir. Ancak tipik mezotelyal hiperplazinin nodül oluşturmaması, papiller yapının stroma içermemesi, nükleer anormalliklerin belirgin olmaması İDPM den ayırmakta yardımcı olur (11). DMM de sağkalım bir yıldan azken, İDPM de ortalama 74 ay olması önemli bir klinik özelliktir (10). Resim 5. İyi diferansiye papiller mezotelyoma (HE X200). Adenomatoid tümör: Plevranın nadir, soliter, benign tümörleridir. Çoğu insidental olarak yakalanır. Tübül ya da glandlar oluşturan yassı ya da kübik hücrelerden oluşur. Boyanma özellikleri DMM gibidir (2). LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLAR 1. Primer Efüzyon Lenfoması Büyük B-hücreli lenfomadır. Çoğu hasta genç ve homoseksüeldir. Daha çok insan immünyetmezlik virüsü (HIV) infeksiyonlu, immünyetmezlikli, kaposi sarkomlularda görülmekle beraber, immünyetmezliği olmayan yaşlılarda da tariflenmiştir. En sık plevral, perikardiyal ve peritoneal boşluklar tutulur. Yalnızca vücut kavitelerinden birinin tutulması tipik özelliğidir. Olgularda lenfadenopati ve organomegali olmaz. Plevra mayi sitolojisinde immünoblastik ya da plazmoblastik hücrelerden daha anaplastik morfolojili hücrelere kadar değişen lenfoid seriye ait atipik hücreler görülür. Plevra biyopsilerinde plevra yüzeyini kaplayan fibrin kitlesi içinde tümör hücreleri gözlenir ve bazen bu hücreler plevrayı infiltre eder. Agresif seyirlidir (12). 2. Piyotoraks ile Beraber Olan Lenfoma 1987 yılında ilk kez tariflenmiş büyük B-hücreli lenfomadır. Genellikle beşinci-sekizinci dekadda daha çok erkeklerde görülür. Hastaların belirgin bir immünyetmezliği yoktur. Ancak pulmoner tüberküloz (TB) ya da TB plörit sonucu oluşan piyotoraks zemininde gelişir. Epstein-Barr virüs (EBV) ile güçlü birlikteliği vardır. İnfiltratif plevral kitle oluşturur. Bu hastalarda efüzyon gözlenmez. Histolojik olarak tek ya da multipl nükleol içeren immünoblastlardan oluşur. Plazmositoid diferansiasyon gösterebilir. Çok sayıda mitoz, apopitoz, nekroz, anjiyosentrik ve anjiyoinvaziv özellikler içerir. Prognozu kötüdür (13). MEZENKİMAL TÜMÖRLER Düşük ya da orta gradeli hemanjiyoendotelyoma ile yüksek gradeli vasküler tümör olan anjiyosarkomlar primer olarak plevrada görülebilir. Plevrayı difüz tutmaları nedeniyle DMM ile klinik olarak karışırlar. Hastalar 35-85 yaşları arasında olabilir, plevral kalınlaşma, ağrı ve efüzyon gözlenir. Histopatolojik tanıda CD31, CD34 ve faktör VIII gibi damarsal belirleyiciler yardımcıdır (14). Plevranın primer sinovyal sarkomu bifazik tipi ile bifazik malign mezotelyoma, monofazik tipi ile de 200
Plevra Tümörlerinin 2004 Dünya Sağlık Örgütü Sınıflaması sarkomatoid karsinomlar ile karışabilir. Hastaların yaş ortalaması 25 olup, en sık görülen semptom göğüs ağrısıdır. Plevral efüzyon eşlik edebilir. Ortalama çapı 13 cm olan lokalize, solid, psödokapsüllü lezyonlardır. Keratin ve epitelyal membran antijen (EMA) pozitifliği içermesi nedeniyle özellikle bifazik mezotelyomadan ayırmak güçtür. Sinovyal sarkom malign mezotelyomadan daha genç hastalarda görülmesi, lokalize olması, psödokapsül ve hızlı büyüme özelliği ile ayrılır (15). Soliter fibröz tümör genellikle viseral plevradan köken alan iyi sınırlı, pedinküllü kitlelerdir. Selüler ve hiposelüler alanlar ile hemanjiyoperisitomatöz patern oluşturan spindle şekilli hücrelerden oluşur. CD34 pozitifliği tanıda yardımcıdır. Belirgin selüler atipi gösteren, mitoz sayısı 10 büyük büyütme alanında dördün üstünde olan olgular malign soliter fibröz tümör olarak isimlendirilir (16). Plevranın kalsifiye fibröz tümörü genellikle çocukluk çağında, soliter ya da multipl kitleler olarak görülen benign tümörlerdir. Aselüler fibröz doku içine yerleşmiş psammomatöz kalsifikasyonlar histolojik özelliğidir (17). Desmoplastik small round cell tümör literatürde altı olgu ile sınırlı nadir bir lezyondur. Primitif mezotel ile ilişkilidir (18). KAYNAKLAR 1. Travis W, Colby TV, Corrin B, et al. WHO Histological Typing of Lung and Pleural Tumours. 3 rd ed. New York: Springer Verlag, 1999;51-4. 2. Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, Harris CC. Pathology and Genetics of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon: IARC Press, 2004;126-44. 3. Attonoos RL, Gibbs AR. Pathology of malignant mesothelioma. Histopathology 1997;30:403-18. 4. Demirag F, Unsal E, Yilmaz A, Caglar A. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor, tumor necrosis, and mitotic activity index in malignant pleural mesothelioma. Chest 2005;128:3382-7. 5. Comin CE, Novelli L, Boddi V, et al. Calretinin, trombomodulin, CEA, and CD15: A useful combination of immunohistochemical markers for differentiating pleural epithelial mesothelioma from peripheral pulmonary adenocarcinoma. Hum Pathol 2001;32:529-36. 6. Lucas DR, Pass HI, Madan SK, et al. Sarcomatoid mestholioma and its histological mimics: A comperative immunohistochemical study. Histopathology 2003;42:270-9. 7. Mangano WE, Cagle PT, Churg A, et al. The diagnosis of desmoplastic malignant mesothelioma and its distinction from fibrous pleurosy: A histologic and immunohistochemical analysis of 31 cases including p53 immunostaining. Am J Clin Pathol 1998;110:191-9. 8. Attanoos RL, Gibs AR. Pseudomesotheliomatous carcinomas of the pleura: A 10 year analysis of cases from the Enviromental Lung Disease Research Group, Cardiff. Histopathology 2003;43:444-52. 9. Allen TC, Cagle PT, Churg AM, et al. Localized malignant mesothelioma. Am J Surg Pathol 2005;29:866-73. 10. Galateau-Sallé F, Vignoud JM, Burke L, et al. Well-differentiated papillary mesothelioma af the pleura. Am J Surg Pathol 2004;28:534-40. 11. Roggly VL, Travis WD. Pleural Mesothelioma Slide Seminar s Handout. XXII International Congress of the International Academy of Pathology and 13 th world congress of academic and enviromental pathology. Nice 1998:2-12. 12. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press, 2001;179-80. 13. Nakatsuka S, Yao M, Hoshida Y, et al. Pyothorax-associated lymphoma: A review of 106 cases. J Clin Oncol 2002;20:4255-60. 14. Lin BTY, Colby T, Gown AM, et al. Malignant vascular tumors of the serous membranes mimiching mesothelioma. Am J Surg Pathol 1996;20:1431-9. 15. Nicholson AG, Golgstrow P, Fisher C. Synovial sarcoma of the pleura and its differentiation from other primary pleural tumours: A clinicopathological and immunohistochemical review of three cases. Histopathology 1998; 33:508-13. 16. Hasleton PS. Spencer s Pathology of the Lung. 5 th ed. New York: Mc Graw-Hill, 1996;1147-51. 17. Pincard NB, Wilson RW, Lawless N, et al. Calcifing fibrous pseudotumorof pleura. A report of three cases a newly described entity involving the pleura. Am J Clin Pathol 1996;105:189-94. 18. Syed S, Haque AK, Hawkins HK, et al. Desmoplastic small round cell tumor of the lung. Arch Pathol Lab Med 2002;126:1226-8. Yazışma Adresi Funda DEMİRAĞ Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Laboratuvarı Keçiören/ANKARA e-mail: halukfunda@superposta.com 201