Osteoporozu nasıl tedavi etmeliyiz? Dr. Gülay Aşcı Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı, İzmir

Osteoporozu nasıl tedavi etmeliyiz? Dr. Gülay Aşcı Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı, İzmir

KBY hastalarında artmış kırık riski HD hastalarında, tüm yaş / cinsiyet / ırk gruplarında artmış kalça kırığı riski Kalça kırığı sonrası 1. yılda mortalite 2.5 kat daha fazla Coco M, Am J Kidney Dis 2000 9007 hasta, Diaysis Morbidity and Mortality Study Waves 1-4 Kırık riski ile serum Ca ve P ilişki yok Kalça kırığı ve PTH düzeyi arasında U-şeklinde bir ilişki Kırık sonrası mortalite 2.7 kat daha fazla (genel diyaliz grubuna göre) Danese MD, Am J Kidney Dis 2006

Diyaliz hastalarında kırık riski yüksek 12 Relatif kırık riski 10 8 6 4 2 Erkek Kadın 0 3 ay- 1 yıl 1-2 yıl 2-4 yıl >4 yıl diyaliz süresi USRDS verileri, 1989-1996 yılları, 326.464 hasta Hem erkek hem kadınlarda genel popülasyona kıyasla 4.4 kat artmış kalça kırığı riski Alem M ve ark. Kidney Int 2000

65 yaş üstü kadınlarda düşük GFR ve kırık riski Ensrud KE, Arch Int Medicine, 2007 Kalça kırığı Vertebra kırığı

HD ve vertebral kırık riski N:187 erkek HD hastası Atsumi K, Am J Kidney Disease 1999

HD ve vertebral kırık riski X 2.4 artmış risk X 1.6 artmış risk Atsumi K, Am J Kidney Disease 1999

PTH ile kırık ilişkisi değişken N PTH ile kırık ilişkisi Coco, 2000 1.272 Düşük PTH Stehman-Breen, 2003 4.952 İlişki yok Block, 2004 40.538 Zayıf ilişki, p=0.033 Danese, 2006 9.007 Düşük ve yüksek PTH Jadoul, 2006 12.782 PTH>900 RR=1.7 Mitterbauer, 2007 1.774 İlişki yok

Neden kırık riski yüksek? Üremik osteodistrofi Sekonder hiperparatiroidi Adinamik kemik hastalığı Osteomalazi Osteopeni- osteoporoz? Beta-2 amiloidoz? Düşme sık

Osteoporoz Düşük kemik kütlesi Mikroyapıda bozulma Kemik kırılganlığının arttığı ilerleyici, sistemik bir iskelet hastalığıdır

Yaş ile ilişkili osteoporoz >45 yaş, menapozla birlikte trabeküler kayıp hızlı

Minimal travmaya bağlı kırıklar osteoporoz? vs KBY-MKH nedeniyle mi? Hiperfosfatemi, hiperparatiroidi, metabolik asidoz, yüksek FGF 23 Sarkopeni ve kırılganlığın yüksek olması Steroid kullanımı, hipogonadizm, beslenme bozukluğu, D vitamini eksikliği ve inaktivite

Osteoporoz tanısı nasıl konacak? Kantitatif BT (volüm) Oldukça uygun (trabeküler ve kortikal kemik) Radyasyon riski ve maliyet DEXA yaygın kullanılıyor.(alan) Maliyeti düşük, kısa çekim süresi, düşük radyasyon İki boyutlu USG? Kemik grafiler: kırık, %30-50 kayıp

Kemik mineral dansitesini değerlendirme Postmenapozal kadınlarda düşük KMD artmış kırık riski ile ilişkili KMD de her bir standart sapma azalmanın riski 1 SD düşük kemik mineral dansitesine sahip olmak o yaştaki diğer kadınlara göre %50 artmış kırık riski ile ilişkili (vertebra dışı) Beyaz ırkda femoral mineral dansitede 1 SD azalma 2.6 kat artmış kalça kırığı riski ile ilişkili Yaş ile artmış kırık riski (KMD den bağımsız): >50 yaş, her 10 yılda kırık riski 2 kat artıyor.

Kemik mineral dansite sonuçları: BMD = Kemik mineral yoğunluğu Kemik alanına düşen kemik mineral içeriği (gr/cm 2 ) T ve Z skoru olarak ifade edilir

osteoporoz DEXA ölçümüyle elde edilen T-skoruna dayanıyor (T-skoru: aynı cinsten genç erişkin bireyin pik kemik kitlesine göre değerlendirme= standart sapma) YAŞLANMA WHO Tanım Kırık riski Normal T-skoru >-1 SD düşük Osteopeni T-skoru -1 ile -2.5 SD X4 kat Osteoporoz T-skoru <-2.5 SD X8 kat Z-skoru= yaş, cinsiyete, kilo ve ırka göre düzeltilmiş kemik kitlesi) <-1 SD Z skoru: yaşdan başka şeyler de var!

DEXA? 45 SAPD hastası, DEXA ile değerlendirilen KMD kontrollerden farklı değil Johnson DW ve ark. Perit Dial Int 1996 292 PD hastası, DEXA ile %19.2 osteoporoz, %36 osteopeni Ersoy FF J Bone Miner Metab 2006 37 SAPD hastası, DEXA ile %48.6 osteoporoz Baszko-Blaszyk D ve ark. Adv Perit Dial 2001

DEXA? 104 HD hastası (71E/33K) >55 yaş, en az 1 yıllık diyaliz süresi DEXA, spinal kemik grafileri, kalkaneus USG Kırık: vertebra yüksekliğinde %20 veya 4 mm den fazla çökme Kemik grafilerinde veya öyküde kırık %52 DEXA ile %69 osteopeni USG ile %26 Jamal S AJKD 2002

DEXA ile kırık ilişkisi yok n:104, HD hastaları Jamal S AJKD 2002

Neden DEXA iyi değil? DEXA trabeküler-kortikal ayrımı yapamıyor. Hiperparatiroidide, kortikal kayıp varken, trabeküler skleroz: normal KMD Adinamik kemik hastalığında daha çok trabeküler kemik kaybı Abdominal kalsifikasyonlara bağlı yalancı negatiflikler

NIH tarafında önerilen osteoporoz tanımı Kemik kantitesi: dansite (KMD) Kemik kalitesi: kemik döngüsü, hasar ve tamir süresi, mineralizasyon) Sadece T skoru değil, Z-skoruda (yaş, cinsiyete göre düzeltilmiş kemik kitlesi) dikkate alınmalı Normal/yüksek kemik dansitesi Düşük kemik dansitesi (Z-skoru<-1) T-skoru <2.5 SD (beyaz postmenapozal kadınlarda kalça kırığı riski için!)

Kemik biyopsisi 98 HD hastası, ortalama yaş 48 yıl Dinamik kemik biyopsisi ile %46 osteoporoz İzole osteoporoz %3, çoğunluk adinamik kemik hastalığı Barreto FC Kidney Int 2006

Kemik bx ile osteoporoz sıklığı %47 OP (n:79 ) Non-OP(n: 89 ) P değeri Yaş (yıl) 58 12 59 14 ad Cinsiyet (K) % 43 % 49 ad Diyabet % 30 % 22 ad HD süresi (ay) 44 28 54 45 ad Kalsiyum (mg/dl) 9.3 0.86 9.2 0.70 ad Fosfor (mg/dl) 3.9 1.0 4.1 1.0 ad PTH (pg/ml) 136 121 190 226 0.06 Hs-CRP (mg/dl) 1.77 2.71 0.99 1.38 0.02 Adinamik KH % 85 % 72 0.04 Yılmaz M, TND kongre 2009

Kemik biyopsi ile değerlendirilen (KV/DV <%16) DEXA T SKOR DEXA Z SKOR Osteoporoz (n:79) Nonosteoporoz (n:89) Lomber vertebra -1.6±1.3-1.5±1.7 ad Femur boyun -1.7±1.0-1.6±1.0 ad Total femur -1.5±1.2-1.4±1.2 ad Lomber vertebra -0.7±1.3-0.6±1.6 ad Femur boyun -0.7±0.9-0.6±0.9 ad Total femur -0.9±1.0-0.7±1.0 ad T skor <-2.5 (%) 39 38 ad Z skor <-1.0(%) 62 49 ad p Yılmaz M, TND kongre 2009

Nasıl tedavi edeceğiz? Genel populasyondaki (postmenapozal) osteporozda trabeküler kemik inceliyor, trabeküler iskelette kopmalar oluyor; kemik yapım hızı ise değişkendir Vertebral kırık saptananların %50 si kemik döngü normal, %30 yüksek resorbsiyon yüzeyine sahip, %20 kemik yapımı azalmış. Meunier PJ, 1990 Osteoklastik rezorbsiyonu engelleyen tedaviler, yanı sıra dolaylı olarak kemik yapımını da azaltmış oluyor; mineralize kemik artıyor (daha minaralize kemik) Anti-rezorptif tedavi ile kırık riskinde azalma %50 civarında Anti-rezorbtif tedaviyle kemik volümünde belirgin değişiklik yok (minimal) Dolayısıyla, kırık riskindeki azalma kemik volüm artışından değil, mineralizasyon artışı ve turnover azalmasına bağlı

Yaşam tarzı değişimleri Egzersiz >45 yaş üstü, kırık riskini azaltıyor (RR:0.49) Yüzme, bisiklete binme, yoga, plates vs. Sigarayı bırakma 1 paket/gün sigara, KMD %10 azalma ile ilişkili 41 ikiz bayan, 27-73 yaş, birinde sigara içiyor (ortalama 23 paket yılı), diğeri içmiyor, Her 10 paket yılında lomber KMD%2 ve femoral KMD nde %1.5 azalma Sigara kullanımı daha yüksek FSH, LH ve düşük PTH ile ilişkili Hopper JL, New Eng J Med 1993 Aşırı alkol alımından kaçınma Düşme riskinin azaltılması Kas gücü ve tonusunun arttırılması Ellerini kullanmadan sandalyeden kalkamayan hastalarda düşme riski yüksek

Kalsiyum ve D vitamini Postmenapozal osteoporozlu kadınlarda günlük 1200 mg kalsiyum alımı ve 800 U D vitamini (yeterli alım) <10 ng/ml 25-OH D vitamini düzeyi ve kırık riski (?) >30 ml/dk GFR: öneriler benzer (PTH ve P normal) <30 ml/dk GFR: veri yok! (Arteriyel kalsifikasyon ve kardiyovasküler hastalık riski!)

D vitamini ve kırık riski 2256 kadın, >70 yaş, kırık riski yüksek Minimum 3 yıl, Sonbahar ve kış aylarında tek doz 500.000 U kolekalsiferol vs plasebo (çift kör) Tedavi kolunda 171 kırık vs plasebo kolunda 135 kırık Düşme sıklığı= D vitamini kolunda 83.4/100 hasta yılı vs 72.7/100 hasta yılı) : RR: 1.15 (%95 GA 1.02-1.30, p=0.03) Yeni kırık riski 1.26 kat daha fazla (p=0.04) Bazal 25-OH D vitamini düzeyi 49 nmol/l (%3 < 25 nmol/l) Etki ilk 3 ayda daha belirgin Sanders KM, JAMA, 2010

Hormon replasman tedavisi 23 premenapozal kadın HD hastası 18-45 yaş, sekonder amenore ve serum estradiol <30 pg/ml İki gruba randomize: estradiol + noretisteron ve kontrol 1 yıl izlem Tedavi grubunda DEXA ile değerlendirilen KMD de iyileşme Matuszkiewicz-Rowinska J ve ark. NDT 1999

Women s Health Initiative (WHI) Çalışması Randomize, kontrollü Normal-postmenapozal kadınlarda östrojen+progesteron Anlamlı olarak kalça ve vertebral kırık riskinde azalma Artmış meme kanseri, pulmoner emboli ve koronerserebrovasküler hastalık riski!!! Rossouw JE ve arl JAMA 2002

Selektif östrojen reseptör modulatörleri? 50 postmenapozal diyaliz hastası Çift-kör DEXA ile osteoporoz tanısı olanlara Raloxifen 60 mg/gün 1 yıl sonunda anlamlı olarak lumbal KMD de artış, femoral KMD de değişiklik yok.. Hernandez E, Kidney Int 2003

Lomber femoral 7705 postmenapozal kadın, 3 yıl izlem süresi, Kr>2.6 mg/dl dışlama kriteri!! Ishani A, J Am Soc Nephrol 2008

Östrojen preparatları hipogonadizmde belki? güvenilirlik? artmış yarılanma ömrü Etkisi bilinmiyor (uzun dönem kullanımda) Selektif östrojen reseptör modülatörleri Genel populasyonda osteoporozu önlemede endikasyon Güvenlikle ilgili veri yok, artmış derin ven trombozu ve kardiyovasküler olay riski! Etki bilinmiyor

Bifosfonatlar Kırık riskini önleme etkisi bilinmiyor Uzun dönem güvenilirlik bilinmiyor Postmenapozal kadınları içeren çalışmalarda (alendronat) kr>1.2 mg/dl ve PTH >85 pg/ml dışlama kriteri! Postmenapozal osteoporoz çalışmalarında GFR<35 ml/dk zolendronik asit için kontrendikasyon Renal klirens, nefrotoksisite Adinamik kemik hastalığında teorik olarak zararlı Kemik biyopsisi olmalı! (mineral dokuda yarı ömrü 10 yıl)

Bifosfonatlar- atipik femur fraktür riski x107 x38 X13.5 Bifosfonat kullanım süresi, yıl Dell RM, JBMR, 2012

Kardiovasküler olay riski ve bifosfonatlar AMI riskinde artış 1996-2006, 103.562 kişi, Danimarka, 1:3 eşli kontrol (310.683 kişi), ort 2.8 yıl izlem Alendronate (RR=1.20), etindronate (RR=1.25) Vestergaard P, Calcif Tissue Int 2012 Evre 3-4 KBY li bifosfonat kullanan kadınlarda (n=3254) ölüm riski daha az (RR:0.78, p=0.003) ancak kardiyovasküler olay riski 1.14, p=0.2. Hartle JE, Am J Kidney Dis 2012

Denosumab İnsan monoklonal Ab-RANKL (osteoklast differansiye faktör)= osteoklast oluşumunu azaltıyor, kemik rezorbsiyonunu azaltıyor, KMD arttırıyor Hipokalsemi!, D vitamini eksikliği YE= osteonekroz, enfeksiyon riski Renal klirens yok, doz ayarı gerekmiyor FREEDOM çalışması alt grup analizinde; 15-29 ml/dk (n=73), 30-59 ml/dk (n=2817), 60-89 ml/dk (n=4069) KMD de artış ve kırık riskinde azalma gruplar arasında benzer Jamal SA, J Bone Miner Res 2011

Kemik anabolizanı olarak PTH (teriparatid) Vertebral fraktür öyküsü olan 1637 postmenapozal kadın 20-40 ugr PTH (1-34) veya plasebo SC 21 ay takip süresi Kemik grafileri ve DEXA ölçümü Tedavi grubunda lomber %9-13, femoral %3-6 KMD de artış Neer RM ve ark. NEJM 2001

Tedavi grubunda yeni fraktür gelişimi %4 ve %5, kontrol grubunda %14 RR: 0.35 ve 0.31 (%65 ve %69 risk azalması) Neer RM ve ark. NEJM 2001

2007 2532 düşük KMD ne sahip postmenapozal kadın, 9 ülke, 168 merkez Çift-kör, randomize, prospektif 18 ay izlem süresi 100 ug PTH(1-84) ve plasebo, SC

Yeni vertebral kırık RR p Bazal kırık (+) 0.32 0.006 Bazal kırık (-) 0.47 0.04 Yeni non-vertebral kırık 0.97 ad

Glikokortikoid-osteoporozda teriparatid veya alendronat 18 ay, RCT, 428 hasta(f/m) Lomber KMD artışı teriparated ile daha fazla (%7.2 vs %3.4, p<0.001); 12. ayda kalça KMD de artış teriparatid ile daha fazla; yeni vertebral kırık daha az (%0.6 vs %6.1, p=0.004) Hiperkalsemi teriparatid ile daha fazla Saag KG, NEJM 2007

PTH, alendronat veya PTH-alendronat kombinasyonu (osteoporotik erkeklerde) 83 erkek (>45 yaş),alendronat tedavisi 30 ay, PTH 6.ayda ilave 6 ayda bir KMD ölçümü (DEXA), vertebral trabeküler kitle bazal ve 30. ayda (CT) Lomber KMD PTH ile daha iyi; femoral KMD PTH ve PTH-alendronatta daha iyi Finkelstein JS, NEJM 2003

PTH, alendronat veya PTH-alendronat kombinasyonu (postmenapozal osteoporoz) DEXA BT 248 HASTA, 1 YIL İZLEM Black DM, N Engl J Med 2003

Diyaliz hastalarında PTH? Renal osteodistrofide senaryo farklı Teriparatid çalışmalarında kr<2 mg/dl ve yüksek PTH dışlama kriteri Pulsatil PTH uyarımının rolü? Düşük kalsiyumlu-yüksek kalsiyumlu alterne kullanım? Spekülatif Vaka sunumu: multiple kırıkları olan HD hastası, kemik biyopsi adinamik KH; 2 yıl boyunca 20 ugr teriparatid SC/gün, femoral KMD de %4 artış,kontrol kemik bx kemik formasyonunda düzelme Palcu P, Am J Kidney Dis 2015 PTH TEDAVİSİ: maliyet, subkütan uygulama, 2 yıl üstü veri yok

Hastamıza ne yapacağız? Kemik biyopsi? Ciddi hiperparatiroiodinin etkin tedavisi Etkili fosfat kontrolü (uzun HD) Adinamik kemik hastalığının tedavisi Düşük diyalizat Ca Hipoparatiroidi 1.25 diyalizat kalsiyumu kullanımı? Uygun D vitamini kullanımı Etkin diyaliz (uzun diyaliz)

1.25 mmol diyalizat kalsiyumu ile kemik volümünde artış 22 Kemik volümü/doku volümü (%) 20 18 16 14 12 10 p=0.02 1.bx 2.bx 1.25 Ca 1.75 Ca N=55 N=53 Bazal PTH< 300 pg/ml, BFR 1.03 den 3.24 mm 3 /cm 2 /year Ok E, J Am Soc Nephrol, 2016

Nokturnal diyaliz ile daha iyi D vitamini düzeyleri 35 HD hastası,bazal 25-OH D vitamini<30 ng/ml (%63),1.25 D vitamini <16 pg/ml (%71) 6 ay nokturnal HD (5-6 seans/hafta, 6-8 saat/seans) D vitamini kullanımından bağımsız Ca-PTH benzer, daha düşük P Nessim SJ, Kidney Int 2007

yaklaşım GFR>30 ml/dk T-skoru < -2.5 SD veya kırık öyküsü Hiperparatiroidi ve hiperfosfatemi yok GFR <30 ml/dk T-skoru < -2.5 veya kırık (+) Renal kemik hastalığı baz alınmalı PTH yanısıra kemik ALP ölçümü Düşük KMD tek başına tedavi endikasyonu değil DEXA tek başına kırık riski için yeterli değil