21. Ulusal Patoloji Kongresi IgA nefropatisi Oxford sınıflaması Prof.Dr.Diclehan Orhan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Pediatrik Patoloji Ünitesi
İgA Nefropatisi Dominant veya kodominant mesangial İgA birikimi Yaygın İgA birikimi olan lupus nefriti dahil değildir
IgA nefropatisi - patoloji İmmünfloresan İmmünglobulinler Sadece IgA %26 IgA + IgG %37 IgA + IgM %13 IgA + IgG + IgM %25 Kompleman C3 %95 C1q % 12 (Belirgin C1q birikimi SLE yi düşündürmelidir)
İmmünfloresan mikroskopi: IgA +++, C3+++, IgG+ mezangial alanlarda, yer yer subendotelyal alanlara uzanım IgA (=C3>>IgG): IgAN
IgA nefropatisi Başvuru anında klinik bulgular: Asemptomatik hematüri %40 Makroskopik hematüri %40 Nefrotik sendrom %10 Böbrek yetmezliği %10
İgA nefropatisi patoloji Glomerüller Mezangial proliferasyon Normal Fokal or difüz proliferasyon/nekroz Skar Kresent
IgA nefropatisi Dünyadaki en sık glomerüler hastalık Patolojik veya klinik sınıflama üzerinde uzlaşma yok Son 25 yılda yapılan eski sınıflamaların bir kısmı semikantitatif, bazıları tek parametreyi derecelendiriyor International IgA Nephropathy Network ve Renal Pathology Society nin oluşturduğu çalışma grubu yeni bir sınıflama önermiştir (Kidney International 2009;76:534-545)
Lee İgA Nefropati Sistemi I. Fokal mezangioproliferatif II. Orta derecede fokal proliferatif III. Hafif derecede difüz proliferatif IV. Şiddetli difüz proliferatif
Haas İgA Nefropati Sınıflaması I. Minimal mezangial hiperselülerite II. Hücresel proliferasyon olmaksızın fokal ve segmental glomerüloskleroz III. Fokal proliferatif glomerülonefrit IV. Difüz proliferatif glomerülonefrit V. 40 global glomerüloskleroz ve/veya 40kortikal tübüler atrofi Haas et al Am J Kidney Dis 1997, 29:829
WHO (Dünya Sağlık Örgütü) I. Minimal lezyon Sınıflaması II. Minör değişiklikler, küçük segmental proliferasyon III. Fokal ve segmental glomerülonefrit (glomerüllerin < %50 etkileyen) IV. Difüz mezangial lezyonlar, proliferasyon ve skleroz V. Difüz sklerozan glomerülonefrit (glomerüllerin >%80 etkileyen)
IgACE: Biomed 2 project PL 962487 Coordinator: Rosanna Coppo Licia Peruzzi, Sandro Amore 1997-2004 European Concerted Action: 20 participating Centres from 10 countries Italy, France, Germany, Sweden, Portugal,.
RPS/International IgA Nephropathy Network - IgA nefropatisi Sınıflaması (Oxford Sınıflaması) Amaç: İgA nefropatisinde renal hastalığın ilerleme riskini belirleyen özgül patolojik bulguları belirlemek Ortalama 5 yıllık takibi olan 265 erişkin ve çocuk hastanın böbrek bx.leri yeniden değerlendirildi Sınıflamanın ilk aşaması: Her patolojik özelliğin tanımının net olarak belirlenmesi Tekrarlanabilirliği düşük olan parametrelerin değerlendirmeden çıkartılması İgA nefropatisisi olan hastanın bx raporunda bulunması gereken minimum bulguların belirlenmesi İnterobserver değişkenliğin ve bx bulgularının prediktif değerinin belirlenmesi
Nekroz nadir olduğu için yeterli değerlendirme mümkün olmamış, nekroz skorlama dışı bırakılmıştır Kresent %45 olguda var ama kresent içeren ortalama glomerül sayısı sadece %9 olduğu için, %55 ten fazla kresent içeren glomerül bulunduran olgu bulunmadığından kresent skorlama dışı bırakılmıştır
İlerlemiş hastalığı olan olgular Proteinüri düzeyi düşük olan, yavaş ilerleme beklenen hastalar Nadir rastlanan İgA- rapidly progresif formu Çalışmaya dahil edilmemiştir
Glomerular definitions: Diffuse: a lesion involving most ( 50%) glomeruli. Focal: a lesion involving <50% of glomeruli. Global: a lesion involving more than half of the glomerular tuft (NB see below for definitions of segmental and global sclerosis). Segmental: a lesion involving less than half of the glomerular tuft (i.e. at least half of the glomerular tuft is spared). N.B. see below for definitions of segmental and global sclerosis Endocapillary hypercellularity: hypercellularity due to increased number of cells within glomerular capillary lumina causing narrowing of the lumina. Increased mesangial matrix: an increase in the extracellular material in the mesangium such that the width of the interspace exceeds two mesangial cell nuclei in at least two glomerular lobules. Sclerosis: obliteration of the capillary lumen by increased extracellular matrix, with or without hyalinosis or foam cells. An adhesion: an area of continuity between the glomerular tuft and Bowman's capsule separate from an extracapillary lesion or area of segmental sclerosis. Segmental sclerosis: any amount of the tuft involved with sclerosis, but not involving the whole tuft. Global sclerosis: the entire glomerular tuft involved with sclerosis. Collapsed/ischaemic glomerulus: A glomerulus showing collapse of the capillary tuft with or without thickening of Bowman s capsule and fibrosis in Bowman s space
Mesangial hypercellularity is subclassified as follows: If <4 mesangial cells/mesangial area = normal, 4-5 mesangial cells/mesangial area = mild mesangial hypercellularity, 6-7 mesangial cells/mesangial area = moderate mesangial hypercellularity, 8 or more mesangial cells/mesangial area = severe mesangial hypercellularity. Note: This is scored for each glomerulus by assessing the most cellular mesangial area. Mesangial areas immediately adjacent to the vascular stalk should not be scored. Individual mesangial areas showing hypercellularity are separated by areas of narrowing to the width of less than 2 mesangial cell nuclei (ie count clusters, not files of mesangial cell nuclei).
Extracapillary lesions are subclassified as follows: Extracapillary proliferation or cellular crescent: extracapillary cell proliferation of more than two cell layers with >50% of the lesion occupied by cells. It is further classified by the percentage of glomerular circumference involved <10%, 10-25%, 26-50%, >50%. Extracapillary fibrocellular proliferation or fibrocellular crescent: an extracapillary lesion comprising cells and extracellular matrix, with <50% cells and <90% matrix. This is further classified by the percentage of the glomerular circumference involved <10%, 10-25%, 26-50%, >50%. Extracapillary fibrosis or fibrous crescent: >10% of the circumference of Bowman's capsule covered by a lesion composed of >90% matrix. It is further classified by the percentage of the glomerular circumference involved 10-25%, 26-50%, >50%. Ischaemic, obsolescent glomeruli should be excluded. A crescent is one of these extracapillary lesions which involves >10% of the circumference of Bowman s capsule.
Tubulointerstitial definitions: Tubular atrophy: is defined by thick irregular tubular basement membranes with decreased diameter of tubules. It is scored according to the percent of cortical area involvement with 1-5% rounded to 5% and other values rounded to the closest 10% Interstitial fibrosis: is defined as increased extracellular matrix separating tubules in the cortical area. It is scored as percentage involvement with 1-5% rounded to 5% and other values rounded to the closest 10% Interstitial inflammation: is defined as inflammatory cells within the cortical interstitium in excess. It is scored as percentage involvement with 1-5% rounded to 5% and other values rounded to the closest 10%. It should be noted whether the inflammation is confined to areas of interstitial fibrosis or not. Additional tubular lesions are noted as follows: The presence of numerous red blood cells, defined as tubules completely filled with red blood cells with or without casts, is noted as a lesion when it involves >20% of tubules. Acute tubular injury of the proximal tubular epithelium is defined by simplification of the epithelium without tubular basement membrane thickening.
Vascular definitions: Arterial lesions are scored based on the most severe lesions. Interlobular and larger arteries are scored separately. An interlobular artery is one surrounded by cortex; an arcuate artery is one at the corticomedullary junction. Intimal thickening is scored by comparing the thickness of the intima to that of the media in the same segment of vessel. Score the intima variously as normal, and thickened to more or less than the thickness of the media. Arteriolar hyaline is noted as the proportion of arterioles affected (0, 1-25%, 26-50%, >50%).
Mezangial hiperselülerite skoru mezangial hiperselülerite gösteren glomerül % sine tercih edilmiş (tekrarlanabilirliği daha yüksek) Selüler/fibroselüler kresent içeren glomerül % si kresent skoruna (her glomerülde kresentin boyutu kullanılarak yapılan kompleks bir hesaplama) tercih edilmiş Tübüler atrofi/interstisyal fibrozis % si global skleroza tercih edilmiş (az sayıda glomerül içeren bx.ler ve subkapsüler örnekleme nedeniyle) Herhangi bir boyuttaki arteriyel skorun en yüksek olduğu deper kullanılmıştır
Sonuçta incelenen histolojik parametreler: 1. Mezangial hiperselülerite skoru 2. Segmental glomerüloskleroz veya adezyon gösteren glomerüllerin % si 3. Endokapiller hiperselülerite gösteren glomerüllerin % si 4. Selüler/fibroselüler kresent gösteren glomerüllerin % si 5. Tübüler atrofi/interstisyal fibrozis % si 6. Arteriosklerozis skoru
265 Bx %42 Endokapiller hiperselülerite (glomerüllerin %12 sinde) %45 kresent (glomerüllerin %9 unda) 6 bx de nekroz 30 bx de GBM duplikasyonu N glomerüllerin % si Adezyon gösteren glomerüllerin % si GBM duplikasyonu olan glomerüllerin % si Nekroz içeren glomerüllerin % si Arteriyolar lezyon içeren glomerüllerin % si Non fibrotik kortekste inters.infl. alanının % si tekrarlanabilirlik düşük
Mezangial skor Endokapiller hiperselülerite Kresent bx anındaki proteinüri ile korele Segmental glomerüloskleroz Tübüler atrofi/interstisyal fibrozis % si Azalmış egfr ve bx anında yüksek KB ile korele Arteryel hastalık Azalmış egfr,bx anında yüksek KB ile korele, bx anındaki proteinüri ile değil
Patolojik lezyonlar ile klinik gidiş arasındaki korelasyon: Tübüler atrofi/interstisyal fibrozis % si Segmental skleroz varlığı > 0.5 M skoru Renal fonksiyon azalması Başlangıç egfr de %50 lık azalma Endo- ve ekstrakapiller prolif renal fonks. azalmasına etkisi yok Arteryel lezyon
Klinik gidişi belirleyen Bağımsız Histopatolojik Parametreler Mezangial hiperselülarite (M>0.5) Endokapiller hiperselülarite Segmental glomerüloskleroz İnterstisyel fibrozis/tübüler atrofi yaygınlığı
OXFORD SINIFLAMASI Mezangial hiperselülarite: Normal: Mezangial alan başına <4 mezangial hc bulunması Hafif: Mezangial alan başına 4-5 mezangial hc Orta: Mezangial alan başına 6-7 mezangial hc Şiddetli: Mezangial alan başına >8 mezangial hc
OXFORD SINIFLAMASI Mezangial hiperselülarite skoru: (M skoru) M1: Glomerüllerin yarısından fazlasında mezangial hiperselülerite var (M skoru>0.5) M0: Glomerüllerin yarısından azında hiperselülerite var (M skoru 0.5)
OXFORD SINIFLAMASI Segmental glomerüloskleroz S1: segmental skleroz gösteren glomerül var S0: segmental skleroz gösteren glomerül yok
OXFORD SINIFLAMASI Endokapiller hiperselülarite: E1: endokapiller hiperselülarite gösteren glomerül var E0: endokapiller hiperselülarite gösteren glomerül yok Selüler /fibroselüler kresent gösteren glomerüllerin yüzdesi
OXFORD SINIFLAMASI İnterstisyel fibrozis/tübüler atrofi yüzdesi: Kortikal alanın tübüler atrofi veya interstisyel fibrozis yüzdesi %0-25 ise T0 %26-50 ise T1 >%50 ise T2 ** Tübüler atrofi veya interstisyel fibrozisden hangisi daha yüksek oranda ise onun yüzdesi kabul edilmeli
Işık mikroskopik olarak normal glomerül
Skleroz olmadan yumağın kapsüle yapışıklığı Segmental skleroz lezyonlarına dahil edilir
Segmental skleroz ve ayrı bir lobülde orta şiddette mezangial hiperselülerite
Yaygın segmental skleroz olan glomerül mezangial hiperselülerite skorlaması için kullanılmamalı
Şiddetli mezangial hiperselülerite gösteren glomerülde küçük bir selüler kresent
Hafif mezangial hiperselülerite Endokapiller hiperselülerite olan bölge( ) mezangial skorlama için kullanılmamalı Hücresel kresent varlığı
OXFORD SINIFLAMASI Arterioskleroz skoru İntima: normal media tabakası kadar kalınlaşmış Arteriolar hyalinozis oranı: - 0 -%26-50 - %1-25 - >%50,
Mezangial matriks artışı: Mezangiumda ekstraselüler materyal birikiminin kapladığı alan en az iki glomerüler lobülde 2 mezangial hc çekirdeğinden fazla olmalı
Fokal ve segmental mezangial matriks ve hücre artışı
periferik kresent
segmental küçük sklero-hyalinozis ve kapsüle yapışıklık
Segmental skleroz, kapsüle yapışıklık
Mezangial and paramezangial depozitler belirgin
İnterstisyumda genişleme Fokal lenfositik infiltrasyon Nadir tübüler atrofi Vasküler lezyon yok
İgA nefropatisi biyopsi raporu-oxford sınıflaması (OXFORD MEST skoru) 1. Ayrıntılı ışık, immünfloresan ve elektron mikroskopik bulgular tariflenmeli 2. Toplam glomerül sayısı ile endokapiller hiperselülarite, selüler/fibroselüler kresent, nekroz, global ve segmental glomerüloskleroz gösteren glomerüllerin sayısı belirtilmeli 3. Prognostik önemi saptanan dört histolojik bulgu özetlenmeli (mezangial skor: M0 veya M1; segmental glomerüloskleroz varlığı: S0 veya S1; endokapiller hiperselülarite varlığı: E0 veya E1; interstisyel fibrozis/tübüler atrofi: T0, T1 veya T2) ** Raporda tanının yanında bu skorları içeren sayısal değerler belirtilmeli (M1 E0 S1 T1 gibi) 4. Biyopside 8 den az glomerül varsa prognostik bilgi için yetersiz kabul edilmelidir.
İgA nefropatisi biyopsi raporu OXFORD sınıflaması (OXFORD TANI: MEST skoru) Mezangial proliferasyon, segmental skleroz ve %40 tübüler atrofi/interstisyal fibrozis gösteren IgA nefropatisi (M0, E0, S1, T1)
Potansiyel reversibl lezyonlar İmmün kompleks birikimi Mezangial proliferasyon Mesangial matriks genişlemesi Endokapiller inflamasyon Aktif tübülointerstisyel nefrit
Olası geri dönüşü olmayan değişiklikler Global glomerüloskleroz Fibröz kresentler Arteriolar hyalinozis Arteryal intimal kalınlaşma Tübüler atrofi and interstisyal inflamasyon
Histolojik prognostik faktörler Mezangial proliferasyonun derecesi univariate analizde önemli bulunurken multivariate analizde önemsiz bulunmuştur. Imperial College London Page 79
Lezyonlarda tedavi ile geri dönüş olması Pek çok çalışmada immünsüpresif tedavi sonucunda Mezangial matriks artışı Mezangial hiperselülerite azalma saptanmıştır Selüler kresentler İnterstisyal inflamasyon
Çocuk ve erişkin hastalar arasında İgA nefropatisinde görülen patolojik lezyonlar açısından belirgin fark belirlenmiş Çocuklarda Segmental skleroz Tübüler atrofi/inters. İnfl. Vasküler lezyonlar daha nadir Mezangial ve endokapiller hiperselülerite Kresent daha sık daha sık Ancak her bir parametrenin renal fonksiyon azalması ile ilgili belirleyici değeri yaştan bağımsız
Limitasyonlar Retrospektif çalışma olması İlerlemiş hastalığı olan olgular Proteinüri düzeyi düşük olan, yavaş ilerleme beklenen hastalar Nadir rastlanan İgA- rapidly progresif formu Çalışmaya dahil edilmemiştir Değişik popülasyonlarda klinik uygulamanın validasyonu gerekli Prospektif değerlendirme ile validasyonu gerekli Selüler /fibroselüler kresent gösteren glomerüllerin yüzdesinin prognostik önemi? Tedaviye cevaba etkisi? Trombotik mikroanjiopatinin prognostik önemi? Bazı çalışmalarda kresent varlığının prognostik önemi olduğu, segmental sklerozunn öneminin bulunmadığı bildirilmekte
Limitasyonlar Çoğu çalışmada glomerüler skleroza ilerlemesi olası lezyonların (segmental glomerüler proliferasyon and fibrinoid nekroz) üzerinde çok az durulmuştur. İgA nefropatisinde görülen FSGS 2 yolla olabilir: 1. Segmental glomerüler proliferasyon and fibrinoid nekroz sonucu fibrozis 2. Podosit hasarı sonucu Segmental skleroz gösteren İgA nefropatisinde intrakapiller hyalinozis varlığı kötü prognoz göstergesi Histolojinin tedaviye cevabı belirlemek için yol gösterici olmasını sağlayacak çalışmalara gereksinim var