VE ALDOSTERON ANTAGONİSTLER

KONJESTİF F KALP YETMEZLİĞİ VE ALDOSTERON ANTAGONİSTLER STLERİ Prof.Dr.Necmi DEĞER ER Akdeniz Üniversitesi Tıp p Fakültesi Kardiyoloji AD

KALP YETERSİZL ZLİĞİ EPİDEM DEMİYOLOJİSİ Ülkelerin nüfusunun % 2 si Avrupada 6,5 milyon Amerika Birleşik Devletlerinde 5 milyon Japonyada 2,4 milyon Türkiyede 1,4 milyon? Kişi Tüm dünyada yılda 1 milyon yeni olgu Hastahaneye ilk yatıştan sonraki 5 yılda mortalite %75 ile çoğu kanser türlerinden daha yüksek Ülkelerin tüm sağlık giderlerinin % 2 si

KALP YETERSİZL ZLİĞİ EPİDEM DEMİYOLOJİSİ Prevelans yaşla birlikte artar 45 yaşından önce enderdir Her dekat da ikiye katlanır 85 yaşından sonra % 10 a yaklaşır Kalp yetersizliğine girmiş yaşlıların yarısı 75 yaşın üzerinde 2035 de her 4 kişiden biri >65 yaş olacak Eur.Heart J supp (2003)5(supp I ) 13

Hastaneye yatış/100,000 kişide 250 200 150 100 KKY den hastaneye yatış son 25 50 0 1970 yılda üç kat arttı 65+ yaş 45-64 yaş 1975 1980 1985 1990 1995 Yıl NHLBI. Morbidity and Mortality: 2000 Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Geneva: World Health Organization; 1996.

KALP YETERSİZL ZLİĞİ Kalbin dokulara metabolik ihtiyaçlarına uygun miktarda kanı pompalayamadığı veya bunu ancak yüksek kardiyak dolum basınçları ile gerçekleştirebildiği patolojik bir durumdur ==) (E.Braunwald,1986 )

Kalp yetersizliğinde nörohormonal aktivasyon Başlatan olay Akut Mİ Kardiyomiyopati Kapak hastalığı Diğer nedenler Remodeling Hücre kaybı Dilatasyon Hipertrofi Nörohormonal aktivasyon Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu Kan basıncında progresif düşüş Dolaşan kan volümünde azalma Anormal refleks kontrol Periferik vasokonstriksiyon Sodyum ve su tutulumu Organ kan akımında azalma Kalp yetersizliğinin semptom ve bulguları Topol.Comprehensive Cardiovascular Medicine,1998

Kalp yetersizliğinde inde remodelingr Mikroskopik Risk Faktörleri Remodeling Makroskopik - Miyosit nekrozu - Geometri - Kollagen birikimi - LV/Duvar genişliği - Perivasküler fibroz - Duvar kalınlığı - Apoptoz - Perimiyosit ağ ve liflerde yoğunluk artışı - Endomiyokardda Skarlaşma - Fibroblast Proliferasyonu Sistolik LV Disfonksyonu Diyastolik Brilla CG, Weber KT. Cardiovasc Res. 1992;26:671.

Kalp Yetersizliğinin inin Sınıflandırılması (NYHA) Sınıf Tanım Terminoloji I Kardiyak hastalığı olan ancak Asemptomatik fiziksel aktivitesi kısıtlanmayan hastalar ventrikül disfonksiyonu II Kardiyak hastalığı olan ve fiziksel Hafif kalp yetersizliği aktivitenin hafif kısıtlanmaya neden olduğu hastalar III Kardiyak hastalığı olan ve fiziksel aktivitenin Orta dereceli kalp yet. belirgin kısıtlanmaya neden olduğu hastalar IV Kardiyak hastalığın fiziksel aktiviteyi tamamen Ağır kalp yetersizliği engellediği hastalar

KALP YETMEZLİĞİ KLASİFİKASYONUNA KASYONUNA YENİ YAKLAŞIM A B C D Stage Kalp yetmezliği gelişmesi riski yükseky Asemptomatik KY Semptomatik KY Refrakter end-stage KY Hasta Tanımı Hipertansiyon CAD Diabetes mellitus Kardiyomyopati aile hikayesi Geçirilmi irilmiş MI LV sistolik s disfonksiyon Asemptomatik valvüler ler hastalık Bilinen yapısal kalp hastalığı Nefes darlığı ığı,halsizlik Azalmış eksersiz toleransı Maksimal tedaviye rağmen istirahatte belirgin semptomlar ( Sık S hospitalizasyon veya özel müdahalesiz m hastahaneden güvenle g taburcu edilemiyen hastalar) Hunt SA et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:2101 2113.

Kronik kalp yetersizliği i gelişim im sürecis Ventrikül hipertrofisi Diyastolik disfonksiyon Hipertansiyon İskemik kalp hastalığı Kapak hastalıkları Kardiyomiyopatiler Diğer nedenler Ventrikül dilatasyonu Sistolik disfonksiyon Kalp yetersizliği Evre C-D Normal sol ventrikül fonksiyonu Evre A Yeniden biçimlenme Semptomsuz sol ventrikül disfonksiyonu Evre B

KKY nin kısır k r döngd ngüsü Miyokard disfonksiyonu Kalp debisinde azalma Böbrek Kan akımında azalma Kalp yükünde artma Miyokard kasılmasında artış Sempatik aktivitede artış Renin salınımı Venöz Dönüşte artma Böbreklerce su ve tuz tutulumu Vazokonstriksiyon Angiotensin II Ödem Aldosteron

KALP YETERSİZL ZLİĞİ Nörohümoral Mekanizmalar Sempatik aktivasyon RAS aktivasyonu ADH artışı Kontraktilite Kalp hızı artışı artışı Vazokonstriksiyon Arteriyolar Venöz KB nın devamı Dolaşan volüm artışı Ön-yük artışı Kalp debisi Atım volümü artışı Periferk ödem Pulmoner konjesyon

Kalp yetersizliğinde natriüretik peptidler Atriyal ve ventriküler volüm/basınç ekspansiyonuna yanıt olarak endojen peptidler aktive olur Atriyal Natriüretik Peptide (ANP) ANP atriyumlardan salınır Vazodilatasyona yol açar Natriürezi artırır KKY de yükselmiştir B-Tipi Natriüretik Peptide (BNP) BNP ventriküllerden salınır Vazodilatasyona yol açar KKY de yükselmiştir Selektif afferent arteryel vazodilatasyona yol açar Proksimal tubulusda Na+ reabsorpsiyonunu inhibe eder Renin ve aldosteron salınımını inhibe eder

Renin-Angiotensin Angiotensin-Aldosterone Aldosterone (RAA) SistemiS Karaciğerden angiotensinogen salınımı Böbrekten renin salınımı Adrenal korteksten aldosterone salınımı Kan Renin Angiotensin dönüştürücü enzim (ACE) Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Aldosteron Büyüme faktörleri uyarılması Sempatik aktivasyon Vasküler düz kas konstriksiyonu NA + retansiyonu H 2 O retansiyonu K + ekskresyonu Mg + ekskresyonu

RAA Sistemi ve hedef reseptörler Na + K + Angiotensinogen Renin Chymase CE Angiotensin I Angiotensin II Bradikinin İnaktif Adrenal Vasküler Miyokardiyal Aldosteron Diğer ACTH Renal = Angiotensin II receptor blockade = Aldosterone receptor blockade SSS

Kalp yetersizliğinde inde aldosteron yüksekliği Anjiyotensin II, serum K düzeyid ACTH, katekolaminler, endotelin, vazopressin Metabolik klirensinin azalması

ACE İnhibitörü Kullanımına na Rağmen Aldosteron Kaçak Fenomeni 100 MI-sonrası: Enalapril 20mg, günde iki kez 80 ACE plazma 60 düzeyi 40 (mmol/ml/dak 20 ) 0 20 Aldosteron plazma düzeyi (ng/dl) 16 12 8 4 0 0 4 saat 24 saat 1 2 3 4 5 6 Aylar J. Cardiovasc. Pharmacol. 1982; 4:966-972

Resolvd Pilot Study Başlangıça göre Aldesteron düzeyinde değişim pg/ml 60 40 20 0 Candesartan 4 mg Candesartan 8 mg Candesartan 16 mg Candesartan 4 mg + enalapril 20 mg Candesartan 8 mg + enalapril 20 mg Enalapril 20 mg -20-40 17 hafta 43 hafta The Resolvd Pilot Study Investigators. 1998.

Aldosteronun yeni biyolojisi Aldosteron sentezi adrenal kortekslerin dışıd ışında da yaygınd ndır Böbrekler dışıd ışında da aldosteron reseptörleri rleri yaygın n olarak bulunur Aldosteron vasküler endotelde disfonksiyona neden olur Aldosteron miyokard, böbrek b brek ve beyinde lezyon ve fibroza neden olur Aldosteron baroreseptörlerde rlerde disfonksiyona neden olur

Aldosteron ve endotel disfonksiyonu Serbest radikal oluşumunu umunu artırarak rarak nitrik oksid biyoaktivitesini azaltır İnsanlarda kan basınc ncını etkilemeyen dozda aldosteron infüzyonu endotel disfonksiyonuna yol açara ar

Aldosteron LV kitlesindeki artış ile ilişkilidir 45 Aldosteron (ng/dl) 40 35 30 25 20 15 10 5 r = 0.559 P <0.001 0 0 50 100 150 200 250 LV Kitle indeksi (g/m 2 ) Duprez DA, et al. Am J Cardiol. 1993;71:17A-20A.

Miyokard fibrozu LV disfonksiyonla ilişkilidir Volume of LV Rapid Filling (ml) 60 40 20 r = -0.561 P <0.001 Normotensif Hypertensif LVH yok Hypertensif LVH var 0 10 20 30 40 Fibroz (%) Sugihara N, et al. J Cardiol. 1988;18:353-361.

Büyük k arterlerde kompliyans plazma aldosteron düzeyiyle d ters orantılıdır 30 25 Plazma Aldosterone (ng/ml) 20 15 10 5 0 r = -0.795 P <0.002 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Proksimal arteryel kompliyans (ml/mmhg) Duprez DA, et al. Eur Heart J. 1998;19:1371-1376.

Aldosterone KY mortalitesindeki artış ile ilişkilidir kilidir: : CONSENSUS sonuçlar ları 2000 P <0.001 Ortalama Başlangıç Aldosteron Düzeyi (pmol/l) 1500 1000 n = 51 n = 68 500 0 Ölenler 6. ayda Sağkalanlar Swedberg K, et al. Circulation. 1990;82:1730-1736.

Aldosteron Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 (PAI-1) ile ilişkilidir Brown NJ, et al. Hypertension. 1998;32:965-971.

McMahon EG. Current Opinion Pharmacol. 2001;1:190-196. Kardiyovasküler hastalıkta Aldosteronun yeri Protrombotik etkiler Vasküler inflamasyon ve hasar Potasyum ve Magnezyum kaybı Miyokard fibrozu Katekolamin güçlendirici Sodyum retansiyonu Aldosteronun zararlı etkileri Ventrikül aritmileri Kardiyovasküler hastalık Santral hipertansif etkiler Endotel disfonksiyonu

Güncel GörüşG Aldesteron salınımının çeşitli uyaranları ACTH - Angiotensin II - K+ - Norepinephrine - Endothelin - Serotonin Önceden bilinen Aldosterone üretimi Adrenal bez Aldosteron reseptörlerinin yerleri Yeni bulunan Böbrek Beyin Kalp Aldosteronun zararlı etkileri Vasküler Miyokard Thrombot Phenomena ic Fibrozu Katekolamin güüçlendirici Sodyum Retansiyonu Ventrikül aritmileri Endotel Potasyum vesium Disfonksiyonu magnezyum kaybı Santral pressor etkiler Kardiyak ve vasküler hasar Hipertansiyon, Kalp yetersizliği, İskemi, Ventrikül Disfonksiyonu Aritmiler, Ödem, İnme, Son evre böbrek yetersizliği Vasküler Fibroz Delyani, Exp Opin Invest Drug 1998; Zannad, Eur Heart J 1995; Brown et al, Hypertension 1998.

Kalp yetersizliğinde inde Aldosteronun rolü Aldosteron Na + LV kitle & fibroz K + Mg ++ Fibroz Norepinephrine Uptake Kalp hızı değişkenliği Arteryel kompliyans Baroreseptör fonksiyonu Norepinephrine uptake Endotel fonksiyonu PAI-1 Ödem Remodeling Aritmiler İskemik Olaylar KY de ilerleme Ani kardiyak ölüm

RAA sistemine çift yönly nlü girişim im Renin Kalp yetersizliği Angiotensinogen ACE Angiotensin I Angiotensin II ACEI, Angiotensin II düzeyini azaltır ACTH Diğer LVH/miyokard fibrozu Yükselmiş ALDOSTERONE Sıvı retansiyonu ve ödem Morbidite Mortalite K + Na + Spironolactone Aldosteronu reseptörde bloke eder Hipokalemi, Hipomagnezemi, aritmiler

Anti-Aldosteron Ajanlar Spironolakton O Eplerenon O O O SCOCH 3 COOCH 3 Mineralokortikoid reseptörlerine bağlanma Glukokortikoid reseptörlerine kısmi afinite Endokrin organlardaki P450 enzimlerini inhibe etme Karaciğerdeki P450 enzimlerini indükleme Kompleks metabolizma Mineralokortikoid reseptörlerine daha spesifik Çok zayıf antiandrojen ve östrojenik etkiler Endokrin organlardaki P450 enzimlerine etkisi yok Karaciğer P450 enzimlerini minimal indükleme

RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) : Çalışma tasarımı NYHA III veya IV kalp yetersizliği LVEF %35 ACEI + loop diuretic ± digoxin Spironolactone 25 mg/gün* (n = 822) 3 yıl Plasebo (n = 841) Primer son nokta Total mortalite Sekonder son noktalar Total mortalite Kardiyak nedenle hastaneye yatış Kardiyak mortalite veya hastaneye yatış Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717. *25 mg/gün başlangıç dozu, günlük ortalama doz 25 mg.

RALES Başlangıç özellikleri Plasebo (n = 841) Spironolactone (n = 822) Toplam (N = 1663) Yaş (yıl) 65 ± 12 65 ± 12 65 ± 12 Irk (hastaların %si) Beyaz 86 87 87 Cinsiyet (sayı/%) Erkek Kadın 614 (73) 227 (27) 603 (73) 219 (27) 1217 (73) 446 (27) Kan basıncı (mm Hg) Sistolik 122 ± 20 123 ± 21 122 ± 20 Diyastolik 75 ± 11 75 ± 12 75 ± 14 Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med, 1999;341:709-717.

RALES Başlangıç özellikleri Plasebo (n = 841) Spironolactone (n = 822) Toplam (N = 1663) Kalp hızı (vuru/dak) NYHA Sınıf (sayı/%) 81 ± 15 81 ± 14 81 ± 14 II III IV LVEF (%) 3 (0.4) 581 (69) 257 (31) 25.2 ± 6.8 4 (0.5) 592 (72) 226 (27) 25.6 ± 6.7 7 (<1) 1173 (71) 483 (29) 25.4 ± 6.7 Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med, 1999;341:709-717.

RALES Başlangıç özellikleri Plasebo (n = 841) Spironolactone (n = 822) Toplam (N = 1663) Kalp yetersizliği nedeni Iskemik Noniskemik İlaçlar (hasta % ) Loop diüretikleri ACE inhibitörleri Digoxin Aspirin Potassium prep β-blokerler Ortalama ACE-I dozu (mg/day) Captopril Enalapril Lisinopril 453 (54%) 386 (46%) 100 94 72 37 27 10 62.1 16.5 13.1 454 (55%) 368 (45%) 100 95 75 36 29 11 63.4 13.5 15.5 907 (55%) 754 (45%) 100 94 73 37 28 11 62.7 15.0 14.4 Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med, 1999;341:709-717.

RALES: Genel mortalite Sağkalım olasılığı 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 0.70 0.65 0.60 0.55 0.50 0.45 Standart tedavi (ACE inhibitörü + loop Diüretik ± digoxin) Risk azalması %30 %95 Cl (18%-40%) P<0.001 Spironolactone + standart tedavi 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Ay Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med, 1999;341:709-717.

RALES: Kardiyak mortalite veya hastaneye yatış; birleşik son nokta Olay Olasılığı 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 0.70 0.65 0.60 0.55 0.50 0.45 Risk azalması %30 %95 Cl (22%-41%) P<0.001 Spironolactone + standart tedavi Standart tedavi (ACE inhibitörü + loop Diüretik ± digoxin) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Ay Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med, 1999;341:709-717.

RALES: Ölüm nedenleri Neden Kardiyak mortalite KKYde ilerleme Ani kardiyak ölüm Risk azalması (%95 CI) %31 (%18 - %42) %36 (%20 - %49) 29% (%5 - %46) P değeri <0.001 <0.001 0.02 Toplam mortalite %30 (%18 - %40) <0.001 Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.

RALES Plasebo Spironolactone 6 5 4 Potasyum 4.53 4.57 4.24 4.21 4.25 4.34 Başlangıç 8. hafta 24. ay 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Kreatinin 110 109 110 114 110 113 Başlangıç 8. hafta 24. ay 170 160 150 140 Sistolik kan basıncı 90 86 82 Kalp hızı 81 81 80 79 78 78 130 120 110 122 123 123 122 124 122 78 74 100 Başlangıç 8. hafta 24. ay 70 Başlangıç 8.hafta 24. ay Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.

RALES: Altgruplarda rölatif risk Genel mortalite Cinsiyet Kadın Erkek Medyan K + (mmol/l) <4.2 4.2 NYHA Sınıf III IV ß-Bloker kullanımı Yok Var K + kullanımı Yok Var 0.2 Spironolactone 1.0 Plasebo1.4 Daha iyi Daha iyi Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.

RALES: Altgruplarda rölatif risk Genel mortalite Medyan yaş <67 yaş 67 yaş Medyan LV EF <%26 %26 KKY nedeni Non-iskemik İskemik Medyan kreatinin (mg/dl) <1.2 1.2 Digoxin kullanımı Yok Var ACE inhibitörü kullanımı Yok Var 0.2 Spironolactone 1.0 Plasebo1.4 Daha iyi Daha iyi Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.

RALES: Yan etkiler Jinekomasti veya memede ağrı (Erkekler) 15 p<0.001 15 Ciddi hiperkalemi ( 6.0 mmol/l) P = NS 10 %10 10 5 5 %1 %1.2 %1.7 0 Plasebo Spironolactone 0 Plasebo Spironolactone Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.

RALES: Sonuçlar Spironolactone bir ACE inhibitörüyle birlikte kullanıldığında NHYA sınıf III ve IV hastalarda anlamlı risk azalması sağlar : Genel mortalite %30 (P<0.001)( Kardiyak mortalite %31 (P<0.001)( KKY hastane yatışı %35 (P<0.001)( Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med, 1999;341:709-717.

Ephesus: Tasarım AMİ, Raller, LVEF %40, Standart Tedavi Eplerenone 25-50 mg QD n = 3,100 Randomize 3-14 gün Post AMİ Plasebo n = 3,100 Primer Son Noktalar: Genel mortalite KV mortalite + KV hospitalizasyon Sekonder son noktalar: KV mortalite KV hospitalizasyon Genel mortalite + tüm nedenli hospitalizasyonlar Diğer Son Noktalar: Yeni gelişen atriyal fibrilasyon/ fluttter NYHA Fonksiyonel Sınıf Yaşam kalitesi Pitt B, Williams G, Remme WJ, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2001;15(1):79-87.

EPHESUS: Major Dışlanma kriterleri Primer valvuler veya konjenital nedenli kalp yetersizliği ICD li hasta Düzeltilemeyen hipotansiyon (SKB < 90 mm Hg) Sprinonalakton veya K tutucu diüretik kullanımı gereken hasta Serum kreatinin > 2.5 mg/dl Serum potasyum > 5.0 meq/l Pitt B, Williams G, Remme WJ, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2001;15(1):79-87.

EPHESUS: Başlangıç özellikleri Özellik Eplerenon 3319 Plasebo 3313 Yaş 64±11 64 ±12 Erkek 72 70 Beyaz 90 90 Kan basıncı 119/72 119/72 ±17/11 ±17/11 LVEF 33±6 33±6 Ser Kreatinin 1,1±0,3 1,1±0,3 Ser Potasyumu 4,3±0,4 4,3±0,5 Mİ- Rand gün 7,3±3 7,3±3 Diyabet öyküsü 32 32 Mİ öyküsü 27 27 KKY öyküsü 14 15

EPHESUS: Başlangıç tedavisi

EPHESUS: Prim : Primer son noktalar 20% Genel Mortalite RR 0.85 p=0.008 16,7% 40% KV ölüm veya hastaneye yatış RR 0.83 p=0.005 15% 14,4% 30% 26,7% 30,0% 10% 20% 5% 10% 0% Eplerenone Plasebo 0% Eplerenone Plasebo N Engl J Med 2003;348:1309-21

EPHESUS: Se Sekonder son noktalar 20% KV ölüm RR 0.87 p=0.002 15% 12,3% 14,6% 10% 5% 0% Eplerenone Plasebo N Engl J Med 2003;348:1309-21

EPHESUS Total mortalite rölatif riski

EPHESUS : Ciddi yan etkiler 8% Ciddi hiperkalemi p=0.002 1,5% Jinekomasti 6% 5,5% 1,0% 4% 2% 3,9% 0,5% 0,5% 0,6% 0% Eplerenone Plasebo 0,0% Eplerenone Plasebo N Engl J Med 2003;348:1309-21

Kalp Yetersizliği i Modelinin Yıllara Göre Gelişimi imi Kardiyorenal Hemodinamik Nörohormonal Renal hipoperfüzyon Ventrikül duvar stresinde artış Nörohormonal aktivasyon Digitalis Diüretikler Pozitif inotropik ajanlar, vazodilatörler ACE inhibitörleri, β blokerler, Spironolakton 1940 1960 1980 2000 Arch. Intern Med. 1999; 159:225-234

Patogenez veterap erapötik Yaklaşı şımlar Vasodilatörler CE Inhibit itörleri Impedans LV Fonksiyon Kalp debisi Digoxin ACE Inhibitor Diuretikler ikler Su ve tuz Retansiyonu Nörohormon Aktivasyon { RAA Sistem ANF Katekolamin Progressif sif Kalp Yetmezliği B-bloker

Kalp yetersizliğinde başlıca tedavi seçenekleri ACE inhibitörü Aldosterone reseptör blokeri Angiotensin reseptör blokeri (ACE-I intoleransı) Beta-bloker Diüretik Digoxin ESC Task Force; 2001 ACC/AHA Guidelines.

ACE İnhibitörü ağır r kalp yetersizliğinde inde mortaliteyi azaltır 0.8 Kümülatif ölüm 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Risk azalması 31% P <0.0001 Plasebo Enalapril 0 0 6 12 Aylar CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435.

Kalp yetersizliğinde ACE inhibitörlerinin mortaliteye etkisi Mortalite Çalışma ACE-I (%) Kontroller (%) RR (%95 CI) Kalp yetersizliği CONSENSUS I 39 54 0.56 (0.34 0.91) SOLVD (Tedavi) 35 40 0.82 (0.70 0.97) SOLVD (Koruma) 15 16 0.92 (0.79 1.08) Post-MI SAVE (captopril) 20 25 0.81 (0.68 0.97) AIRE (ramipril) 17 23 0.73 (0.60 0.89) TRACE (trandolapril) 35 42 0.78 (0.67 0.91) SMILE (zofenopril) 5 6.5 0.75 (0.40 1.11)

Kalp yetersizliğinde inde beta blokerler Beta blokerler, iskemik ya da noniskemik kaynaklı stabil hafif, orta ve şiddetli kalp yetersizliği i bulunan -ve ACE inhibitörü ve diüretik ile standart tedavi görmekte g olantüm m hastaların n tedavisinde önerilmektedir. (Kanıt t düzeyi d A) Beta blokerler, MİM sonrasında nda sağkal kalım açısından yarar sağlamak amacıyla LV disfonksiyonu olan hastalara kalp yetersizliği gelişse de, gelişmese de önerilmektedir. (Kanıt t düzeyi d B) B ESC Task Force EHJ Sep 2002

Kalp yetersizliğinde inde beta bloker çalışmaları: : Mortalite üzerindeki etki Previous Resolvd CIBIS II MERIT BEST COPERNICUS Total 0.64 0.65 0.68 0.67 0.74 0.91 Meta analiz 15202 hasta 2243 ölüm 0.5 0.2 5 Daha iyi 1.0 Beta-bloker Daha kötük

Klinik yaklaşı şımda ARB lerin yeri Semptomları düzeltmek +/-Diüretik Sağkalımı artırmak ACE inhibitörü Semptomları düzeltmek ve tolere edemeyen hastalar için Beta bloker? ARB +Dijital Spironolakton Yardımcı aygıt, Kalp Nakli Semptom şiddetinde artma

KKY de Sprinolacton kullanımı ACE inhibitörü/di /diüretik alan hastada NYHA sınıfı (III-IV) IV) Serum K (<5mmol) ve Kreatinin (<2,5 mg/dl) 25 mg başlan lanır 4-66 gün g n sonra K ve Kreatinin kontrolü K 5-5.55 5.5 arası ise doz %50 azaltılır, >5,5 ise kesilir 1 ay sonra semptomlar sürüyor s ve normokalemi varsa 50 mg a çıkılır. 1 hafta sonra K ve Kr kontrol edilir ESC Task Force Report Eur Heart J 2001; 22: 1545

Spironolactone: Kullanımda dikkat gerektiren durumlar Yaşlı (>70) hastalarda 12,5 mg/gün Diyare gelişiminde iminde dikkat NSAI kullanımında nda dikkat DM lu hastalarda hiperkalemi daha sık s olabilir

Kesin Aldosteron blokajının n klinik endikasyonları Kronik kalp yetersizliğinde inde ve post MİM disfonksiyonda mortaliteyi azaltır Muhtemel Hedef organ hasarını azaltır r (tek başı şına veya ACE inh ile) Gelecekte Hipertansiyonda LVH Diyabette mikroalbümin minüri Erken böbrek b brek hastalığı ığında renoproteksiyon Serebrovasküler hastalıkta hasarın n azaltılmas lması HOPE/EUROPA tipindeki popülasyonlarda kardiyovasküler olayların n azaltılmas lması Struthers AD: Heart 2004; 90: 1229-1234

Çalışmalarda olay önleyici tedavilerin etkinliği 1000 hasta/saat tedavinin önlediği olaylar Tedavi Hastaneye Yatış (önlenen) Ölüm (önlenen) Kanıtın n dayandığı çalışma / Ortalama izlem ACE-I 99 13 SOLVD çalışması tedavi ayağı / 3.5 yıl Beta-Blo Blokerler 65 38 MERIT-HF çalışması / 1 yıl Spironolactone 138 57 RALES çalışması / 2 yıl Digoxin 40 - DIG çalışması / 3 yıly Remme WJ et al. Eur. Heart J. 2001;22:1527-1560.

Sistolik sol ventrikül disfonksiyonuna bağlı kalp yetersizliğinin inin farmakolojik tedavisi NYHA I NYHA II Semptomlar için Diüretiği azaltın/kesin Sıvı retansiyonuna bağlı olarak +/- diüretik Sağkalım/Morbidite için zorunlu tedavi ACE inhibitörüne devam eğer Mİ geçirmişse beta bloker ekleyin ilk seçilecek tedavi ACE inhibitörü Beta bloker ekleyin Semptomlar için Eğer ACE inhibitörü ya da Beta bloker tolere edilemezse Eğer ACE inhibitörü tolere edilemiyorsa ARB ya da eğer beta bloker tolere edilemiyorsa ACE inhibitörü+arb NYHA III + diüretik + dijital Eğer hala semptomatikse ve tolere edebilirse + nitrat/hidralazin ACE inhibitörü ve beta bloker Spironolakton ekleyin Eğer ACE inhibitörü tolere edilemiyorsa ARB Ya da eğer beta bloker tolere edilemiyorsa ACE inhibitörü+arb NYHA IV + diüretik + dijital + nitrat/hidralazin + geçici inotropik destek Devam ACE inhibitörü beta bloker spironolakton Eğer ACE inhibitörü tolere edilemiyorsa ARB Ya da eğer beta bloker tolere edilemiyorsa ACE inhibitörü+arb