DEPRESYONDA İNFLAMASYONUN ROLÜ: BİR İNFLAMATUVAR HASTALIK MI? UZM. DR. EMEL KURT HİSAR INTERCONTINENTAL HOSPITAL, İSTANBUL
GİRİŞ Major depresyon dünya çapında 300 milyondan fazla kişiyi etkileyen önemli bir ruhsal hastalıktır. Yılda yaklaşık 800.000 e yakın kişi dünya çapında depresyona bağlı intihar girişimi nedeniyle yaşamını yitirmektedir. (WHO şubat 2017 güncellemesi) Etyolojisinde birçok hipotez mevcuttur ancak yine de etyolojisinin tam olarak aydınlatıldığı söylenemez. Başlangıçtaki monamin hipotezinin ötesinde son yıllarda depresyonun etyolojisinde inflamatuar süreçler geniş kapsamlı olarak ele alınmaya başlanmıştır.
Neden depresyon ve inflamasyon ilişkilendirilmiştir? Bundan bir süre öncesine kadar depresyonda bağışıklık sisteminin zayıfladığı varsayılıyordu. Sadece bağışıklık sistemi hücrelerinin işlevinin bozulduğu düşünülüyordu. Artık bunun yanında inflamatuvar aktivasyonun da olduğu ortaya konuldu.
Bu öngörüyü destekleyen bulgular? Depresyon ile inflamatuvar süreçlerin ilişkisini destekleyen çok çeşitli bulgular vardır. Romatoit artrit, otoimmun hastalıklar, kanser, enfeksiyon hastalıkları, kardiyovasküler hastalıklar gibi inflamasyonun ön planda olduğu hastalıklarda depresyonun sık görülmesi, benzer şekilde interferon-α gibi sitokinlerle tedavi edilenlerde depresyon gelişme riskinin yükselmesi buna örnek olarak verilebilir Schiepers OJ, Wichers MC, Maes M. Cytokines and major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29:201-217. Antisitokin tedavilerin antidepresan etkilerini inceleyen bir metaanalizde adalimumab, etanercept, infliximab ve tokilizumabın anlamlı şekilde depresyon belirtilerini düzelttiği görülmüştür Kappelmann N, Lewis G,Dantzer G, Jones PB, Khandaker GM. Antidepressant activity of anti-cytokine treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trials of chronic inflammatory conditions. Mol Psychiatry 2016 Oct 18. doi: 10.1038/mp.2016.167. Psöriazisi olan hastalarda etanercept tedavisi ile Beck Depresyon Ölçeğinde %50 azalma olduğu belirlenmiş ve bu iyileşmenin psörizasinin düzelmesinden bağımsız olduğu vurgulanmıştır Müller N, Schwarz MJ, Dehning S, Douhe A, Cerovecki A, Goldstein-Müller B et al. The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib has therapeutic effects in major depression: results of a double-blind, randomized, placebo controlled, add-on pilot study to reboxetine. Mol Psychiatry 2006; 11:680-684
S. Gümrü ve F. Arıcıoğlu (2012) bu ilişkiyi şöyle özetlemişlerdir:!!! Depresyonda artmış proinflamatuvar sitokinler ile ilgili (örneğin IL-1β, IL-6, IFNγ ) 1. proinflamatuvar sitokinlerin depresyon benzeri davranışlara yol açması 2. proinflamatuvar sitokinlerin, psikososyal ve içsel stresörlerin depresyonu tetiklemesi ile ilişkilendirilmiş olması 3. proinflamatuvar sitokinlerin depresyondaki seratonerjik değişikliklerle ilişkili olması 4. proinflamatuvar sitokinlerin depresyonda bozulduğu düşünülen HPA ile ilşkilendirilmiş olması 5. antidepresanların proinflamatuvar sitokinleri ortadan kaldırarak işlev görüyor olmaları 6. düşünülmüştür. GÜMRÜ, Salih; ARICIOĞLU, Feyza. Inflammation in depression: the role of cytokines. Marmara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi, 2012, 2: 103-107 SÖZERI-VARMA, Gülfizar. Major Depresif Bozuklukta Nöroinflamatuvar Hipotez. Psikiyatride Güncel Yaklaşımlar, 2014, 6.1.
Proinflamatuvar sitokinler neden artar? Bir adaptif yanıttır. Genelde geçici bir yanıttır. Patojenle karşılaşmaya, doku hasarı, stres bağımlı, bağırsak mikrobiyatasıyla ilişkili mikrobik-ilişkili moleküler paternlere yanıt olarak ortaya çıkabilirler (Schiepers OJ, Wichers MC, Maes M. Cytokines and major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29:201-217. ) ( Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nature Reviews Immunologj 2016;16:22-34) Kişinin proinflamatuvar süreçlere maruziyetini artıracak şekilde kişi kronik sitokin tedavisi alıyorsa, tıbbi hastalığı kronikse, stres maruziyeti uzun süreli ise bu adaptif yanıt geçici olamayacağı için etkileri ortaya çıkar.
İnflamatuvar süreçler beyinde birçok nörotransmitter sistemi etkiler: Seratonin Dopamin Glutamat yolağı Kinurenin yolağı ( nörotoksik metabolitiolan kinolinik asit ) Farelerde stresör sırasında artan T Hücre aktivasyonu ile anksiyete ve depresyon benzeri davranışlar gözlenmiştir. ( Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nature Reviews Immunologj 2016;16:22-34)
Depresyondaki içe kapanma adaptif bir etki mi? Savunma mı?
IL-6 IL-1 TNF-alfa IL-1Beta CRP Tuğlu C, Kara SH. Depresyon, sitokinler ve bağışıklık sistemi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2003; 13:142-150 Janssen DG, Caniato RN, Verster JC, Baune BT. A psychoneuroimmunological review on cytokines involved in antidepressant treatment response. Hum Psychopharmacol 2010; 25: 201-215. Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Associations of depression with C-reactive protein, IL-1, and IL-6: a meta-analysis. Psychosom Med 2009; 71:171-186. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry 2010; 67:446-457.
Depresyonun patojen konakçı savunma hipotezi: Eğer bağışıklık vücutta sadece bir fizyolojik sistem olarak görülseydi depresyon ile olan ilişkisini açıklamak mümkün olmazdı. Depresyonla ilgili adaptif teoriler en çok, diğer insanlarla ilişkilerde depresif belirtilerin potansiyel yararları üzerine yoğunlaşmıştır. Buna rağmen yeni teoriler daha çok insan ilişkilerinin dışında patojenlerle olan hem faydalı hem zararlı ilişkilerine odaklandı. (Kinney, D. K. & Tanaka, M. An evolutionary hypothesis of depression and its symptoms, adaptive value, and risk factors. J. Nerv. Ment. Dis. 197, 561 567 (2009).
( Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nature Reviews Immunologj 2016;16:22-34)
Depresyonun patojen konakçı savunma hipotezi: Bu teori zemininde depresyonun, sickness behaviour denilen; vücudun infeksiyon etkenine karşı geliştirdiği bir davranışsal repertuardan kaynaklanarak evrilegeldiği varsayılmaktadır. Anksiyete bozuklukları için daha spesifik olan ancak sıklıkla depresyonun eşlik ettiği durumlarda ortaya çıkan hipervijilansın; saldırı ve izleyen patojen maruziyetinden korunmayı öngörürken, depresyondaki sosyal kaçınma ve anhedoni ile enerji kaynaklarını enfeksiyon ve yara iyileşmesi ile mücadele etmeye ayırdığını varsayılmaktadır Slavich, G. M. & Irwin, M. R. From stress to inflammation and major depressive disorder: a social signal transduction theory of depression. Psychol. Bull. 140, 774 815 (2014). Bu bakış açısı ile psikolojik stresi de anlamak mümkündür. Memelilerin zamanla karşı karşıya kaldığı stres kaynaklarının büyük çoğunluğu avlanma, av olma, üremeye erişim veya statü koruma için rekabet etme risklerine kaymıştır. Bu koşulların tümünde, patojen istilası riski ve daha sonra enfeksiyon nedeniyle ölme riski, yaralanmanın bir sonucu olarak büyük ölçüde artmıştır.
Depresyonun patojen konakçı savunma hipotezi: Patojenlerle savaşan memelilerin yıllar yıllar içinde aktarılan allelleri bu yanıtlardan sorumlu tutulmaktadır Depresyon için en iyi çoğaltılmış risk alelleri, inflamatuvar ve / veya anti-patojen koruyucu etkilere sahiptir veya patojen maruziyetini azaltabilecek muhtemel sosyal davranışlarla ilişkilendirilmiştir. Raison, C. L. & Miller, A. H. The evolutionary significance of depression in Pathogen Host Defense (PATHOS-D). Mol. Psychiatry 18, 15 37 (2013). Depresyon gelişimi açısında psikososyal stres, erken yaşam sorunları, obezite ve işlenmiş gıda diyetinin proinflamatuvar etkileri olduğu gösterilmiştir Raison, C. L., Lowry, C. A. & Rook, G. A. Inflammation, sanitation, and consternation: loss of contact with coevolved, tolerogenic microorganisms and the pathophysiology and treatment of major depression. Arch. Gen. Psychiatry 67, 1211 1224 (2010)
Cinsiyet farkı? Yakın zamandaki veriler, kadınların sitokin IL-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF) yanıtlarında benzer bir büyüklüğe rağmen, endotoksin maruziyetini takiben erkeklerden daha fazla depresyonlu ruh hali düzeyinde olduklarını göstermektedir ve iltihaplanma davranışına daha duyarlı olduğunu göstermektedir. Kadınlar ayrıca standart dozlarda interferon-α (IFNα) ye yanıt olarak depresyon gelişimi açısından erkeklerden daha büyük olasılık göstermektedir. Moieni, M. et al. Sex differences in depressive and socioemotional responses to an inflammatory challenge: implications for sex differences in depression. Neuropsychopharmacology 40, 1709 1716 (2015). Udina, M. et al. Interferon-induced depression in chronic hepatitis C: a systematic review and metaanalysis. J. Clin. Psychiatry 73, 1128 1138 (2012).
Mikrobiyota-inflamasyon Artan kanıtlar, yaygın immün disregülasyonun, insan organizması ile ölümcül olmayan kommensal ve simbiyotik ilişkide bulunan mikrobiyotalarla (bağırsak, deri ve ağız ve burun boşlukları) ilişkinin artmasıyla bağlantılı olduğunu göstermektedir Çok farklı olmasına rağmen, bu organizmalar (çoğunlukla 'eski arkadaşlar' olarak anılır), IL-10 ve transforme edici büyüme faktörü-β'nın (TGFβ) indüksiyonu yoluyla inflamasyonu azaltma ve etkin immün hücrelerini bastırma eğilimi gösterirken, ('M2' olarak da adlandırılır) makrofajlar ve düzenleyici T (TReg) hücreleri ve düzenleyici B hücreleri gibi enflamasyonlu immün hücre popülasyonlarını artırabilirler. Rook, G. A., Lowry, C. A. & Raison, C. L. Hygiene and other early childhood influences on the subsequent function of the immune system. Brain Res. 1617, 47 62 (2015).
Tedaviye yanıtı olmayan depresyon ne anlama geliyor? İnflamatuvar süreçlerle ilişkilendiriliyor. Örneğin ; Yakın tarihli bir çalışmada konvansiyonel antidepresanlara cevap vermeyen hastaların % 45'inde CRP> 3 mg L olduğu görülmüştür ve bu, yaygın yüksek bir inflamasyon göstergesi olarak kabul edilmektedir Pearson, T. A. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 107, 499 511 (2003).
Stres nasıl oluyor da inflamasyona yol Hipotalamik-pituiter-adrenal (HPA) ekseni ve sempatik sinir sistemi (SNS) de dahil olmak üzere stres kaynaklı nöroendokrin yolaklara dikkat çekilmesine rağmen, her ikisinin de immün modülatör fonksiyonlara sahip olduğunu söyleyebiliriz. Stress, transkripsiyon faktörü nükleer faktör-κb'nin (NF-κB) aktivasyonu da dahil olmak üzere periferik kan mononükleer hücrelerindeki enflamatuar yolakları aktive eder ve IL-6, IL-1 gibi pro-inflamatuar sitokinlerin dolaşımdaki seviyelerinde belirgin artışlara neden olur. açıyor?
Stres nasıl oluyor da inflamasyona yol açıyor?
Stres ile sonuç olarak; eksitotoksisitenin artması nörotofik faktörlerin üretimin azalması gerçekleşir ve depresyon ile sonuçlanır Gülfizar SV. Neuroinflammatory Hypothesis in Major Depressive Disorder. Current Approaches in Psychiatry 2014; 6(1):1-9
İnflamasyon ile nörotransmitterlerin ilişkisi nedir? Duygudurum düzenlemesinde nörotransmitterlerin önemi göz önüne alındığında, inflamasyon ve sitokinlerin monoamin serotonin, noradrenalin ve dopaminin yanı sıra eksitatör amino asit glutamat üzerindeki etkisine dikkat edilmiştir
İnflamasyon ile nörotransmitterlerin ilişkisi nedir?
Sickness syndrome Toplumsal çekilme, iştah azalması, uyuşukluk, konsantrasyon bozukluğu, ruh hali baskısı, irritabilite, kas ağrıları ve ateş içeren çoğu zaman enfeksiyon tarafından tetiklenen hastalığa karşı uyarlanabilir bir yanıt. Bu sendromun enerji kaynaklarının enfeksiyona ve yara iyileşmesine karşı savaşa öncelik verdiği düşünülmektedir
Sickness syndrome
Kinurenin den bahsedelim..
Kinurenin den bahsedelim.. Pro-inflamatuar sitokinlerin; akut olarak 5-HT nörotransmisyonunu artırdıkları, aynı zamanda 5-HT prekürsörü olan triptofanı kinurenine dönüştüren indolamin 2,3-dioksijenaz (IDO) enziminin aktivitesini artırarak triptofan deplesyonuna ve buna bağlı olarak 5-HT sentezinin azalmasına neden oldukları anlaşılmıştır (Heyes MP, Saito K, Crowley JS, Davis LE, Demitrack MA, Der M, et al. Quinolinic acid and kynurenine pathway metabolism in inflammatory and noninflammatory neurological disease. Brain. 1992; 115(Pt 5): 1249-73) Ayrıca Kinürenin yolağındaki ana enzimlerin ekspresyonu ve aktivitelerini de artırarak; eksitotoksik etkili NMDA reseptör agonisti kuinolinik asit ile oksidatif stresi indükleyen ve apoptotik nöron ölümüne yol açan bir nörotoksin olan 3- hidroksikinurenin üretiminde artışa bağlı nörodejeneratif etkiler gösterdikleri belirtilmiştir. (O Brien SM, Scott LV, Dinan TG. Cytokines: abnormalities in major depression and implications for pharmacological treatment. Hum Psychopharmacol. 2004; 19(6): 397-403.)
Başka antiinflamatuvar hipotezler neler?
Depresyonda antiinflamatuvar klinik araştırmalar planlayacaksak nelere dikkat edelim? En nihayetinde bu, bir grup depresyon hastasıdır. Anti-inflamatuvar ilaçlar, artmış iltihap olmadan hastalara zarar verebilir. İnflamatuar sitokinler ve doğuştan gelen bağışıklık cevabı; sinaptik plastisite, nörogenez, uzun-zamanlı potansiyeller (nöropsikolojik açıdan öğrenme ve bellekte temel bir süreçtir) ve muhtemelen antidepresan yanıta önemli rol oynarlar. Birincil davranışsal sonuç değişkenleri anhedonia ve anksiyete olmalıdır. İnflamatuvar sitokin interferon-α, endotoksin ve tifo aşısı dahil olmak üzere çeşitli iltihap uyaranlarla yapılan çalışmaları içeren beyin görüntüleme çalışmaları, iltihaplanmanın motivasyonu ve ödülün yanı sıra kaygı, uyarılma ve uyarıları düzenleyen beyindeki nöroşirürjileri hedeflediğini ortaya çıkarmıştır Miller, A. H., Haroon, E., Raison, C. L. & Felger, J. C. Cytokine targets in the brain: impact on neurotransmitters and neurocircuits. Depress. Anxiety 30, 297 306 (2013). Enflamatuar sitokinleri ve / veya bunların sinyal yollarını spesifik olarak hedefleyen ilaçlar tercih edilir. Mevcut klinik araştırmaların çoğunluğu, mevcut verileri, depresyonun sitokin hipotezini test etmekle alakalı hale getiren çeşitli hedef dışı etkilere sahip olan anti-inflamatuar ilaçları (non-steroid anti-inflamatuar ajanlar ve minosiklin, bir tetrasiklin antibiyotik) kullanmıştır Miller, A. H. & Raison, C. L. Are anti-inflammatory therapies viable treatments for psychiatric disorders?: where the rubber meets the road. JAMA Psychiatry 72, 527 528 (2015).
Teşekkürler..