KRONİK BÖBREK HASTALIĞI OLAN ÇOCUKLARDA SKLEROSTİN VE OSTEOPROTEGRİN SEVİYELERİ: KEMİK MİNERAL METABOLİZMASINDA YENİ BELİRTEÇLER Serçin Güven, Harika Alpay, Neslihan Çiçek, Ali Yaman, Pınar Vatansever, İbrahim Gökçe Marmara Üniversitesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Marmara Üniversitesi Biyokimya ABD
GİRİŞ Kronik böbrek hastalığı (KBH) kemikmineral metabolizmasındaki sistemik değişiklikler ile yakından ilişkilidir. Bu metabolizmadaki anormalliklerin vasküler yapı üzerine etkileri böbrek hastalarındaki morbidite ve mortalitenin en önemli nedenidir.
klklklk 2014 Lu KC, The Scientific World Journal,
SKLEROSTİN Osteositlerdeki SOST geninin ürünü bir glikopeptitdir. Aynı zamanda osteoklast prekürsörlerinden, renal ve vasküler hücrelerden de salgılanır. Lipoprotein reseptör- related protein (LRP) ye bağlanarak WNT /β katenin yolağını inhibe eder.
WNT/BETA KATENİN YOLAĞI
SKLEROSTİN Lerner UH, J Intern Med, 2015
OSTEOPROTEGRİN Osteoprotegrin (OPG) tümör nekrozis faktör ailesinden kemik düzenleyici bir diğer proteindir ve osteoklastik aktiviteyi baskılamaktadır. RANKL a bağlanarak bir tuzak reseptör gibi fonksiyon görür ve RANK a bağlanmasını engeller. Sonuçta osteoklast oluşumu engellenir. Birçok molekül OPG regülasyonunda görev alır. IL1alfa, IL-6,IL-11, IL-18, TNF-alfa, TNFbeta, Ca ve D vitamini OPG salınımını artırıken; PTH glukokortikoidler, immunsupresif ilaçlar azaltır.
OSTEOPROTEGRİN Lerner UH, J Intern Med, 2015
AMAÇ Kronik böbrek hastalıklı çocuklarda serum osteoprotegrin ve sklerostin seviyelerinin böbrek hastalığının evreleri, kemik mineral metabolizması parametreleri ve hastaların klinikdemografik özellikleri ile ilişkisini ortaya koymaktır.
METOD Çalışma yaşları 2 ile 21 arasında değişmekte olan, 36 sı (%51.4) erkek ve 34 ü (%48.6) kadın olmak üzere toplam 70 olgu ile yapıldı. Olguların yaş ortalaması 12,96±4,97 idi Hastaların kan örnekleri santrifüj edilip 80 derecede saklandı ve bu örneklerden kreatinin, kalsiyum, ionize kalsiyum, fosfor, 25 (OH)D vitamini, paratiroidhormon(pth), kolesterol, trigliserit, alkalenfosfataz(alp), osteoprotegrin(opg) ve sklerostin çalışıldı.
Sklerostin ve OPG için ELİSA yöntemi kullanıldı. (Elabscience/E- Bioscience) Hastaların glomerul filtrasyon hızları Schwartz formülü ile hesaplandı.
BULGULAR
Olguların kronik böbrek yetmezliği nedenleri Üropati 27 Nörojen mesane 17 Glomerulonefrit 7 Kistik hastalık 4 Joubert send 1 Bardet Biedl Send 1 Hemolitik Üremik Send 1 Tubulopati 2 Skarlı Böbrek 2 Sistinozis 2 Renal Neoplazi 2 Alport 1 Bilinmeyen 3 n
Sklerostin ile yaş arasında pozitif yönlü istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptandı
Sklerostin ve D vitamini arasında ters yönlü istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulundu
Sklerostin ve ionize kalsiyum arasında pozitif yönlü istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptandı.
Sklerostin ve ALP arasında ters yönlü istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulundu
Osteoprotegrin ve ionize kalsiyum arasında ters yönlü istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki vardı.
Osteoprotegrin ve ALP arasında pozitif yönlü istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptandı.
TARTIŞMA Böbrek yetmezliğinde sklerostin ve OPG düzeylerindeki yükseklik birçok çalışmanın konusu olmuştur Pelletier ve ark. Diyaliz yapılmayan kronik böbrek hastalarında sklerostin seviyelerinin azalan GFR ile yükseldiğini göstermişlerdir. Morena ve ark. Değişen derecelerde kronik böbrek hastalığı olan 241 hastada kreatinin klirensinin azalması ile OPG ve sklerostinde artış saptamıştır. Kanbay ve ark. Evre 3, 4, ve 5 kronik böbrek hastalarında kontrol grubuna göre yüksek sklerostin seviyeleri bulmuşlardır ve evre arttıkça seviye de artmıştır.
Ziolkowska ve ark. Osteoprotegrin ve Ca-P metabolizma parameterleri arasındaki ilişkiyi araştırdıkları 74 kronik böbrek hastalıklı çocukta kreatinin seviyeleri ve OPG arasında ilişki bulamadılar. Bizim çalışmamızda ise OPG ve sklerostin ile GFR arasında ilişki saptanmadı. Araştırmacıların görüşleri GFR ile sklerostin arasındaki ters ilişkinin sklerostinin atılımının azalması ile değil osteositlerdeki üretiminin artması ile ilgili olduğu yönündedir Daha çok erişkin çalışmalarında ortaya konan bu ilişkinin çocuk hastalarda bulunmaması yaş ve böbrek hastalığının süresi ile ilgili olabilir OPG seviyelerinin diyabetik hastalarda yüksek olduğu ve bazal glisemi ile arasında pozitif yönde bir korelasyon olduğu çalışmalarla gösterilmiştir. Erişkin KBH da en sık nedenin diyabet olduğu unutulmamalıdır.
Cejka ve ark. Evre 5 kronik böbrek hastaları ile yaptıkları kemik biyopsisini de içeren ayrıntılı çalışmalarında sklerostini yüksek kemik döngüsünü göstermede PTH dan daha üstün bir pozitif prediktör ancak PTH nu daha iyi bir negatif prediktör olarak saptamışlardır Ziolkowska ve ark. Sadece yüksek PTH seviyeleri ve OPG arasında ilişki bulmuştur. Çalışmamızda PTH ile sklerostin veya OPG arasında anlamlı bir ilişki yoktur ve bu durum öncelikle PTH dan bağımsız sklerostin ve OPG düzenleyici mekanizmaların varlığını düşündürmüştür.
Çalışmamızda çocuklarda seviyesinin arttığını bildiğimiz ALP ile sklerostin ve OPG arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Bu ilişki sklerostin ve OPG nin kemik mineral metabolizması üzerine bilinen etkileri ile doğru orantılı olarak sklerostin ile negatif, OPG ile pozitif yönde olmuştur. Morena ve ark. Erişkin çalışmalarında da ALP ile OPG ve sklerostin arasında bizimkine benzer bir ilişki saptamışlardır Bu durum çocuk hastaların kemik mineral metabolizmasını yansıtmada ALP nin hala iyi bir belirteç olabileceğini düşündürmüştür.
SONUÇ Wnt/β katenin yolağının kemik mineral metabolizması ve kardiyovasküler hastalıklar üzerine etkisi son yılların en çok araştırılan konularından biri olmuştur. Bu çalışmada sklerostin/opg ile GFR veya PTH arasında ilişki saptanmamış, çalışma parametreleri ve bu iki WNT inhibitörü arasındaki en dikkat çekici ilişki alkalen fosfataz ile olmuştur. D vitamini sadece sklerostin ile ters yönde ilişkili bulunmuştur Ileri yaş, diyabet, hipertansiyon ve osteoporoz gibi ko-morbid durumlar erişkin çalışmalarının en önemli kısıtlayıcı yönüdür.
Çalışmamız kronik böbrek hastalıklı çocuk ve adolesanlarda sklerostin seviyeleri üzerine yapılmış ilk çalışmadır ve OPG ile yapılmış az sayıda çalışmadan biridir. Büyümekte olan iskelet sistemi ve KBHkemik mineral metabolizması birlikteli hakkında önemli bilgiler vermiştir.
KAYNAKLAR Pelletier S, Dubourg L, Carlier MC et al. The relation between renal function and serum sclerostin in adult patients with CKD Clin J Am Soc Nephrol. 2013 May;8(5):819-23. Morena M, Jaussent I, Halkovich A et al. Bone biomarkers help grading severity of coronary calcifications in non dialysis chronic kidney disease patients. PLoS One. 2012;7(5):e36175. Kanbay M, Siriopol D et al. Serum sclerostin and adverse outcomes in nondialyzed chronic kidney disease patients. Clin Endocrinol Metab. 2014 Oct;99(10):E1854-61. Cejka D, Herberth J, Branscum AJ et al. Sclerostin and Dickkopf-1 in renal osteodystrophy.clin J Am Soc Nephrol. 2011 Apr;6(4):877-82. Ziółkowska H, Roszkowska-Blaim M. Osteoprotegerin and calcium-phosphorus metabolism parameters in children with chronic renal failureprzegl Lek. 2006;63 Suppl 3:68-71
TEŞEKKÜRLER