Bir ACEİ Olarak Zofenopril Prof Dr Kerim GÜLER İstanbul Tıp Fakültesi
Hipertansiyon neden önemli?
Hipertansiyona bağlı ölümler 2005 yılında: Tüm dünyadaki ölümlerin üçte birini KVH oluşturdu. (17.5 milyon ölüm) 1 2020 yılında: KVH ve inmenin önde gelen mortalite ve morbidite nedeni olması beklenmektedir. 2 KVH a bağlı mortalitenin 23.4 milyona yükseleceği öngörülmektedir. 2 1) International Cardiovascular Disease Statistics 2008 update AHA; 2) WHO World Health Statistics 2008
Endotelyal Erozyon
Endotel Ağırlık: 1.5 kg Yüzey: >800 m 2 >250 aktif madde sentezi
Endotel ve Kardiyovasküler Risk Klasik Risk Faktörleri Diyabetes mellitus Dislipidemi Sigara Hipertansiyon Yaşlanma? Yeni Risk Faktörleri İnfeksiyon/inflamasyon Fiziksel inaktivite Post-prandiyal durum Homosistein Obesite Genetik ve çevre faktörleri Endotel Disfonksiyonu Vazomotor tonusun bozulması Pro-trombotik durum Pro-inflamatuar durum Arter duvarında proliferasyon Aterosklerotik lezyon oluşumu ve progresyonu Plak aktivasyonu ve rüptürü Tromboz ve ve vazospazm sebebiyle iskemi
Ateroskleroz Gelişimi Köpük hücreleri Yağlı çizgilenme Orta dereceli lezyon Aterom Fibröz plak Komplike Lezyon/Rüptür Endotel disfonksiyonu 1. dekaddan itibaren 3. dekaddan itibaren 4. dekaddan itibaren Büyük ölçüde lipid birikimi nedeniyle büyüme Düz kas ve kollajen Tromboz, hematom
HİPERTANSİYON TEDAVİSİ BAŞARILI MI?
HAYIR
TEDAVİDE NEDEN BAŞARIMIZ DÜŞÜK?
Hasta ile ilgili faktörler Hekimle ilgili faktörler Sağlık sistemi ile ilgili faktörler
Türkiye de Hipertansiyon 54.7 2003 2012 47.5 53.9 40 32.2 21.9 31 28.7 20.7 8 KB Ölçülmemiş Farkında Tedavi Alan Kontrolde Tedavi Altında Kontrolde Altun B, Arıcı M, et al. Journal of Hypertension. 23(10):1817-1823, 2005 PatenT 2, www.turkhipertansiyon.org, 2012
KB Kontrolü KV Olayları Azaltmaktadır SKB da 2 mmhg düşüş İKH na bağlı mortalitede %7 İnmeye bağlı mortalitede %10 risk azalması Lewington S, et al. Lancet 2002;360:1903-13
2013 2011 2015 2013 2015
Tanı Erişkinlerde her klinik muayenede KB mutlaka ölçülmeli ve 30 saniyeden daha kısa olmamak koşulu ile nabız sayılmalıdır. Hastanın risk faktörlerini belirlemek ve sekonder hipertansiyon nedenlerini sorgulamak amacıyla mutlaka ayrıntılı tıbbi öyküsü alınmalı, sistemik fiziksel muayene ve gerekli laboratuvar incelemeleri yapılmalıdır
Hipertansiyon Tanısı İki klinik vizitte en az ikişer ölçüm Evde ölçüm Ambulatuvar kan basıncı ölçümü
What s new? CHEP 2015 Recommendations Assess clinic blood pressures using electronic (oscillometric) monitors The diagnosis of hypertension should be based on outof-office measurements The management of hypertension is all about global cardiovascular risk management and vascular protection including advice and treatment for smoking cessation Treatment of atherosclerotic renal artery stenosis is primarily medical
Hipertansiyon tanımı için değerler Sistolik KB Diyastolik KB Ofis veya klinik 140 90 Evde hasta ölçümü 135 85 24 saatlik ambulatuvar 130 80
Kardiyovasküler riski ve organ hasarını değerlendirin
Risk Faktörleri Erkek Yaş (E>55 yaş, K>65 yaş) Sigara KV Risk (Risk Faktörleri) Dislipidemi Total Kol >190 mmol/dl, ve/veya LDL Kol >115 mg/dl, ve/veya HDL Kol: E<40 mg/dl, K<46 mg/dl, ve/veya TG > 150 mg/dl Disglisemi Açlık plazma glukozu: 102-125 mg/dl Bozuk glukoz tolerans testi Şişmanlık (VKİ> 30 kg/m2) Abdominal obesite (bel çevresi: Erkek>102 cm;kadın >88) Prematür KV Hastalık için Aile Hikayesi (E<55 yaş,
Hipertansiyon KV risk faktörlerini artırır Risk faktörleri Yok Yüksek Normal SKB 130-139 DKB 85-89 Evre I HT SKB 140-159 DKB 90-99 Düşük risk Evre II HT SKB 160-179 DKB 100-109 Orta dereceli risk Evre III HT SKB 180 DKB 110 Yüksek risk 1-2 Düşük risk Orta dereceli risk Orta-Yüksek risk Yüksek risk 3 Düşük Orta Risk Yüksek risk Yüksek risk Yüksek risk OH, Evre 3 KBY, veya diyabet Orta yüksek risk Yüksek risk Yüksek risk Yüksek Çok yüksek risk Semptomatik KVH, Evre 4 KBY veya RF, OH ile birlikte DM Çok yüksek risk Çok yüksek risk Çok yüksek risk Çok yüksek risk OH: Organ Hasarı, KBY: Kronik Böbrek Yetmezliği, KVH: Kardiyovasküler Hastalık, RF: Risk Faktörü, DM: Diyabet. ESH ESC Ht Kılavuzu. European Heart Journal (2013) 34, 2159 2219
Yaşam Tarzı Değişiklikleri İdeal vücut ağırlığı Tuz kısıtlaması Sağlıklı beslenme Sigaranın bırakılması Alkol alımının azaltılması Hareketli yaşam Stres yönetimi
İlaç Tedavisi Genel popülasyonda tedaviye başlama için eşik değeri; sistolik KB 140 mmhg veya diyastolik KB 90 mmhg iken, Yaşı 80 olanlarda eşik sistolik KB 160 mmhg dir.
İlaç Tedavisi Evre KV Risk İlaç tedavisi Evre 3 HT (SKB 180 mmhg ve/veya DKB SKB 180 mmhg) Evre 2 HT (SKB: 160-179 mmhg ve/veya DKB: 100-109 mmhg) Var ya da Yok Var ya da Yok Hemen Hemen Evre 1 HT (SKB: 140-159 mmhg ve/veya DKB: 90*99 mmhg Evre 1 HT (SKB: 140-159 mmhg ve/veya DKB: 90*99 mmhg Diyabetes mellitus, Kronik böbrek hastalığı Koroner arter hastalığı Yok Hemen Yaşam tarzı değişiklikleri ile 1-3 ay izlem
İlaç Tedavisi Antihipertansif ilaç tedavisinde beş grup ilaçtan [tarihsel gelişim sırasıyla diüretikler, beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB)] herhangi biri seçilebilir. Antihipertansif ilaç tedavisine bu 5 ilaç grubundan biri ya da bir kaçının kombinasyonu şeklinde başlanabilir
İlaç Tedavisi Antihipertansif ilaç tedavisine başlamak için KB değeri ile birlikte risk faktörleri ve eşlik eden hastalıklar dikkate alınmalıdır.
Hedef organ hasarı ve klinik bulguları Risk faktörleri: Diabet, obesite, sigara, yaş Ventriküler dilatasyon LVH Aritmi Kalp Yet. Mİ Vasokonstriksyon Vasküler hipertrofi Endotelyal hasar Ateroskleroz Hipertansiyon Tromboz Vasküler Hastalık Stroke Ölüm Azalmış GFR Proteinüri/albuminüri Glomerüloskleroz Renal Yet.
Yüksek Kardiyovasküler Risk Hipertansiyon Diyabet KARDİYORENAL RAAS İNHİBİSYONU KORUMA Kronik Böbrek Yetersizliği
Özel Durumlarda ilaç seçimi
Sınıf etkisi ve ilaca özgü yararların karşılaştırması Geleneksel olarak, etki mekanizması bir ilacın sınıfını belirler, ancak bu, eşitlik anlamına gelmez Biyoyararlanım, dağılım, metabolizma, klirens ve reseptör afinitesi bakımından anlamlı farklıklar vardır Klinik çalışmalar benzer etki mekanizmasına sahip ilaçlar arasında farklılıklar olduğunu göstermiştir KB yi düşürmede benzer etkiye sahip ilaçların KB de düşüşle ilişkili olmayan sınıf dışı etkiler i olabilir
Tüm ACE inhibitörleri eşit etkinlikte mi? Moleküler farklılıklar önemli mi?
Zofenoprilin Moleküler Farklılığı Kan Basıncı Düşürücü Etkiden Bağımsız KV Koruma: -SH Grubu Yüksek lipofiliklik - Antioksidan etki - Oksidatif stres - Endotel disfonksiyonu - NO - Anti-iskemik etki - Anti-inflamatuar etki - Anti-aterojenik etki - Anti-apopitotik etki - Yüksek miyokardiyal ve vasküler penetrasyon - Yüksek doku ACE inhibisyonu Subissi A et al. Cardiovasc Drug Reviews 1999
Doku ACE nin Önemi Vücuttaki ACE nin %90 ı dokudadır. 1 Dolaşımdaki ACE %10 Dolaşımdaki ACE nin akut, doku ACE nin ise uzun süreli vasküler etkilerden sorumlu olduğu düşünülmektedir 1. Dokudaki ACE %90 Dokudaki ACE Endotel Böbrek Kalp Beyin Üreme organları Adrenal 1. Dzau VJ. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch Intern Med 1993;153:937-942
Kardiyovaskuler Sisteme Sistemik ACE ve Doku ACE Etkileri Dolaşımdaki RAS Böbrek Böbrek Dokudaki RAS Kısa süreli etkiler Uzun süreli etkiler Aldosteron salgılanması yoluyla sodyum/su geri emilimi Angiotensin II İntraglomerüler hipertansiyon Vazokonstriksiyon Vasküler hipertrofi Kalp Pozitif kronotropik etkiler/ aritmojenik etkiler Miyokard hipertrofisi Kalp Dzau VJ. Arch Intern Med. 1993;153.
DBP (mmhg) Yüksek Vadi-Tepe Oranı Basal 6 Hafta sonra T/P oran: 75% Saat Randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled multicenter trial conducted on 211 patients with mild to moderate hypertension. Patients were randomized to receive zofenopril at the doses od 7.5, 15, 30 and 60 mg or placebo once daily for 6 weeks. Malacco E. et al.; Am J Hypertens. 1998; 11 (4): D007
Miyokard Enfartüsünün Uzun Dönem Değerlendirilmesinde Sağkalım
SMILE Çalışması New England Journal of Medicine 1995 1556 Tromboliz uygulanmamış hasta Zofenopril vs Plasebo 6-haftalık mortalite ve ağır KKY %34 azalma 1-yıllık mortalite oranları %29 azalma SMILE-2 Çalışması Am Heart J, 2002 SMILE-3 İskemi Çalışması Am Heart J, 2007 1024 Tromboliz uygulanmış hasta Zofenopril vs Lisinopril 6-haftalık ciddi hipotansiyon oranı, 6-haftalık güvenlik profili; Zofenopril güvenli 349 Tromboliz uygulanmış hasta, normal sol ventrikül fonksiyonu Zofenopril vs Plasebo 6-ayda iskemik olaylar; Zofenopril ile global iskemik yük anlamlı düzeylerde azalma Major kardiovasküler olaylarda %65 azalma Temmuz 2012 de yayınlandı Clinical Carrdiology, 2012
Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation Akut Miyokard Enfarktüsünden sonra Sol Ventrikül Sistolik İşlev Bozukluğu Bulunan Hastalarda Asetilsalisilik Asitle Kombinasyon Halinde Verilen Zofenopril ile Ramiprilin Karşılaştırılması Borghi C. et al. Clin. Cardiology; 2012; 35(7): 416-423
Randomize, çift kör, paralel grup, faz IIIb, çok merkezli, çok uluslu Erciyes Üniv. Tıp Fak. Hast. Kocaeli Üniv. Tıp. Fak. Hast. Ege Üniv. Tıp Fak. Hast. 8 Avrupa Ülkesi, 79 hastane Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğt. ve Arş. Hast.
Kılavuzlar & ACEİ & ASA
Çalışma Tasarımı* Zofenopr il Zofenopri l Zofenopr il *:SMILE 4 Çalışması na hastaların dahil edildiği Mart 2005-Haziran 2009 tarihleri arasında ramiprilin kısa ürün bilgisinde tedavinin ne zaman ve akut miyokard infarktüsünden kaç gün sonra başlanması gerektiğine dair bilgi bulunmadığı için SMILE 4 Çalışması daha önce ramipril ile yapılmış olan AIRE Çalışması na uygunluk gösterecek şekilde tasarlanmıştır. Bu çalışmada hastaların yaklaşık %86 sı günde iki kez olmak üzere 5 mg ramipril almıştır. Borghi C. et al. Clin. Cardiology; 2012; 35(7): 416-423
Çalışmaya Dahil Olma Kriterleri Son 24 saat içinde Akut Mİ ve Klinik 3. kalp sesi + AC grafisinde pulmoner konjesyon veya Ekokardiyografik Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu [SVEF]<%45 Borghi C. et al. Clin. Cardiology; 2012; 35(7): 416-423
: Amaç Primer Amaç MI sonrası ASA ile birlikte kullanılan zofenopril ve ramiprilin 1 yıllık kombine KV mortalite ve hastaneye yatış üzerine etkilerini karşılaştırmak. Sekonder Amaç Bazale göre ejeksiyon fraksiyonundaki değişim Bazale göre N Terminal-proBNP değişimi İlaçların tolerabilitesi Borghi C. et al. Clin. Cardiology; 2012; 35(7): 416-423
Kan Basıncı Değerlerinde Benzerlik Zofenopril grubu Zofenopril Borghi C. et al. Clin. Cardiology; 2012; 35(7): 416-423
Primer Sonlanım Noktası: 1 Yıllık KV Nedenli Mortalite ve Hastaneye Yatış Oranında Azalma Zofenopril + ASA (n=365) #: Relatif risk, Borghi C. et al. Clin. Cardiology; 2012; 35(7): 416-423
Sekonder Sonlanım Noktası: 1 Yıllık KV Nedenli Hastaneye Yatış Oranında Azalma Zofenopril + ASA (n=365) 35 #: Relatif risk, Borghi C. et al. Clin. Cardiology; 2012; 35(7): 416-423
SMILE 4 Alt Grup Analizi: İzole Sistolik Hipertansif Hastalarda Daha Yüksek Olaysız Sağkalım Oranı Zofenopri l Borghi C. Journal of Hypertension. 2013; 31(6):1256-64.
Hipertansiyon tedavisinde ana amaç tansiyonun düşürülmesidir. Bunu yaparken A,B,C,D Grubu ilaçlardan birisi veya uygun kombinasyonu seçilebilir