Hipertansiyon Tedavisi 2004: Neler Değişti? Neden Değişti?

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): 133-144 Derlemeler/Reviews Hipertansiyon Tedavisi 2004: Neler Değişti? Neden Değişti? Mustafa ARICI Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, Nefroloji Ünitesi, ANKARA Dünya Sağl k Örgütü (DSÖ) nün 2002 y l sağl k raporuna göre tüm dünyada morbidite ve mortalite nedenleri aras nda en önde gelen sorunlardan bir tanesi hipertansiyondur. Hipertansiyon, ülkeden ülkeye prevalans değişmekle birlikte tüm dünyada erişkin nüfusun ortalama %25-30 unu ilgilendiren bir sorundur. Yirmili yaşlarda %3-5 olan hipertansiyon prevalans, 60 l yaşlardan sonra %50-70 lere ç kmakta; 55-65 yaş na gelip hipertansif olmayan bireylerin yaşam n geri kalan döneminde hipertansif olma ihtimali %90 lar bulmaktad r. Hipertansiyon, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde bir numaral ölüm nedeni olan kardiyovasküler hastal klar n alt nda yatan en önemli nedendir. Bütün bu veriler, hipertansiyonun modern çağ n vebas olarak nitelendirilen, önemli bir toplumsal sağl k sorunu olduğunu göstermektedir. Ancak hipertansiyon, hala yeterince teşhis edilememekte, teşhis edildiğinde ise yeterince tedavi edilememektedir. Son 50 y lda değişik gruplarda 100 ün üzerinde antihipertansif ilaç geliştirilmesine rağmen tüm dünyada başar l tedavi oranlar %2 ile %35 aras nda değişmektedir. Her gün yeni bir ilaç çal şmas, her on y lda yeni bir antihipertansif ilaç grubu geliştirilmesine rağmen bu gerçeğin değişmemesi, hipertansiyon konusunda daha al nacak çok yol olduğunu göstermektedir. Hypertension Treatment, 2004 What are Changed and Why? Anahtar Kelimeler: Hipertansiyon, tedavi, klavuzlar Key Words: Hypertension, treatment, guidelines Hipertansiyon tedavisine ilişkin bilgi birikimi son 35-40 y lda giderek artm şt r. İlk kez 1967 y l nda VA Cooperative Study ile etkin tedavinin plaseboyla karş laşt r ld ğ nda hipertansiyona bağl komplikasyon ve ölüm riskini azaltt ğ gösterilmiştir. Sonraki y llarda yeni ilaçlar n tedavi seçenekleri aras na girmesi ile hastalar n hangi ilaçla daha iyi tedavi edileceğine ilişkin yüzlerce yay n yap lm ş ve önemli tart şmalar ortaya ç km şt r. Hangi ilaç, hangi eşik ve hedef değerler sorular son 20 y lda sürekli gündeme gelmiş ve sürekli değişik cevaplar üretilmiştir. Bütün bu bilgi y ğ n içerisinde hasta bak m n kolaylaşt rmak amac yla tedavi k lavuzlar geliştirilmesi gereği ortaya ç km ş ve tüm dünyada hipertansif hasta tedavisinde bu k lavuzlar yol gösterici rol almaya başlam şlard r. Son y llarda tamamlanan çok say da hipertansiyon çal şmas, 2003 y l nda birçok uluslararas ve ulusal k lavuzun yeniden yaz lmas gereğini doğurmuştur. 2003 y l nda, tarih s ras yla, önce Amerika Birleşik Devletleri (ABD) Ulusal Birleşik Komite 7. Raporu (JNC-7), Avrupa Hipertansiyon Derneği/Avrupa Kardiyoloji Derneği 2003 K lavuzu (ESH/ESC 2003) ve son olarak DSÖ/Uluslararas Hipertansiyon Derneği 2003 Deklerasyonu (WHO/ISH 2003) aç klanm şt r. Bu k lavuzlar tüm dünyada hipertansiyon tedavisine ilişkin önemli tart şmalar da gündeme getirmiştir. Hipertansiyonda en çok tart ş lmas gereken konunun hipertansiyonun neden yeterince tan mlanmad ğ, neden yeterince tedavi edilmediği ve neden toplumsal korunma önlemlerinin yeterli olmad ğ olmas na rağmen bu k lavuzlar hep 133

Arıcı M hangi ilaç tart şmalar n ortaya ç karm şt r. Bu k - lavuzlarla ayn y l yay nlanan ve 100.000 in üzerinde bireyi dahil eden iki meta-analiz (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, Lancet 2003 ve Staessen JA, J Hypertens 2003) hangi ilaç sorusuna cevap vermek için kan bas nc n kontrolde kullan lan değişik tedavi seçeneklerinin etkinliğini karş laşt r lan önemli yay nlar olmuşlard r. 2004 y l nda hipertansiyon tedavisine ilişkin genel bir perspektif çizilen bu yaz da, uluslararas hipertansiyon k lavuzlar ile iki meta-analizin değerlendirilmesine yer verilecektir. HİPERTANSİYON TANIMI, SINIFLANDIRMA ve RİSK HESAPLANMASI Kan bas nc ile kardiyovasküler morbidite ve mortalite aras nda doğrusal bir ilişki olduğu uzun y llard r bilinmektedir. Bu nedenle de kan bas nc için mutlak bir eşik olmad ğ, hipertansiyonun başlad ğ noktan n kan bas nc n düşürmenin yararlar n n düşürmemenin yararlar ndan daha fazla olduğu nokta (Rose G, 1971) olduğu y llar önce öne sürülmüştür. Nitekim 2002 y l nda 1 milyon hastan n dahil edildiği bir meta-analizde, tüm yaş gruplar nda vasküler ölüm riskinin sistolik 115 mmhg, diyastolik 75 mmhg değerinden itibaren art ş gösterdiği; sistolik kan bas nc nda 20 mmhg l k, diyastolik kan bas nc nda 10 mmhg l k art ş n kardiyovasküler ölüm riskini iki kat artt rd ğ gösterilmiştir. Bütün bu verilere rağmen klinik tan mlama için her üç k lavuz da erişkinlerde hipertansiyon tan m için, tüm yaş gruplar ve her iki cinsiyet için sistolik 140 mmhg, diyastolik 90 mmhg eşik değerlerini önermişlerdir. JNC-7 hipertansiyon tan m n sadeleştirmek için yaln z kan bas nc değerlerini dikkate alan sade bir s n fland rma önerirken, ESH/ESC 2003 ve WHO/ISH 2003 k lavuzlar nda kan bas nc s n fland rmas ile birlikte kardiyovasküler risk faktörlerinin de yer ald - ğ prognostik risk s n fland rmalar na yer verilmiştir (Tablo 1-4). JNC-7, hipertansiyonun evrelendirilmesindeki kar - ş kl ğ azaltmak için Avrupa k lavuzundaki alt evreyi dörde düşürmüştür. JNC-7 k lavuzunda en çok dikkat çeken ve tart şma doğuran tan mlama prehipertansiyon tan mlamas olmuştur. Bu tan mlama sağl kl insanlar hasta olarak nitelendirme eleştirisi alm şt r. Ancak JNC-7 k lavuzunda, bu tan mlaman n bir hastal k kategorisi olmad ğ hem toplumun hem de klinisyenlerin hipertansiyon geliştirme riski yüksek bireylere dikkatlerini çekmek ve yaşam stili değişikliklerini tam ve s k bir şekilde uygulamak için ayr ca vurguland ğ belirtilmektedir. Bu aç dan prehipertansiyon tan mlamas, Avrupa k lavuzunun normal ve yüksek-normal s n fland rmalar n n yaratt ğ kar ş kl ğ ortadan kald rmaktad r. Tablo 1. JNC-7 k lavuzunda kan bas nc s n fland rmas (18 yaş ve üzeri erişkinlerde). KB sınıfı Sistolik KB (mmhg) Diyastolik KB (mmhg) Normal < 120 ve < 80 Prehipertansiyon 120-139 veya 80-89 Evre 1 HT 140-159 veya 90-99 Evre 2 HT 160 veya 100 KB: Kan basıncı, HT: Hipertansiyon. Tablo 2. ESH/ESC 2003 k lavuzunda kan bas nc s n fland rmas. KB sınıfı Sistolik KB (mmhg) Diyastolik KB (mmhg) Optimum < 120 < 80 Normal 120-129 80-84 Yüksek normal 130-139 85-89 Evre 1 HT (hafif) 140-159 90-99 Evre 2 HT (orta) 160-179 100-109 Evre 3 HT (ağır) 180 110 İzole sistolik HT 140 < 90 KB: Kan basıncı, HT: Hipertansiyon. 134

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): 133-144 Tablo 3. ESH/ESC 2003 k lavuzunda kan bas nc evresine göre prognostik s n fland rma. Kan basıncı (mmhg) Risk faktörleri Normal Yüksek-normal Evre 1 Evre 2 Evre 3 Risk faktörü yok Ortalama risk Ortalama risk Düşük ek risk Orta ek risk Yüksek ek risk 1-2 risk faktörü var Düşük ek risk Düşük ek risk Orta ek risk Orta ek risk Çok yüksek ek risk 3 risk faktörü veya hedef Orta ek risk Yüksek ek risk Yüksek ek risk Yüksek ek risk Çok yüksek ek risk organ hasarı veya diyabet Eşlik eden klinik durum Yüksek ek risk Çok yüksek ek risk Çok yüksek ek risk Çok yüksek ek risk Çok yüksek ek risk Tablo 4. WHO/ISH 2003 k lavuzunda kan bas nc evresine göre prognostik s n fland rma. Kan basıncı (mmhg) Evre 1 Evre 2 Evre 3 Risk faktörleri (SKB 140-159 veya DKB 90-99) (SKB 160-179 veya DKB 100-109) (SKB 180 veya DKB 110) Risk faktörü yok Düşük risk Orta risk Yüksek risk 1-2 risk faktörü var Orta risk Orta risk Yüksek risk 3 risk faktörü veya hedef organ Yüksek risk Yüksek risk Yüksek risk hasarı veya eşlik eden klinik hastalık SKB: Sistolik kan basıncı, DKB: Diyastolik kan basıncı. JNC-7 de hipertansiyon s n fland rmas nda risk faktörlerine ve/veya hedef organ hasar na yer veren prognostik bir s n fland rma yap lmamas n n nedeni, tüm hipertansiflerin (Evre 1 veya Evre 2) tedavi edilmesi gereğine işaret etmek içindir. Halbuki ESH/ESC 2003 ve WHO/ISH 2003 k lavuzlar nda prognostik s n fland rma, baz hasta gruplar n n ilaç tedavisine hiç ya da uzun bir süre ihtiyaç duymayabileceği gerçeğini göstermek için yap lm şt r. Bu ikinci yaklaş m hem kaynaklar n daha sağl kl kullan lmas hem de yaşam stili değişikliklerinin daha etkin uygulanmas için daha doğru bir yaklaş md r. ESH/ESC 2003 k lavuzu ile WHO/ISH 2003 k lavuzunda prognostik s n fland rma için kullan lan risk faktörleri aras nda çok az fark vard r (Tablo 5,6). ESH/ESC 2003 k lavuzunda C-reaktif protein (CRP) kardiyovasküler risk faktörleri aras nda yer alm şt r. Son y llarda giderek artan say da veri, inflamasyonun aterosklerozdaki patogenetik rolüne dikkat çekmiştir. Akut inflamasyon belirteci olan CRP nin, kardiyovasküler olaylar n önceden kestirilmesinde birçok klasik faktörden daha faydal olduğu öne sürülmüştür. Bu aç dan CRP nin, yeni bir kardiyovasküler risk faktörü olarak listeye eklenmesi şaş rt c değildir. WHO/ISH 2003 k lavuzu, Avrupa k lavuzundan farkl olarak, fiziksel inaktiviteyi kardiyovasküler riskler içerisine alm şt r. ESH/ESC 2003 k lavuzunda serum kreatinin değerinde hafif yükseklik olmas hedef organ hasar olarak kabul edilmiştir. ESH/ESC 2003 k lavuzu diyabeti başl baş na ayr bir grup olarak tan mlarken, WHO/ISH 2003 k lavuzunda diyabet eşlik eden klinik hastal klar içerisinde yer almaktad r. JNC-7 raporunda da, hipertansif hastan n değerlendirmesinde kardiyovasküler risk faktörlerinin önemi vurgulanm şt r. Bu aç dan JNC-7 raporunda yer alan kardiyovasküler risk faktörleri içerisinde metabolik sendrom bileşenleri ile mikroalbuminüri veya glomerüler filtrasyon değerinin 60 ml/dakikadan daha az oluşu dikkat çekmektedir (Tablo 7). ESH/ESC 2003 k lavuzu ile WHO/ISH 2003 k lavuzunda hedef organ hasar veya eşlik eden klinik durumlar aras nda yer alan mikroalbuminüri veya hafif derece böbrek fonksiyon bozukluğunun JNC-7 de doğrudan kardiyovasküler risk faktörü olarak say lmas oldukça önemlidir. Mikroalbuminürinin kardiyovasküler risk art ş ndaki rolü giderek daha iyi anlaş lmaktad r. Hollanda da 40.000 in üzerinde bireyde yap lan PREVEND çal şmas, mikroalbuminürinin diyabetik ve/veya hipertansif olmayanlarda da oldukça yayg n bir sorun olduğunu ve mikroalbuminüri ile kardiyovasküler risk aras nda neredeyse lineer bir ilişki olduğunu göstermiştir. Bu çal şmada, risk art ş n n normoalbuminürik dönemden itibaren başlad ğ n n gös- 135

Arıcı M Tablo 5. ESH/ESC 2003 k lavuzunda hipertansif hasta prognozunu belirleyen faktörler. Kardiyovasküler risk faktörleri Hedef organ hasarı Diabetes mellitus Eşlik eden klinik hastalıklar Sistolik ve diyastolik KB düzeyleri Sol ventrikül hipertrofisi Açlık plazma glikozu Serebrovasküler hastalık; iskemik Erkek > 55 yaş (EKG veya EKO) (> 126 mg/dl) inme; beyin kanaması; geçici Kadın > 65 yaş Arter duvar kalınlaşması Tokluk plazma glikozu iskemik atak Sigara kullanımı veya aterosklerotik plak (> 198 mg/dl) Kalp hastalığı; miyokard Dislipidemi lehine ultrasonografik kanıt infarktüsü; angina; koroner [total kolesterol > 250 mg/dl Serum kreatinin düzeyinde revaskülarizasyon; konjestif kalp veya LDL > 155 mg/dl veya hafif yükseklik (erkek: 1.3-1.5 mg/dl, yetmezliği HDL < 40 (erkek), < 48 (kadın)] kadın: 1.2-1.4 mg/dl) Böbrek hastalığı; diyabetik Ailede erken kardiyovasküler Mikroalbuminüri (30-300 mg/24 saat; nefropati; böbrek fonksiyon hastalık öyküsü (erkek < 55 yaş, albumin-kreatinin oranı bozukluğu (erkek > 1.5 mg/dl, kadın < 65 yaş) erkek 22, kadın 31 mg/g) kadın > 1.4 mg/dl); proteinüri Abdominal obezite [göbek çevresi (> 300 mg/24 saat) 102 cm (erkek), 88 cm (kadın)] Periferik damar hastalığı C-reaktif protein 1 mg/dl İlerlemiş retinopati; kanama ya da eksüdalar; papil ödemi KB: Kan basıncı, EKG: Elektrokardiyografi, EKO: Ekokardiyografi. Tablo 6. WHO/ISH 2003 k lavuzunda hipertansif hasta prognozunu belirleyen faktörler. Kardiyovasküler risk faktörleri Hedef organ hasarı Eşlik eden klinik hastalıklar Sistolik ve diyastolik KB düzeyleri Sol ventrikül hipertrofisi Diyabet Erkek > 55 yaş (EKG veya EKO) Serebrovasküler hastalık; iskemik inme; Kadın > 65 yaş Mikroalbuminüri beyin kanaması; geçici iskemik atak Sigara kullanımı (20-300 mg/24 gün) Kalp hastalığı; miyokard infarktüsü; angina; Total kolesterol > 240 mg/dl Yaygın aterosklerotik plak lehine koroner revaskülarizasyon; konjestif kalp yetmezliği veya LDL > 160 mg/dl radyolojik ya da ultrasonografik kanıt Böbrek yetersizliği; plazma kreatinin konsantrasyonu HDL; erkek < 40 mg/dl, Üçüncü veya dördüncü derece erkek > 1.5 mg/dl, kadın > 1.4 mg/dl; kadın < 48 mg/dl hipertansif retinopati albuminüri > 300 mg/24 saat Ailede 50 yaş altında kardiyovasküler Periferik damar hastalığı hastalık öyküsü Obezite, fiziksel inaktivite KB: Kan basıncı, EKG: Elektrokardiyografi, EKO: Ekokardiyografi. terilmesi de ayr ca dikkat çekmektedir. İleri derece böbrek fonksiyon kayb n n ciddi oranda kardiyovasküler risk art ş na yol açt ğ zaten bilinmektedir. Kardiyovasküler risk aç s ndan en yüksek risk grubunu son dönem böbrek yetmezliği hastalar teşkil etmektedir. Ancak son y llarda yap lan çal şmalarla serum kreatinin değerindeki hafif yükselmenin bile kardiyovasküler riski artt rd ğ gösterilmiştir. Bu aç dan Manjunath ve arkadaşlar n n yay nlad ğ Atherosclerosis Risk in Community (ARIC) verileri oldukça dikkat çekicidir. Bu çal şmada glomerüler filtrasyon değerinin 78 ml/dakikan n alt na düştüğü andan itibaren kardiyovasküler riskte lineer bir art ş olduğu gösterilmiştir. JNC-7 k lavuzu hipertansiyon, renal hastal k ve kardiyovasküler risk ilişkisini sergilemek aç s ndan diğer iki k lavuza göre üstünlük göstermektedir. 136

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): 133-144 Tablo 7. JNC-7 raporunda kardiyovasküler risk faktörleri. Temel risk faktörleri Hipertansiyon* Sigara kullanımı Obezite (beden kitle indeksi 30)* Fiziksel inaktivite Dislipidemi* Diabetes mellitus* Mikroalbuminüri veya glomerüler filtrasyon değeri < 60 ml/dakika Yaş (erkekler için > 55 yaş, kadınlar için > 65 yaş) Ailede erken kardiyovasküler hastalık öyküsü (erkek < 55 yaş, kadın < 65 yaş) Hedef organ hasarı Kalp Sol ventrikül hipertrofisi Angina veya geçirilmiş miyokard infarktüsü Koroner revaskülarizasyon öyküsü Kalp yetmezliği Beyin İnme veya geçici iskemik atak Kronik böbrek hastalığı Periferik arter hastalığı Retinopati * Metabolik sendrom bileşenleri. HİPERTANSİYONDA TEDAVİ HEDEFİ Hipertansiyon tedavisinde hedefin yaln z kan bas nc değerlerini düşürmek olmad ğ ; hastan n toplam kardiyovasküler riskini azaltman n daha önemli olduğu uzun bir süredir bilinmektedir. Her üç k lavuzda da bu noktaya dikkat çekilmiştir. JNC-7 k lavuzu, ABD de koroner arter hastal ğ ve inme prevalanslar ndaki azalmaya karş n son dönem böbrek yetmezliğindeki art şa dikkat çekmek için tedavi hedefi içine renal morbidite ve mortalitenin azalt lmas n da eklemiştir. Tedavi (yaşam stili ve ilaçlar) ile ulaş lmas arzu edilen kan bas nc hedefleri aç s ndan her üç k lavuz da benzer bir yaklaş m sergilemektedir. Genel hipertansif popülasyonda hedef olarak 140/90 mmhg yeterli görülürken, diyabeti ve kronik böbrek hastal ğ olanlarda bu hedef 130/80 mmhg n n alt olarak belirlenmiştir. ESH/ESC 2003 k lavuzunda bu öneriye ek olarak > 1 g/gün proteinürisi olanlarda 125/75 mmhg kan bas nc hedefi olarak belirtilmiştir. WHO/ISH 2003 k lavuzu kan bas nc nda hedef belirlerken risk düzeyinin ve kaynak yeterliliğinin üzerinde durmuş; bu nedenle de kaynaklar n s n rl olduğu ya da yeterli tedaviye rağmen hedefe ulaş lamayan hallerde 150 mmhg sistolik hedefinin kabul edilebilir bir s n r olduğunu öne sürmüştür. Tüm k lavuzlar, özellikle yaşl grupta sistolik kan bas nc hedefini yakalaman n önemine işaret etmiştir. HİPERTANSİYON TEDAVİSİNDE YAŞAM STİLİ DEĞİŞİKLİKLERİ Yaşam tarz nda yap lacak çeşitli değişikliklerin kan bas nc n düşürdüğü, hipertansiyonun ortaya ç kmas n önlediği, antihipertansif tedaviye cevab artt rd - ğ ve toplam kardiyovasküler riskin azalmas na katk da bulunduğu bilinmektedir. Bu nedenle tüm k lavuzlarda yaşam stili değişiklikleri vurgulanmakta ve tedavinin ilk basamağ olarak sunulmaktad r. Hatta JNC-7, prehipertansiyon grubunda yaşam stili değişikliklerinin mutlaka uygulanmas gerektiğinin alt n çizmektedir. ESH/ESC 2003 ve WHO/ISH 2003 k - lavuzlar da yaşam stili değişikliklerinin tüm hastalara, özellikle de yüksek-normal kan bas nc olan ve ilaç tedavisi kullananlara benimsetilmesi gereğinin alt n çizmektedirler. Her üç k lavuzda da önerilen yaşam stili değişiklikleri şunlard r: 1. İdeal kiloya gelmek için kilo kayb, 2. DASH diyeti olarak adland r lan bol meyve/sebze ve az yağl süt ve süt ürünlerini içeren, doymuş ve toplam yağ tüketiminin az olduğu beslenme şeklinin benimsenmesi, 3. Diyetteki sodyum miktar n n azalt lmas (5-6 g/gün), 4. Fizik aktivite miktar n n azalt lmas, 5. Alkol tüketiminin ölçülü olmas, 6. Sigaran n b rak lmas. Her üç k lavuz da yaşam stili değişikliklerinin etkin bir şekilde uygulanmas n n bireysel ve toplumsal faydalar na dikkat çekmiştir. Değişik yaşam stili değişikliklerinin birarada uygulanmas n n kan bas nc nda ortalama 11.1/6.4 mmhg l k düşüş yaratt ğ gösterilmiştir (PREMIER çal şmas, JAMA 2003). Bu çal şmada yaşam stili değişikliklerinin alt ay süre ile uygulanmas n n hipertansiyon prevalans n %38 den %12 ye düşürdüğü, optimal kan bas nc na ulaşma oran n da %19 dan %35 e ç kard ğ gösterilmiştir. Bütün bu bilgilere rağmen ne yaz k ki yaşam stili değişikliklerinin hala yeterince uygulanabildiğini söylemek mümkün değildir. WHO/ISH 2003 k la- 137

Arıcı M vuzunda, hayat tarz değişikliklerine uyumun güçlüğü, buna rağmen tüm hastalara uygulanmas n n faydal olacağ ve kan bas nc n düşürme d ş nda diğer riskleri de (diyabet ve dislipidemi gibi) azaltt ğ vurgulanarak konunun önemine dikkat çekilmiştir. HİPERTANSİYONDA FARMAKOLOJİK TEDAVİ ve İLAÇ SEÇİMİ Hipertansiyon k lavuzlar, yüksek kan bas nc ve getirdiği sorunlara ilişkin birçok noktaya değinseler dahi, ne yaz k ki hep tedavi k lavuzlar olarak görülmekte ve tedavi olarak da hangi ilaç ya da ilaçlar önerdikleri merak edilmektedir. Her üç k lavuzda da kan bas nc n n tan nmas n n ve yeterince tedavi edilmesinin, hangi ilaçla tedavi edilmesi konusundan daha önemli olduğu vurgulanmaktad r. Buna rağmen hala tüm tart şmalar hangi k lavuzda hangi ilaçlar n öne ç kar ld ğ konusuna odaklanmaktad r. Halbuki kan bas nc n n hedeflenen değerlere düşürülmesi, nas l düşürüldüğünden daha önemlidir. JNC-7 ve ESH/ESC 2003 k lavuzlar, hipertansiyon tedavisinde farmakolojik tedavi yaklaş m için bir algoritm sunmaktad r. JNC-7, hipertansiyonda (Evre 1 veya Evre 2) yaşam stili değişiklikleri ile birlikte hemen ilaç tedavisine başlanmas n önermektedir (Tablo 8, Şekil 1). ESH/ESC 2003 k lavuzunda tedavi algoritmi bir yandan kan bas nc değerini, öte yandan kardiyovasküler riski dikkate alan daha detayl bir yaklaş m sergilemektedir (Şekil 2). Buna göre yüksek normal kan bas nc olan bireylerde yaln z yüksek ve çok yüksek risk varl ğ nda tedavi önerilirken, diğer hastalar n yaşam stili değişiklikleri ve kan bas nc ölçümleri ile takip edilmesi yeterli bulunmaktad r. Evre 1 ve Evre 2 hipertansiflerde de ESH/ESC 2003 k lavuzu yaln z yüksek veya çok yüksek risk varl ğ nda hemen ilaç tedavisi; diğer durumlarda ise hastalar n bir süre izlenmesini önermektedir. Evre 3 hipertansiflerde ise ilaç tedavisine hemen başlanmas ESH/ESC 2003 k lavuzunun mutlak önerisidir. WHO/ISH 2003 k lavuzu, diğer k lavuzlar n aksine somut bir tedavi algoritmi önermemekte; ancak düşük riskli ve düşük evreli hipertansif hastalarda ilaç tedavisine başlamadan önce uzun süre beklenebileceğini; böylece de kaynaklar n yüksek riskli hastalar n tedavisi için kullan lmak üzere korunabileceğini vurgulamaktad r. JNC-7 ve WHO/ISH 2003 k lavuzlar hastalar n çoğunda ilk seçenek ilaç olarak diüretiklerin kullan labileceğini, ancak diğer grup ilaçlar n da [anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, anjiyotensin 2 reseptör blokerleri, beta-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri veya kombinasyon preparatlar ] başlanabileceğini belirtmiştir. Her iki k lavuzda da benzer etkinlik, düşük maliyet gerekçeleri ile diüretikleri ön plana ç karan bir tutum sergilenirken, ESH/ESC 2003 k lavuzu bu yaklaş m eleştirmekte ve ilk ilaç ne olmal d r? sorusunun günümüzde demode olduğunu, çünkü hastalar n çoğunda tedavinin birden fazla ilaç kombinasyonuyla sağlanabileceğini belirtmektedir. Asl nda kombinasyon tedavisi 2003 y l nda yay nlanan tüm k lavuzlarda dikkat çekiyor ve kan bas nçlar oldukça yüksek olan (Evre 2 hipertansiyon) veya yüksek risk nedeniyle (diyabet, kronik böbrek hastal ğ vb.) daha etkin tedavi gerektiren durumlarda başlang ç tedavisi olarak kombinasyon kullan lmas öneriliyor. Nitekim hem JNC-7 hem de ESH/ESC 2003 k lavuzu tedavi algoritmalar n monoterapi mi kombinasyon tedavisi mi? sorusu üzerine kuruyor ve seçimi hastan n özelliklerini dikkate alarak klinisyene b rak yorlar (Şekil 1, Şekil 3). JNC-7 k lavuzunda, kan bas nc değeri hedefin 20/10 mmhg üzerinde olduğu tüm hastalarda tedaviye, bir ta- Tablo 8. JNC-7 raporunda kan bas nc s n fland rmas ve tedavi yaklaş m. Başlangıç tedavisi KB sınıfı Sistolik KB Diyastolik KB Yaşam stili değişikliği Özel endikasyon yok Özel endikasyon var Normal < 120 < 80 Teşvik et Prehipertansiyon 120-139 80-89 Uygula İlaca gerek yok Özel endikasyon için ilaç (lar) Evre 1 HT 140-159 90-99 Uygula Çoğu için tiazid diüretikler; Özel endikasyon için ilaç (lar); ACE inhibitörü, ARB, gerektiğinde diğer antihipertansif beta-bloker, KKB veya kombinasyon ilaçlar (diüretikler, ACE inhitörü, düşünülebilir ARB, beta-bloker, KKB) Evre 2 HT 160 100 Uygula Çoğu için iki ilaç kombinasyonu Özel endikasyon için ilaç (lar); (genellikle tiazid diüretik ve gerektiğinde diğer antihipertansif ACE inhibitörü veya ARB veya ilaçlar (diüretikler, ACE inhitörü, beta-bloker veya KKB) ARB, beta-bloker, KKB) KB: Kan basıncı, HT: Hipertansiyon, ACE: Anjiyotensin dönüştürücü enzim, ARB: Anjiyotensin reseptör blokerleri, KKB: Kalsiyum kanal blokerleri. 138

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): 133-144 Yaşam Stili Değişiklikleri Hedef kan bas nc nda değil (< 140/90 mmhg) (diyabet ve kronik böbrek hastal ğ için < 130/80 mmhg) İlk ilaç seçimi Zorunlu endikasyon yok Zorunlu endikasyon var Evre 1 hipertansiyon Çoğu için tiazid diüretik ACEI, ARB, BB, KKB, veya kombinasyon Evre 2 hipertansiyon Çoğu için iki ilaç kombinasyonu (genellikle tiazid diüretik ve ACEI, ARB, BB, KKB) Özel endikasyon için ilaçlar (diüretik, ACEI, ARB, BB, KKB) Hedef kan bas nc nda değil Kan bas nc kontrole gelinceye kadar dozlar optimize et veya ek ilaç tedavisi başla Hipertansiyon uzman ile konsülte et Şekil 1. JNC-7 k lavuzunda hipertansiyon tedavi algoritmas. ACEI: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, ARB: Anjiyotensin reseptör blokerleri, BB: Beta-blokerler, KKB: Kalsiyum kanal blokerleri. nesinin tiazid tip diüretik olduğu iki ilaçla başlanmal - d r önerisi yap lmaktad r. WHO/ISH 2003 k lavuzunda da kombinasyon preparatlar n n daha pahal olmalar na rağmen tercih edilebileceği; çünkü tedavi uyumu ve etkinlik aç s ndan avantajl olduklar belirtiliyor. İlaç seçiminden çok ilaç uyumunun önemli olduğu, bu aç dan da klinisyen ile hasta aras nda kurulacak iletişimin tedavi başar s aç s ndan daha çok yarar sağlayacağ oldukça aç kt r. Bu nedenle ESH/ESC 2003 k lavuzu ilaç seçiminde hastan n geçmiş tecrübesi, risk profili, kardiyovasküler veya renal hastal - ğ n varl ğ, birlikte var olan sorunlar, ilaç etkileşimleri, maliyet ve hastan n tercihi gibi birçok faktörün rolü olduğunun alt n çizerek, maliyetin ilac n etkinliği ve tolerans gibi önemli parametrelerin önüne geçmemesi gerektiğini savunuyor. İlaç seçiminde kombinasyon tedavisinin bu denli öne ç kmas n n sebebi oldukça aç kt r. Hipertansif hastalar n %60 ndan fazlas nda yeterli kan bas nc kontrolü ancak iki ya da daha fazla ilaçla sağlanabilmektedir. Örneğin, ALLHAT çal şmas nda < 140/90 mmhg hedefini yakalamak için hastalar n %60 na iki ya da daha fazla ilaç verilmiştir. Kan bas nc hedefinin daha düşük (< 130/80 mmhg) olduğu durumlarda genellikle üç veya daha fazla ilaca ihtiyaç duyulmaktad r. Bu nedenle bütün k lavuzlar kombine preparatlar n kullan m n etkinlik, uyum ve maliyet aç s ndan değerlendirmişler ve gerekli hallerde başlanmas n önermişlerdir. Yaln z k lavuzlar n formal bir kombinasyon önerisi yoktur. JNC-7 kombinasyon tedavisinde tiazid tip diüretiğin olmas n önerirken, ESH/ESC 2003 k lavuzu diüretik ve beta-bloker, diüretik ve ACE inhibitörü veya anjiyotensin 2 reseptör blokeri, kalsiyum kanal blokeri (dihidropiridin grubu) ve beta-bloker, kalsiyum kanal blokeri ve ACE inhibitörü veya anjiyotensin 2 reseptör blokeri, 139

Arıcı M Yüksek-normal kan bas nc Evre 1 ve Evre 2 HT Evre 3 HT Risk faktörlerini değerlendir Risk faktörlerini değerlendir İlaç tedavisine hemen başla Yaşam stili değişiklikleri Mutlak riski belirle Yaşam stili değişiklikleri Mutlak riski belirle Risk faktörlerini değerlendir Yaşam stili değişiklikleri Çok yüksek İlaç tedavisi Yüksek İlaç tedavisi Orta Yak n KB izlemi Düşük KB için girişime gerek yok Çok yüksek İlaç tedavisi Yüksek İlaç tedavisi Orta KB ve risk faktörleri en az üç ay izlenmeli Düşük KB ve risk faktörleri en az 3-12 ay izlenmeli SKB 140 veya DKB 90 SKB < 140 veya DKB < 90 SKB 140-159 veya DKB 90 SKB < 140 veya DKB < 90 İlaç tedavisi İzleme devam İlaç tedavisi veya hastan n tercihi İzleme devam Şekil 2. ESH/ESC 2003 k lavuzunda hipertansiyon tedavi algoritmas. KB: Kan bas nc, HT: Hipertansiyon, SKB: Sistolik kan bas nc, DKB: Diyastolik kan bas nc. Tedavi öncesi kan bas nc düzeyi hedef organ hasar ve risk faktörlerinin olup olmamas İkisi aras nda seçim Tek ilaç düşük doz Kan bas nc hedefte değilse İki ilaç kombinasyonu düşük doz Önceki ilaç tam doz Başka ilaca geç düşük doz Önceki kombinasyon tam doz Üçüncü ilac ekle düşük doz Kan bas nc hedefte değilse İki-üç ilaç kombinasyonu Monoterapi tam doz Üç ilaç kombinasyonu etkin doz Şekil 3. ESH/ESC 2003 k lavuzunda monoterapi ve kombinasyon tedavisi seçimi algoritmas. 140

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): 133-144 kalsiyum kanal blokeri ve diüretik, alfa-bloker ve beta-bloker gibi iki ilaç kombinasyonlar n n etkili olduğunu ve tolerans n n iyi olduğunu vurgulamaktad r. WHO/ISH 2003 k lavuzu ise en uygun ilaç kombinasyonunun hangisi olduğuna ilişkin yeterli verinin henüz olmad ğ n n alt n çizmektedir. Bu yaz da söz edilmeyen İngiliz Hipertansiyon Cemiyeti nin 2004 y l nda yay nlanan hipertansiyon k lavuzunda ise beta-bloker ve diüretik kombinasyonunun diyabet riskini artt rd ğ na dikkat çekilerek; özellikle erken evre hipertansiyon tedavisinde ve diyabet geliştirme riski yüksek hastalarda (tip 2 diyabet için kuvvetli aile öyküsü, obezite, bozulmuş glikoz tolerans ve/veya metabolik sendrom özellikleri varl ğ nda) bu kombinasyonun kullan lmamas önerilmektedir. HİPERTANSİYON TEDAVİSİNDE BÜTÜN İLAÇLAR EŞİT MİDİR? META-ANALİZLER ve ÖZEL ENDİKASYONLARDA İLAÇ KULLANIMI Hipertansiyon tedavisinde ilaç etkinliği konusunda en önemli tart şmalardan birisi hangi sonlan m noktalar n n daha önemli olduğudur. Eğer bir ilaç insülin duyarl l ğ n artt r yor, ancak kardiyovasküler mortaliteyi azaltm yorsa bu etkin bir ilaç m d r? Ya da birçok antihipertansif çal şmada olduğu gibi beşyedi y lda kardiyovasküler mortaliteyi azaltan, ancak diyabet riskini artt ran ilaçlar uzun vadede ne kadar etkin ve faydal olacaklard r? Ne yaz k ki bu sorular n net bir cevab henüz yoktur. Bunun yan nda antihipertansif tedaviye her gün yeni bir ilaç eklenmekte ve her gün yeni bir çal şma ile hangi ilaçlar n daha üstün olduğu bulunmaya çal ş lmaktad r. Bu veri zenginliği hipertansiyon tedavisinde çeşitliliğe ve baz özel endikasyonlarda daha etkin tedavi alternatiflerinin gelişimine katk da bulunmaktad r. Ancak yukar da da değinildiği üzere bu durum, ayn zamanda hangi ilaç iyidir? tart şmas n ve kar ş kl ğ n da doğurmaktad r. 2003 y l nda yay nlanan iki önemli meta-analiz bu soruya cevap vermek için çok say da antihipertansif tedavi çal şmas n değerlendirmişlerdir. Staessen ve arkadaşlar n n 2003 y l nda yay nlad klar meta-analizde, toplam 15 çal şmada, 120.574 hipertansif hastada eski ilaçlarla (diüretik ya da betabloker) yeni ilaçlar (kalsiyum kanal blokerleri, ACE inhibitörleri ya da anjiyotensin 2 reseptör blokerleri) karş laşt rm şlard r. Bu analiz sonucunda toplam kardiyovasküler mortalite ile fatal ve fatal olmayan miyokard infarktüsü riski aç s ndan eski ilaçlarla yeni ilaçlar n benzer düzeyde koruma sağlad klar görülmüştür. İnmeye karş koruma sağlamak aç s ndan kalsiyum kanal blokerleri ve anjiyotensin 2 reseptör blokerleri diüretik ve beta-blokerlerden daha üstün bulunurken, ACE inhibitörlerinin ise eski antihipertansiflere k yasla daha az risk azaltt klar bulunmuştur. Kalp yetmezliği riski aç s ndan diüretikler kalsiyum kanal blokeri ve alfa-bloker tedavisinden daha üstün bulunmuşlard r. Özetle, bu meta-analiz antihipertansif ilaçlar n kardiyovasküler prognoz üzerinde kan bas nc düşürücü etkinin ötesinde baz ek etkilerinin bulunabileceği hipotezi nin henüz kan tlanmad ğ n ortaya koymuştur. İlaç gruplar aras nda kardiyovasküler risk aç s ndan elde edilen farklar n çoğunun kan bas nc farklar yla aç klanmas, etkin kan bas nc kontrolünün önemine işaret etmektedir. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration taraf ndan 2003 y l nda yay nlanan metaanalizde ise 29 çal şmada 162.341 hipertansif hastada eski ilaçlarla yeni ilaçlar n toplam majör kardiyovasküler olay riski üzerinde etkileri karş laşt r lm şt r. Bu analizde de ilaçlar aras nda temel olaylarda risk azalt lmas aç s ndan fark olmad ğ, kan bas nc nda daha fazla düşmenin daha çok risk azalmas na yol açt ğ gösterilmiştir. Bu çal şmada, kalp yetmezliği hariç, diğer tüm risklerde (inme, majör kardiyovasküler olay, koroner kalp hastal ğ, kardiyovasküler ölüm, toplam mortalite) kan bas nc nda azalma ile korunma aras nda lineer bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Sonuç olarak her iki meta-analizde de kan bas nc nda ne kadar fazla düşüş sağlan rsa elde edilecek risk azalmas n n o denli yüksek olacağ ve bunun kullan - lan ilaçlardan bağ ms z olduğu sonucuna var lm şt r. Bu verilerden hareketle JNC-7 ve WHO/ISH 2003 k lavuzu diüretiklerin etkin ve daha ucuz olmas nedeniyle öne ç kmas n önerirken, ESH/ESC 2003 k - lavuzu bu yaklaş m eleştirmiş ve ilaç seçiminin pek çok faktör taraf ndan etkilenebileceğini ve her hasta için özel bir karar gerektiğini vurgulam şt r. Toplam kardiyovasküler risk aç s ndan beş ilaç grubu da benzer olmakla birlikte, bu ilaçlar n baz özel etkilere sahip olduğu ya da baz hasta gruplar nda farkl etkilerinin olduğuna ilişkin kan tlar da vard r. Bu nedenle her üç k lavuz da özel durumlar için ilaç seçenekleri önermişlerdir. JNC-7, hipertansiyona eşlik eden baz komorbidite durumlar nda klinisyenin daha dikkatli olmas gerektiğini ve bu durumlar n baz ilaç gruplar için zorunlu endikasyonlar olduğunu öne sürmüştür (Tablo 9). ESH/ESC 2003 k lavuzunda bu durum değişik ilaç s n flar için endikasyonlar olarak s n fland r l rken, WHO/ISH 2003 k lavuzu da JNC-7 ye benzer bir liste önermektedir (Tablo 10,11). 141

Arıcı M Tablo 9. JNC-7 k lavuzunda ilaç gruplar için zorunlu endikasyonlar. Zorunlu endikasyon olan yüksek risk durumu Diüretik Beta-bloker ACEI ARB KKB Kalp yetmezliği Post-MI Yüksek KAH riski Diyabet Kronik böbrek hastalığı İnme tekrarının önlenmesi MI: Miyokard infarktüsü, ACEI: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, ARB: Anjiyotensin reseptör blokerleri, KKB: Kalsiyum kanal blokerleri, KAH: Koroner arter hastalığı. Tablo 10. ESH/ESC 2003 k lavuzunda temel antihipertansif ilaç gruplar n n endikasyonlar. İlaç grubu Diüretikler (tiazid grubu) Diüretikler Diüretikler (antialdosteron) Beta-blokerler Kalsiyum antagonistleri (dihidropiridin grubu) Kalsiyum antagonistleri (verapamil, diltiazem) ACE inhibitörleri Anjiyotensin 2 reseptör blokerleri Alfa-blokerler ACE: Anjiyotensin dönüştürücü enzim. Kullanım lehine olan durumlar Konjestif kalp yetmezliği Yaşlı hipertansifler İzole sistolik hipertansiyon Afrika kökenli hipertansifler Böbrek yetersizliği Konjestif kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği Miyokard infarktüsü sonrası Angina pektoris Miyokard infarktüsü sonrası Konjestif kalp yetmezliği Gebelik Taşiaritmiler Yaşlı hastalar İzole sistolik hipertansiyon Angina pektoris Periferik vasküler hastalık Karotis arter aterosklerozu Gebelik Angina pektoris Karotis arter aterosklerozu Supraventrikül taşikardi Konjestif kalp yetmezliği Sol ventrikül disfonksiyonu Miyokard infarktüsü sonrası Diyabete bağlı olmayan nefropati Tip 1 diyabetik nefropati Proteinüri Tip 2 diyabetik nefropati Diyabetik mikroalbuminüri Proteinüri Sol ventrikül hipertrofisi ACE inhibitörüne bağlı öksürük Prostat hiperplazisi Hiperlipidemi 142

Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(3): 133-144 Tablo 11. WHO/ISH 2003 k lavuzuna göre spesifik antihipertansif tedavi için zorlay c endikasyonlar. Zorlayıcı endikasyon Tercih edilen ilaç İzole sistolik hipertansif yaşlı Diüretik Dihidropiridin KKB Böbrek hastalığı Tip 1 diyabetik nefropati ACE inhibitörü Tip 2 diyabetik nefropati Anjiyotensin 2 reseptör antagonisti Diyabete bağlı olmayan nefropati ACE inhibitörü Kalp hastalığı MI geçirmiş olma ACE inhibitörü, beta-bloker Sol ventrikül hipertrofisi ACE inhibitörü Konjestif kalp yetmezliği Beta-bloker, spironolakton (diüretikler her zaman vardır) Sol ventrikül hipertrofisi Anjiyotensin 2 reseptör antagonisti Serebrovasküler hastalık ACE inhibitörü + diüretik Diüretik MI: Miyokard infarktüsü, KKB: Kalsiyum kanal blokerleri, ACE: Anjiyotensin dönüştürücü enzim. HİPERTANSİYON TEDAVİSİ 2004: NELER YAPMALIYIZ? Hipertansiyona ilişkin bilgi birikiminin bu denli artmas na, tedavi amac yla kullan lacak ilaçlara her gün bir yenisinin eklenmesine ve k lavuz üzerine k lavuz yay nlanmas na rağmen hipertansiyon hala dünya çap nda en önde gelen morbidite ve mortalite sebebi olmaya devam etmektedir. Dünyada en iyi rakamlara sahip olduğu iddia edilen ABD de bile hastalar n ancak %34 ünde yeterli kan bas nc kontrolü sağlanabilmektedir. Türkiye de ise bu oran n %10 lar n alt nda olduğu düşünülmektedir. Öyleyse önemli olan sadece yeni ilaç geliştirilmesi ya da k lavuz yay nlanmas değil, hipertansiyonun toplumsal bir sağl k sorunu olduğu bilincinin artt r lmas olmal d r. Hipertansiyonun tespit edilmesi için girişimlerin al nmas kadar önlenmesi için de tedbirler al nmal d r. Nitekim bütün k lavuzlar bu noktaya özel bir önem vererek, besinlerdeki tuzun azalt lmas, okullarda fizik egzersiz derslerinin artt r lmas, kentlerde spor alanlar n n artt r lmas, sigaran n b rak lmas için toplumsal bilincin artt r lmas vb. gibi toplumsal yaklaş mlar n hipertansiyonun sosyal, ekonomik ve t bbi yükünün azalt lmas na daha fazla katk da bulunacağ na işaret etmektedir. Bu tür toplumsal yaklaş mlarla hipertansiyonun ve komplikasyonlar n n tan ve tedavisinde gittikçe artan maliyet k s r döngüsü durdurulabilir. Hipertansiyonun ilaçlarla tedavisi konusundaki tart şmalar önümüzdeki y llarda da sürecektir. Bu tart şmalar n çoğunda hangi ilaç daha iyidir? konusu gündeme gelecektir. Halbuki üzerinde durulmas gereken en önemli nokta, tedavi edilen hastalarda tedavi başar s - n n nas l artt r labileceği; hastalar n ilaç ve tedavi uyumlar n n nas l yükseltilebileceği olmal d r. WHO/ISH 2003 k lavuzunda aç kça sergilendiği üzere hipertansiyon tan s alan hastalar n yar s, tan dan sonraki bir y l içerisinde hipertansiyonla ilgili hizmet almay kesmekte; t bbi takibi sürdürenlerin ise yaln z yar s reçete edilen ilaçlar almay sürdürmektedirler. Bu nedenle, JNC-7, ESH/ESC 2003 ve WHO/ISH 2003 k lavuzlar nda ilaç uyumunun artt r lmas için oldukça önemli uyar lara yer verilmelidir. JNC-7 özenli bir klinisyen taraf ndan başlanan en etkin tedavinin, ancak hasta yeterince motive ise kan bas nc n kontrol edecektir vurgusunu yapmakta ve hastan n motivasyonunun artmas için klinisyen ile kuracağ pozitif ilişkilerin, güven duygusunun ve klinisyenin empatisinin önemli olduğunun alt n çizmektedir. Hastalar n kültürel yap ve inançlar ile tedavi konusundaki yönelimlerini dikkate almayan bir yaklaş m n ise daha baştan tedavi başar s zl ğ n getireceğini vurgulamaktad r. Sonuç olarak, geliştirilen her yeni ilac n, yay nlanan her yay n n veya k lavuzun bir moda dalgas oluşturmas ndan çok, birey ve toplum sağl ğ n uzun vadede koruyacak bir yaklaş m, hipertansiyon tedavisinin önümüzdeki y llarda da anahtar olmal d r. KAYNAKLAR 1. Appel LJ, Champange CM, Horsha DW, et al. Effects of comprehensive lifestyle modification on blood pressure control: Main results of the PREMIER clinical tiral. Writing Group of the PREMIER Collaborative Research Group. JAMA 2003; 289: 2083-93. 2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowe- 143

Arıcı M ring regimens on major cardiovascular events: Results of prospectively-designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527-35. 3. Chobanian AV, et al and the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560-72 (Express Version). 4. Chobanian AV, et al and the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-52 (Complete Version). 5. Erdine S. How well is hypertension controlled in Europe? ESH Scientific Newsletter 1: No 3, 2000. 6. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011-53. 7. Hellege HL, Fidler V, Diercks GF, et al. Prevention of Renal and Vascular End stage Disease (PREVEND) Study Group. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation 2002; 106: 1777-82. 8. Manjunath G, Tighiouart H, Ibrahim H, et al. Level of kidney functions as a risk factor for atherosclerotic cardiovascular outcomes in the community. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 47-55. 9. Practice Guidelines Writing Committee. Practice Guidelines for Primary Care Physicians: 2003 ESH/ESC Hypertension Guidelines. J Hypertens 2003; 21: 1779-86. 10. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: A quantitative overview updated until 1 March 2003. J Hypertens 2003; 21: 1055-76. 11. Weber MA. Yet more hypertension guidelines: What do they add? J Hypertens 2003; 21: 1977-81. 12. Williams B, Poulter NR, Brown MJ, et al. Guidelines for management of hypertension: Report of the fourth working party of the British Hypertension Society, 2004-BHS IV. J Human Hypertens 2004; 18: 139-85. 13. World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1983-92. YAZIŞMA ADRESİ Doç. Dr. Mustafa ARICI Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi İç Hastal klar Anabilim Dal Nefroloji Ünitesi ANKARA 144