TÜRK HEMATOLOJ DERNE 2012: 2 1 Dr. Murat O. Arcasoy Duke University, School of Medicine, Hematology-Medical Oncology, Durham, North Carolina, USA e-posta: arcas001@mc.duke.edu Tel: 0919 668 53 50 Anahtar Sözcükler Miyeloproliferatif kanser, sitokin, JAK2, kinaz inhibitoru KRON K M YELOPROL FERAT F HASTALIKLARIN SINIFLAMASI Kronik miyeloproliferatif hastalıklar (KMH), kemik iliğindeki mültipotansiyel hematopoetik kök ve progenitör hücrelerde ortaya çıkan genetik mütasyonlar dolayısıyla hücre yapımının anormal bir şekilde artması ve periferik kanda olgun hücrelerin sayısında kalıcı ve ilerleyen bir artış ile dikkati çekerler. KMH terimi ilk kez 1951 senesinde William Damashek tarafından öne sürülmüş olup, birbirine klinik ve biyolojik benzerlikleri olan dört klasik miyeloproliferatif hastalığı polisitemia vera (PV), esansiyel trombositoz (ET), primer miyelofibroz (PMF) ve kronik miyeloid lösemiyi (KML) tarif etmek icin kullanılmıştır (1). Daha ender görülen kronik nötrofilik lösemi, kronik eosinofilik lösemi, sistemik mastositoz, atipik KML gibi hastalıklar daha sonradan KMH kapsamına alınmıştır (2). Ayrıca, hem miyeloproliferatif ve hem de miyelodisplastik sendrom (MDS) bulgularının görüldüğü kronik miyelomonositik lösemi (KMML) gibi hastalıklar ve spesifik moleküler defektlerin görüldüğü hipereosinofilik sendromlar da KMH lar ile yakından ilişkilidir. Dünya Sağlık Örgütü nün (DSÖ) 2008 miyeloid kanserler sınıflamasına göre, KMH terimi kronik miyeloproliferatif kanserler (KMK) terimi ile değiştirilmiştir (Tablo 1) (3,4). Ayrıca, mastositoz KMK kapsamına alınmış ve kronik eosinofilik lösemi (KEL), altta yatan spesifik moleküler defekt (BCR-ABL1, PDGFRA, PDGFRB, veya FGFR1) bulunmaması şartıyla, KMH lar içine dahil edilmiştir. BCR-ABL1-negatif KMH lar gurubu düşünüldüğünde, BCR-ABL1-pozitif KML dışındaki PV, ET, PMF u ve klasik olmayan diğer KMH ları kapsar. DSÖ 2008 e göre, PV, ET ve PMF tanısı için JAK2 ve ben- 1
2 2012: 2 1 zeri aktive edici mutasyonlar (trombopoetin reseptörü MPL mütasyonu) kullanılmış, kemik iliği morfolojik bulguları tanı ölçütleri içinde ağırlık kazanmış ve ET tanısı için trombosit sayısı 450,000 e indirilmiştir (3). DSÖ 2001 ve 2008 sınıflamalarına göre PV, ET and PMF tanısı için öne sürülen tanı ölçütleri daha sonradan eleştiri görmüştür (5). Örneğin, PV tanısında ve ET ile ayırıcı tanısında eritrositozun ölçülmesi ve gösterilmesi için DSÖ nün öngördüğü gibi hemoglobin değerleri değil, mümkünse kırmızı kan hücresi kitlesi ve plazma volümü ölçülmesi gerektiği vurgulanmıştır (6-8). Tartışılan diğer bir konu da ET ve pre-fibrotik PMF ayırıcı tanısının komplex hematopatolojik ve morfolojik ölçütlere bağlı olarak güvenilir ve tekrarlanabilir bir şekilde farklı hematopatologlar tarafindan prospektif olarak uygunlanabilmesidir (5,9-12). Bazı retrospektif çalışmalarda prognoz açısından erken pre-fibrotik PMF ve ET ayırıcı tanısının önemli olabileceği gösterilmiştir (13,14). Son olarak, DSÖ sınıflandırmasına göre KML hızlanmış ve blast fazı tanımlamasının imatinib tedavisi devrinde yeniden değerlendirilmesinin gerektiği vurgulanmıştır (3,15,16). Hemen bütün KMH lar, kemik iliğindeki mültipotansiyel hematopoetik kök hücreleri ve progenitörlerin klonal ve malin proliferasyonu sonucunda eritroid, miyeloid ve/veya megakaryositik hücrelerin progresif olarak birikmesi ve periferik kan elemanlarının hastalığın tipine bağlı olarak artışı ile seyrederler (17). Genelde, hematopoetik sitokinlere bağımlı olmadan veya aşırı sitokin duyarlılığı nedeniyle normal regülasyon mekanizmaları dışında kalarak her üç hücre dizisinde altta yatan hastalığa bağlı olarak persistan bir artış görülebilir. KMH ın çoğunda sitoplazmik veya reseptör protein tirozin kinazlarda translokasyon veya mütasyona bağlı olarak intrasellüler sinyal molekülleri aktive olur ve anormal proliferasyona yol açar (18). Örneğin bu artış, PV de dominan ve spesifik bir eritrositoz, ve ET de non-spesifik izole trombositoz görülmesine yol açar. PV, ET ve PMF hastalıklarına neden olan spesifik mütasyonlar henüz tanımlanmamıştır. KML de ise spesifik olarak görülen Philadelphia kromozomu, t(9;22) (q34;q11) translokasyonu ve BCR-ABL1 füzyonu nedeniyle ABL1 tirozin kinazının aktivasyonuna ve hastalığın bütün klinik ve laboratuvar bulgularına yol açar. BCR-ABL1-negatif olgularda JAK2-V617F mütasyonunun 2005 yılında keşfi ile beraber, JAK2 geninin 14 üncü eksonunda görülen bu mütasyonun her üç klasik KMH da görülebildiği PV de %95, ET ve PMF de ~%50 ortaya çıkmıştır. Böylece, JAK2-V617F nin, KMH şüphesi ile değerlendirilen olgularda altta yatan bir KMH göstergesi olduğu, fakat spesifik bir hastalığın tanısını tek başına koymadığı anlaşılmıştır. PV düşünülen olgularda JAK2-V617F negatif ise, JAK2 ekson 12 mütasyonu %3 oranında görülebilir. ET ve PMF düşünülen olgularda, JAK2-V617F mütasyonu negatif ise MPL-W515L/K mütasyonu %5 oranında pozitif olabilir. Bu mütasyonlar hem periferik kanda nötrofillerde hem de kemik iliği hücrelerinde DNA veya RNA düzeyinde araştırılabilir.
KRON K M YELOPROL FERAT F HASTALIKLARIN SINIFLAMASI 3 BCR-ABL1 mütasyonunun KML ye neden olduğunun bilinmesi ve bu mütasyonu hedefleyen tirozin kinaz inhibitoru (TKI) imatinib ve diğer TKI lerinin bu hastalığı hematolojik, sitogenetik ve moleküler remisyon halinde kontrol edebilmesi, BCR-ABL1-negatif KMH larda benzer bir moleküler defektin araştırılmasına yol açmıştır. JAK2 mütasyonlarının hastalığı tek başına başlatan mütasyonlar olmadığı ortaya çıkmıştır. Aynı JAK2 mütasyonunun değişik fenotipi olan kronik miyeloid kanserlerde (PV, ET ve PMF) bulunabilmesi ve ailevi KMH olgularında JAK2 mütasyonunun her zaman bulunmaması, diğer hastalık başlatıcı mütasyonlar olduğuna işaret eder. JAK2 mütasyonlarının miyeloproliferasyona yol açma mekanizmaları ve sinyal fonksiyonları henüz çalışma altındadır (19). JAK2 ve MPL dışında, BCR-ABL1-negatif KMH larda, TET2 (20), LNK (21), IDH1/IDH2, ASXL1, EZH2, CBL, IKZF1, ve DNMT3A genlerinde mütasyonlar bulunmuştur (22). KMH larda FDA dan onay almış ruxolitinib gibi yeni TKI tedavileri, daha Tablo 1 Miyeloid Kanserler Dünya Sa l k Örgütü (DSÖ) 2008 s n fland rmas (3,4) Kronik miyeloproliferatif hastalıklar/kanserler (KMH) Kronik miyeloid lösemi BCR-ABL 1 pozitif (KML) Polisitemia vera (PV) Esansiyel trombositoz (ET) Primer miyelofibroz (PMF) Kronik nötrofilik lösemi (KNL) Kronik eosinofilik lösemi sınıflandırılmamış (KEL) Mastositoz KMH sınıflandırılamamış Miyelodisplastik sendromlar (MDS) Refrakter sitopeni - tek hücre dizisinde Refrakter anemi - halka sideroblastlı Refrakter sitopeni - mültidizi displazili Refrakter anemi - artmış blastlı MDS izole del (5q) MDS çocuklukta MDS sınıflandırılamamış MDS/KMH Kronik miyelomonositik lösemi (KMML) Atipik kronik miyeloid lösemi BCR-ABL 1 negatif Juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) MDS/KMH - sınıflandırılamamış Refrakter anemi - halka sideroblast ve trombositozlu Eosinofili ile seyreden miyeloid ve lenfoid kanserler PDGFRA defektli miyeloid ve lenfoid kanserler PDGFRB defektli miyeloid kanserler FGFR1 defektli miyeloid ve lenfoid kanserler Akut miyeloid lösemi ve ilişkili miyeloid kanserler
4 2012: 2 1 çok JAK inhibisyonu üzerine eğilmiştir (23). KMH ların klinik, laboratuvar ve moleküler olarak daha da etkin şekilde sınıflandırılması ve hastalıkların moleküler mekanizmalarının daha detaylı bir şekilde anlaşılması yeni tedavi hedeflerinin geliştirilmesini sağlayacaktır (24). Kaynaklar 1. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951; 6:372-375. 2. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood. 2007; 110:1092-1097. 3. Swerdlow SH, Campo, E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., Thiele J., Vardiman J.W. (Eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC); 2008. 4. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009; 114:937-951. 5. Spivak JL, Silver RT. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an alternative proposal. Blood. 2008; 112:231-239. 6. Johansson PL, Safai-Kutti S, Kutti J. An elevated venous haemoglobin concentration cannot be used as a surrogate marker for absolute erythrocytosis: a study of patients with polycythaemia vera and apparent polycythaemia. Br J Haematol. 2005; 129:701-705. 7. Turkington RC, Arnold EC, Percy MJ, Ranaghan LA, Cuthbert RJ, McMullin MF. Comparison of diagnostic criteria for polycythaemia vera. Hematology. 2007; 12:123-130. 8. Cassinat B, Laguillier C, Gardin C, et al. Classification of myeloproliferative disorders in the JAK2 era: is there a role for red cell mass? Leukemia. 2008; 22:452-453. 9. Thiele J, Kvasnicka HM, Zankovich R, Diehl V. Relevance of bone marrow features in the differential diagnosis between essential thrombocythemia and early stage idiopathic myelofibrosis. Haematologica. 2000; 85:1126-1134. 10. Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, Franco V, van der Walt J, Orazi A. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. Haematologica. 2005; 90:1128-1132. 11. Gianelli U, Vener C, Raviele PR, et al. Essential thrombocythemia or chronic idiopathic myelofibrosis? A single-center study based on hematopoietic bone marrow histology. Leuk Lymphoma. 2006; 47:1774-1781. 12. Wilkins BS, Erber WN, Bareford D, et al. Bone marrow pathology in essential thrombocythemia: interobserver reliability and utility for identifying disease subtypes. Blood. 2008;111:60-70. 13. Kvasnicka HM, Thiele J. Prodromal myeloproliferative neoplasms: the 2008 WHO classification. Am J Hematol. 2009; 85:62-69.
KRON K M YELOPROL FERAT F HASTALIKLARIN SINIFLAMASI 5 14. Barbui T, Thiele J, Passamonti F, et al. Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis: an international study. J Clin Oncol. 2011; 29:3179-3184. 15. Cortes JE, Talpaz M, O Brien S, et al. Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era: an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer. 2006; 106:1306-1315. 16. Yin CC, Medeiros LJ, Bueso-Ramos CE. Recent advances in the diagnosis and classification of myeloid neoplasms--comments on the 2008 WHO classification. Int J Lab Hematol. 2010; 32:461-476. 17. Tefferi A, Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies. J Clin Oncol. 2011; 29:573-582. 18. Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. New mutations and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2011; prepublished online. 19. Ungureanu D, Wu J, Pekkala T, et al. The pseudokinase domain of JAK2 is a dualspecificity protein kinase that negatively regulates cytokine signaling. Nat Struct Mol Biol. 2011. 20. Holmfeldt L, Mullighan CG. The Role of TET2 in Hematologic Neoplasms. Cancer Cell. 2011;20:1-2. 21. Lasho TL, Pardanani A, Tefferi A. LNK mutations in JAK2 mutation-negative erythrocytosis. N Engl J Med. 2010; 363:1189-1190. 22. Tefferi A. Mutations galore in myeloproliferative neoplasms: Would the real Spartacus please stand up? Leukemia. 2011; 25:1059-1063. 23. Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med. 2010; 363:1117-1127. 24. Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2011; 29:761-770.