DKIS da Cerrahi Tedavi Dr.Bülent ÇİTGEZ Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 28 Mart 2014
DKIS Duktal karsinoma in situ (DKİS) memede gelişen malignitelerin en erken ve en iyi prognozlu dönemidir. Memedeki süt kanallarını döşeyen epitel hücrelerinden gelişen ve bazal membranı aşmayan malign lezyonlardır. Bu lezyonlar bazal membran harabiyeti yaparak çevre yağ dokusuna geçer ve invaziv kanser haline dönüşürler.
EPİDEMİYOLOJİ Otopsilerde % 9 oranında görülür. MMG artması ile 1985 te % 7 1995 yıllarında % 14 Son yıllarda % 20-40 ABD de tüm meme kanserlerinin %28 i DKIS ve bunların % 90 dan fazlası nonpalpable ve mammografi ile saptanmaktadır.
KLİNİK Duktal karsinoma in situ mamografinin sık kullanılmadığı dönemlerde; memede kitle, meme başı akıntısı, veya Paget hastalığı şeklinde tespit edilebilirken, hastaların çoğunda benign biyopsi örneklerinde tesadüfen rastlanırdı.
DKIS da TANI Stereotaktik Core Bx Sorunlar: Çok küçük meme, ciltaltı veya çok arkada yerleşim, mikrokalsifikasyonların birbirinden uzak olması, sistemin rezolüsyonu kötü, hasta kooperasyonu güç %20 invaziv Ca Lokalize BIRADS 4-5 ve diffüz kalsifikasyonlarda uygundur.
DKIS da TANI Tel ile işaretlemeyle açık Bx Non-palpabl lezyon lokalize edilir. (Tel + US) İnsizyon seçimi (Tünel yapılmayacak) Lezyonun santralize edilmesi Piyes MMG ve sınır işaretlemesi Metal klip ROLL yöntemi
PATOLOJİ Komedo Yüksek derece cerbb2 pozitifliği Aneuploidi Non-Komedo Kribriform Mikropapiller Papiller Solid
DKIS da cerrahi sorunlar Tanı Yöntemleri MKC veya Mastektomi Aksilla Tedavisi (SLNB) Nükslerin Tedavisi
Tarihsel olarak mastektomi %100 e yakın lokal kontrol sağlamasıyla altın standart olarak kabul edilmişti. İnvaziv kanserin tedavi seçenekleri olan mastektomi, meme koruyucu cerrahi (MKC), MKC ve radyoterapi (RT), DKIS için de geçerlidir. DKIS invaziv meme kanserinin öncüsü olarak görülmekle birlikte, hangi DKIS nin invaziv kanser olacağı bilinemez. Fakat belirli durumlarda invazyon ve nüks tümör için belirli risk faktörleri vardır. Meijnen P, Gilhuijs KG, Rutgers EJ. The effect of margin on the clinical management of ductal carcinoma in situ of breast. J Surg Oncol 2008; 98; 579-584. Soderstrom CE, Harms SE, Copit DS, et al. Three dimensional RODEO breast MR imaging of lesions containing ductal carcinoma in situ. Radiology 1996; 201: 427-432.
MASTEKTOMİ Mastektomi ortalama %98 tam kür sağlar. Bu durum DKIS nin büyük ve muayene veya sadece mammografi ile tespit edilmiş olsun veya olmasın, DKIS nin hangi patolojik tipi olursa olsun geçerlidir. Mastektomi sonrası lokal nüks iki şekilde açıklanabilir: 1. İnvaziv kanser gözden kaçmıştır. DKIS nin çapı büyüdükçe ve nonkomedo kanserlere göre komedo tiplerde invazyon daha sık görülmektedir. 2. Mastektomi flepleri altında kalan meme dokusundan kanser gelişmiştir. Nakhlis F, Morrow M. Ductal carcinoma in situ. Surg Clin North Am 2003; 83: 821-839.
DKIS ta Mastektomi Multisentrik Reeksizyona rağmen cerrahi sınır (+) Kötü kozmetik sonuç (Geniş DKIS) Toraksa RT anamnezi BRCA1 ve BRCA2 (+) mastektomi erken nüksü önler Mastektomi + rekonstrüksiyon
Mastektomi + Eş zamanlı rekonstrüksiyon Benzer onkolojik sonuç Psikolojik yarar Daha iyi kozmetik sonuç Maliyet Rubio ve ark. 95 SSM + Otolog RK 3 olgu ipsilateral nüks (takip 3.7 yıl)
Mastektomi, MKC ve MKC +RT eklenerek yapılan tedavi sonuçlarını karşılaştıran metaanalizde Boyages ve ark. Lokal nüks oranları sırası ile %1.4, %22.5 ve %9 olarak; Tunon-de-Lara ve ark. tarafından yapılan geriye dönük çalışmada da lokal nüks oranları %2.6, %7.5 ve %14.5 olarak bildirilmiştir. Boyages J, Delaney G, Taylor R. Predictors of local recurrence after treatment of ductal carcinoma in situ: a meta-analysis. Cancer 1999;85(3):616-28. Tunon-de-Lara C, de-mascarel I, Mac-Grogan G, et al. Analysis of 676 cases of ductal carcinoma in situ of the breast from 1971 to 1995: diagnosis and treatment--the experience of one institute. Am J Clin Oncol 2001;24(6):531-6
Günümüzde invaziv meme kanserinde meme koruyucu tedavi yaklaşımının gittikçe daha sık kullanılması nedeni ile, daha az agresif olan noninvaziv karsinom evresinde mastektominin tedavi yöntemi olarak önerilmesi gittikçe güçleşmektedir
Genel sağkalım ve meme kanserine özgü sağkalım yönünden mastektomi MKC den daha üstün değil, ancak hastalıksız sağkalım yönünden üstündür. Mokbel K. Contemporary treatment of ductal carcinoma in situ of the breast. Med Sci Monit 2005;11(3):86-93 Park S, Park HS, Kim SI, Koo JS, Park BW, Lee KS. The impact of a focally positive resection margin on the local control in patients treated with breast-conserving therapy. Jpn J Clin Oncol 2011;41(5):600-8.
DKIS da lokal tedavinin amacı 1. Nüksü (invaziv kanser gelişimini) önlemek 2. Minimum fizyolojik morbidite 3. Uzun dönem hastalıksız sağkalım 4. Yüksek yaşam standartı
DCIS da Lokal Tedavi Mastektomi ± Rekonstrüksiyon Eksizyon + RT Eksizyon SLNB?
Sadece Eksizyon 224 olgu Düşük risk DKIS < 2-3 cm; İnvazyon yok; cerrahi sınır >1cm; lokalize hastalık; NG1; güzel kozmetik sonuç 52 aylık takip %19.7 lokal nüks Schwartz ve ark. Obstet Gynecol Clin North Am 29; 189-200; 2002
DKIS da MKC Küçük tümör, Düşük tümör gradı, Komedonekrozun olmaması Klinik belirti olmaması > 1 cm cerrahi sınır RT siz MKC yapılabilir. Meijnen P, Gilhuijs KG, Rutgers EJ. The effect of margin on the clinical management of ductal carcinoma in situ of breast. J Surg Oncol 2008; 98; 579-584. Nakhlis F, Morrow M. Ductal carcinoma in situ. Surg Clin North Am 2003; 83: 821-839.
Sadece MKC yapılan çalışmalar ve sonuçları Yazarlar Hasta sayısı Takip süresi(ay) Nüks % İnvaziv ca % Arnesson ve Olsen 169 80 16/22 (5/10 yıllık gerçek) Baird ve ark 30 43 * 13 25 Carpenter ve ark 28 38 * 18 20 Catalliotti ve ark 99 79 * 8/23 (5/10 yıllık gerçek) Eusebi ve ark 80 210 20 69 Lagios 79 124 * 19 (15 yıllık gerçek) Salvadori ve ark 74 31 * 14 60 Scheer 102 56 * 24 42 Schwartz ve ark 194 53 14/25 (5/10 yıllık gerçek) Sibbering ve Blamey 48 58 6 33 Silverstein 130 45 21 (8 yıllık gerçek) Kestin ve ark 31 71 7.8/7.8 (5/10 yıllık gerçek) 36 38 56 18 33 50
Geniş Tümör Eksizyonu Prospektif Nonrandomize 1994-2002 yılları arasında Uygunluk kriterleri DKİS çapı 2.5 cm Cerrahi sınır 1 cm Evre 1-2 Tedavide yalnızca geniş eksizyon yapılmış Hedeflenen hasta sayısı: 200 Çalışma 158 hastada kapatılmış Ortalama yaş 51 Ortalama takip 40 ay Lokal nüks ilk yıl için % 2.4 5 yıllık lokal nüks % 12 Nükslerin % 69 u DKİS, % 31 i İnvaziv kanser Wong J, J Clin Oncol, 2006
Geniş Tümör Eksizyonu Prospektif Nonrandomize ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group and North Central Cancer Treatment Group) Çalışması 1997-2002 yılları arası, 670 hasta Düşük ya da orta derece olgular 2.5 cm, yüksek dereceli olanlar 1 cm Mikroskopik cerrahi sınır 3 mm Hastaların % 30 u Tamoksifen almış Düşük ya da orta derece olgular IBE 5 yıllık oran: 6.1% (95% CI: 4.1% to 8.2%) 7 yıllık oran: 10.5% (95%CI: 7.5% to 13.6%) Yüksek dereceli olanlar 5 yıllık oran 15.3% (95% CI: 8.2% to 22.5%) 7 yıllık oran: 18.0% (95% CI:10.2% to 25.9%) Sonuç; Eksizyondan 5 yıl sonra düşük ya da orta dereceli DKİS de 3 mm cerrahi sınırla ipsilateral nüks oranının kabul edilebilir olduğu halde yüksek dereceli DKİS de eksizyonunun tek başına yeterli tedavi olmadığı öne sürülmüştür. Hughes LL et al, J Clin Oncol, 2009
1. Tümör büyüklüğü 2. Negatif sınır uzaklığı 3. Patolojik sınıflama Silverstein MJ, Lagios MD, Craig PH, et al. A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 1996; 77: 2267-2274.
Silverstein ve ark. DKIS olan 333 hastaya MKC 195 hasta sadece takip, 138 hastaya ek olarak RT VNPI skorlamasına göre Skoru 3-4 olan hastalarda, RT eklenmiş olanlarla, sadece eksizyon yapılanlar arasında hastalıksız sağ kalım arasında farklılık saptanmamış Bu hastalarda eksizyonun tek başına yeterli olduğunu savunmuşlardır. VNPI skoru 5-6 veya 7 olanlarda RT nin lokal nükste etkili olduğunu ve %17 lik bir fark Bu grup hastalarda MKC+RT nin uygun tedavi olduğunu soylemişlerdir. Skoru 8-9 olanlar, RT den en fazla fayda gören hasta grubu olmuştur. Bu grupta RT almayanlarda %60 daha fazla lokal nüks görülmüştür. Bu grupta yüksek lokal nuks nedeni ile mastektomiyi onermişlerdir Silverstein MJ, Lagios MD, Craig PH, et al. A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 1996; 77: 2267-2274.
Eksizyon sonrası RT? Prospektif randomize çalışmalar NSABP B06 NSABP B17 EORTC 10853 AU/NZ
NSABP B17 çalışması 818 kadını lumpektomi ve lumpektomi+ RT (50 Gy) ile randomize ederek, RT nin önemini ortaya koyan önemli bir çalışma yapılmıştır. Hastalar 90 ay takip edilmişlerdir. RT ile yıllık aynı taraf kanser nüksü %59 azaltılmıştır. İnvaziv olmayan kanserde %47, İnvaziv kanserde %71 azalma sağlamıştır. Sekiz yılda RT ile invaziv nüks %13.4 den %8.2 ye düşmüştür. Fisher B, Costantino J, Redmond C, et al. Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. N Engl J Med 1993; 328: 1581-1586.
EORTC 10853 1010 kadın randomize edilerek, 5 cm den küçük, tümör negatif sınırı olan hastalara MKC ve MKC+RT uygulanmıştır. Dört yıl sonunda RT alanlarda %91, Sadece MKC yapılanlarda %84 hastalıksız sağkalım bulunmuştur. Bu çalışmada NSABP den farklı olarak, RT ile invaziv kanser riskinde azalma düşük (%40) bulunmuştur. Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, et al. Radiotherapy in breastconserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 2000;355: 528-533.
DKİS da MKC + RT nin Uzun Dönem Retrospektif Ortalama takip 8.5 yıl Sonuçları 10 enstitünün mamografi ile DKİS tanısı almış ve MKC + RT alan toplam 1003 kadını içeren çalışma 15 yıllık Genel sağkalım % 98 Nedene spesifik sağkalım % 89 Uzak metastazsız sağkalım % 97 Lokal nükssüz sağkalım % 81 Multivariet prediktörlerine göre en iyi sonuç Yaş > 50 Negatif cerrahi sınır Solin LJ et al, Cancer, 2005
Lokal nüksün önlenmesi DKİS unun tedavisinin asıl hedefidir. Tedavide radyoterapinin kullanılması lokal nüksü azaltır. Radyoterapiden yarar görmeyecek bir hasta grubu tanımlanamamıştır
SADECE EKSİZYON Study LE alone LE + XRT Tamoxifen use Margins IBT rate NSABP B-17, 1998 UK Trial, 2003 403 411 no free 27% vs. 12% at 8 years 508 522 yes free 20 % vs. 10% at 5 years EORTC 10853, 2006 Harvard, 2006 503 507 no free 26% vs. 15% at 10 years 158 no 1 cm 12% at 5 years ECOG, 2009 565 yes 3 mm 6.1% vs. 15% (5 year rate)
Eksizyon + RT
Eksizyon + RT endikasyonları MMG ile saptanan lokalize kalsifikasyon Fizik bakıda lokalize edilebilen gross DCIS (Gross multisentrisite ve diffüz kalsifikasyon olmayacak) DCIS < 4 cm RT için kontrendikasyon olmayacak (Scleroderma, SLE, Gebelik, Önceden RT)
Adjuvan Tamoksifen NSABP B-24 çalışmasında 1804 hastaya MKC ve ardından 50 Gy RT Hastalar plasebo ve tamoksifen kollarına randomize edilmiştir. Tamoksifen beş yıl ve 20 mg/gun verilmiştir. 10.5 yıllık izlemde lokal yineleme tamoksifen grubu lehine %14.9 dan %11 e Kontrolateral olayların oranı da %5.4 den %4.5 e düşmüştür. Fakat genel sağkalım ve uzak metastaz gelişiminde fark yoktur. Bu calışmada tamoksifenin ipsilateral nuksu azaltıcı etkisi en belirgin olarak cerrahi sınır pozitif ve komedonekrozlu hastalarda izlenmiştir Tamoksifenin koruyucu etkisinin sadece ostrojen reseptoru pozitif hastalarda sınırlı olduğu bildirilmiştir Fisher B, Dignam J, Wolmark N, Wickerham DL, Fisher ER, Mamounas E, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 1999;353(9169):1993-2000.
Cerrahi Sınır? Pozitif veya yakın cerrahi sınırlı (<1mm) olgularda LR %29; Cerrahi sınır negatif olgularda LR %7. Solin 1996 ; NSABP B-24
DKIS da Cerrahi Sınır >1 mm cerrahi sınır Eksizyon sonrası LR %10.9 Eksizyon + RT sonrası LR %4.6 1-5; 5-10; ve 10 mm den geniş cerrahi sınırla çıkarılan olgularda LR oranları benzerdir. 1mm sınır yeterlidir. Neuschartz ve ark. (5 yıl) Chan ve ark. 1 mm sınır yeterlidir. NCCN ;
MSKCC, Retrospektif, 194 hasta, DKİS için L ya da L + RT yapılmış Cerrahi sınırda hastalığın yaygın olması (en yakın cerrahi sınırda hastalıklı duktus sayısı) RT almayan grupta lokal nüksdeki artış ile ilişkilidir. Rudloff U et al, Ann Surg, 2010
DKIS da Sentinel Lenf Nodu Biyopsisinin Yeri ve Güvenli Cerrahi Sınır Teorik olarak DKİS lezyonlarında aksiller metastaz beklenmez DKİS de aksiller diseksiyon yapılan olgularda %1-2 gibi çok düşük aksiller metastaz oranları Bu hastalarda SLNB yeri tartışma konusu olmuştur SLNB nin invaziv meme kanserinde standart kullanılmasını takiben bu yöntemin DKİS de yeri araştırılmıştır. DKIS lu hastalarda SLNB pozitifliği çeşitli çalışmalarda %1.4-13 arası değişmektedir. SLNB pozitifliğindeki bu farklılıkların patolojik değerlendirmedeki değişik teknik uygulamalardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Silverstein MJ, Skinner KA, Lomis TJ. Predicting axillary nodal positivity in 2282 patients with breast carcinoma. World J Surg 2001;25(6):767-72
DKIS li 223 hastaya yapılan SLNB ile %3.1 metastaz Metastaz oranı düşük olduğu için her DKIS hastaya SLNB önerilmemekte Mastektomi tercih edilen hastalarda, Sonuç patolojilerinde invazyon saptananlarda, Büyük solid tümörlerde, yaygın mikrokalsifikasyonu olan hastalarda yapılabilir. Bu hastalarda mikrometastaz saptanırsa, aksillanın diseksiyonu zorunlu değildir. Sonuç olarak %4 un altında aksilla metastazı yapan DKIS de aksillanın rutin disseksiyonu gerekmez. Intra M, Veronesi P, Mazzarol G, et al. Axillary sentinal lenf node biopsy in patients with pure ductal carcinoma in situ of the breast. Arch Surg 2003; 138: 309-313.
Yazarlar Hasta sayısı DCIS DCIS- MI Pozitif SLN İlgili Faktörler Broekhuzen ve ark (2006) 71 12 1 HE (1,4%) IHK 7/66 (retrospektif) (10,6%) Değerlendirilmemiş Goyal ve ark (2006) 367 Pre-op tanı - 35/269 (%13) Aksiller örnekleme Anlamlı faktör yok Pozitif olan hastaların hepsi sonradan invaziv ca Yen ve ark (2005) İntra ve ark (2003) Kelly ve ark (2003) Pendas ve ark (2000) 215 11 3 (2%) 223-7/223 (%3) 2 HE +5İHK 134-3 (%2) 87-5/87 (%6) 2HE+ 3İHK * Yaş<55 * Tanı CNB * DCIS alanı mammografide >4cm * Grade3 DCIS Anlamlı faktör yok Değerlendirilmemiş * High grade komedo/solid * Büyük tümörler
DKIS da nükslere yaklaşım DKIS da nükslerin yaklaşık %50 sinin invaziv olduğu ve olguya mortalite riski yüklediği unutulmamalıdır. Aynı memede ve çoğu primer tümör alanında Nüks tümörün histolojik özellikleri primer tümör ile benzer (nükslerin rezidü mikroskopik hastalık nedeni ile olduğu düşünülmektedir.) Gerçek sekonder tümörler nadirdir
Lokal Nüks Lokal nuksun yaklaşık %50 si invaziv kanser olarak ortaya çıkmakta ve uzak metastaz riski taşımaktadır. EORTC 10853 programına dayanarak, Bijker ve ark. lokal nuks ve uzak metastazlarda risk faktorlerini araştırmışlardır. Hasta yaşının 40 olması, Semptomatik tanı almış olması, Tümörün büyüme özelliği (solid ve kribriform), Tümör sınırının pozitif olması, Tek başına lokal eksizyon, artmış lokal nüksle ilgili bulunmuştur. Histolojik tip invaziv nükste risk oluşturmazken, uzak metastazda kötü diferansiye tumor yuksek riskli, iyi diferansiye tümör düşük riskli bulunmuştur. Sonuç olarak en önemli faktörün tümörün sınır olduğunu belirtmişlerdir
Nükslerin tedavisi Lokal nüks olmaksızın uzak metastaz nadirdir. MKC + RT sonrası lokal nüks: mastektomi Sadece MKC sonrası lokal nüks: MKC+RT veya mastektomi
DCIS sonuçları ve lokal nüks tedavi seçenekleri İlk Cerrahi Lokal nükstoplam Lokal nüksinvaziv Meme koruma olasılığı Sağkalı m * Lokal nüks için tedavi seçenekleri * * Meme koruyucu cerrahi Meme koruyucu cerrahi+rt %22.5 %11 %80-90 %8.9 %4 %90-95 Mastektomi %1.4 %0.7 %0 %90-95 %96-98 %98-99.5 Total mastektomi Reeksizyon +RT Total mastektomi Göğüs duvaru eksizyonu Göğüs duvarına RT (± supraklavikü ler fossa)
TEŞEKKÜRLER