Çöpçü reseptörler: özellikleri ve hastal k iliflkileri

DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2009; 40:145-150 Çöpçü reseptörler: özellikleri ve hastal k iliflkileri Arda Çetinkaya 1, Engin Y lmaz 2 1 Araştırma Görevlisi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Ankara 2 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Ankara ÖZET İnsan vücudundaki pek çok biyomolekül, yaşamları boyunca modifiye olmaktadır. Bu değişime uğramış biyomolekülleri tanıyan bir grup reseptör, ortak özellikleri modifiye düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) moleküllerini tanımak olan çöpçü reseptörler protein ailesi altında toplanmıştır. Sekiz sınıfa ayrılan çöpçü reseptörler pek çok modifiye endojen ve ekzojen ligandı tanımakta ve bunların bağışıklık sistemi üzerine olan etkilerinden sorumlu tutulmaktadır. Bu önemli görevleri nedeniyle, çöpçü reseptörlerin ateroskleroz, diabetes mellitus, obezite, Alzheimer hastalığı, patojenlere karşı bağışıklık yanıtı ve apoptotik hücrelerin dokulardan temizlenmesi ile ilişkili sistemik lupus eritematozus gibi pek çok hastalığın patogenezinde kilit görevler edindiği gösterilmiştir. Gelecekte çöpçü reseptörlerin, bu hastalıklara ek olarak, daha pek çok hastalığın patogenezinde de merkezi görevlere sahip olduğunu görmek şaşırtıcı olmayacaktır. Anahtar Kelimeler: Çöpçü reseptör, ateroskleroz, diabetes mellitus, obezite, Alzheimer hastalığı, apoptoz, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), modifiye LDL. ABSTRACT Scavenger receptors: properties and disease relations Many kinds of biomolecules in the human body are modified throughout their lives in the human body. A group of receptors that recognize these modified biomolecules are classified under the scavenger receptor protein family whose common function is to recognize modified low density lipoprotein (LDL) molecules. Scavenger receptor, that are further divided into eight different classes, recognize many modified endogenous and exogenous ligands and are held responsible for their effects on the immune system. As a result of this important function, scavenger receptors are shown to have critical functions in the pathogenesis of many diseases such as atherosclerosis, diabetes mellitus, obesity, Alzheimer s disease, immune response against pathogens and diseases related top apoptotic cell clearance like systemic lupus erythematosus. In the future, it will not be surprising to see that scavengers receptors play central roles in the pathogenesis of many more diseases in addition to these disease conditions. Key Words: Scavenger receptor, atherosclerosis, diabetes mellitus, obesity, Alzheimer s disease, apoptosis, low density lipoprotein (LDL), modified LDL. Cilt 40 Say 3 2009 145

Çetinkaya ve Y lmaz nsan vücudunda pek çok çeşit biyomolekül vardır. Bu biyomoleküller, insan hücrelerinin yapısına katılmak, işlevlerini düzenlemek ve enerji gereksinimini karşılamak gibi pek çok temel; ama karmaşık süreçte rol oynar. Biyomoleküller, organizma tarafından korunsalar da bu karmaşanın içinde hem organizma kaynaklı hem de çevresel pek çok etki ile genellikle enzimatik olmayan bozunmalara maruz kalır. Bu bozunma sonucunda biyomoleküllerin pek çoğunun işlevleri değişir ve organizma için yararsız, hatta bazen zararlı hale gelir. İşte bu yüzden, vücutta oluşan bu işlevsiz ve potansiyel olarak zararlı maddelerin birikmelerini ve olumsuz sonuçlara neden olmalarını engellemek için, bu modifiye biyomolekülleri tanıyan ve bunların vücuttan uzaklaştırılmasına ve yıkılmasına aracılık eden bazı reseptörlerin bulunması gerekmektedir. Bu işlevi üstlenen proteinlerin en başında, ortak özellikleri vücutta oluşan modifiye molekülleri tanımak olan çöpçü reseptör ailesine ait proteinler gelmektedir. ÇÖPÇÜ RESEPTÖRLER N KEfiF, T PLER ve ÖZELL KLER Düşük yoğunluklu lipoprotein (Low Density Lipoprotein; LDL) yüksekliğinin bireylerde artmış ateroskleroz ve erken yaş koroner arter hastalıkları riskleri ile ilişkili olduğu uzun süredir bilinmektedir [1]. Damar duvarında özellikle makrofajlar içinde LDL kaynaklı kolesterol esterlerinin birikmesi ise, aterosklerotik süreci başlatan temel mekanizma olarak ortaya konmuştur [1]. Hiperkolesterolemi tip 2a hastalarında, LDL parçacıklarının hücre içine alınmasından sorumlu LDL reseptörünün genetik olarak eksikliği ya da azlığı nedeniyle, bu hastalarda dolaşımda yüksek miktarda LDL parçacıkları bulunmakta ve bu hastalarda kolesterol, damarlar da dahil olmak üzere pek çok dokuda birikmektedir [2]. Ancak, bu hastalarda kolesterol birikiminin olduğu dokularda LDL nin hücre içine alınması LDL reseptörü dışında bir yolla gerçekleşmektedir. Bu alternatif yolu ortaya koymak amacıyla Brown ve Goldstein in 1979 yılında yayınladıkları araştırmalarında, araştırmacılar normalde vücutta sentezlenen LDL nin değil; ancak kendisine asetil grubu eklenerek kimyasal olarak modifiye edilmiş LDL nin (asetil-ldl) LDL reseptörü dışında başka bir reseptör aracılığıyla makrofaj içine alındığını ve kolesterolün bu yolla makrofaj içinde biriktiğini ortaya koymuştur [3]. Bu reseptör normal LDL parçacıklarının hücre içine alamazken, asetil-ldl gibi modifiye LDL parçacıklarının hücre içine alınmasından sorumludur. Araştırmacılar, dolaşımdan temizlenemeyen LDL parçacıklarının, dolaşımda geçirdikleri uzun sürenin sonunda modifiye olduklarını ve böylece bir çöpçü reseptör tarafından alınarak dokularda biriktiği tezini ortaya atmıştır. Bu ve kolesterol metabolizmasını açıklayan diğer çalışmalarından dolayı Brown ve Goldstein 1985 Nobel Tıp Ödülü ne layık görülmüştür [4]. Brown ve Goldstein in bu keşiflerinin ardından ortak özellikleri modifiye LDL parçacıklarını ve çeşitli polianyonik ligantları bağlamaları olan çok sayıda protein saptanmış ve bunlar çöpçü reseptörler adı altında toplanmıştır. Çöpçü reseptörler, moleküler benzerliklerine göre sekiz sınıfa ayrılmıştır (Sınıf A-H) [5] (Tablo 1). Çöpçü reseptörler çoğunlukla damar endoteli ve makrofajlar olmakla birlikte pek çok hücrede bulunmaktadır [5,6]. Çöpçü reseptörlerin hangi moleküllerin algılanmasında görev aldığı, onların hangi fizyolojik ve patolojik süreçlerde rol oynadığını göstermesi oldukça önemlidir. Çöpçü reseptörler, gram-pozitif ve gram-negatif bakteri yüzey moleküllerinden viral proteinlere kadar pek çok organizmaya yabancı, ekzojen, molekülü tanımalarının yanında, organizmada bulunan pek çok modifiye ve modifiye olmamış molekülü de ligant olarak tanımaktadır [5,7,8]. Çöpçü reseptörlerin organizmada tanıdıkları ligantlar arasında modifiye ve modifiye olmamış lipoproteinler, beta-amiloid, bazı moleküler şaperonlar, Tablo 1. Çöpçü reseptör sınıfları ve reseptörleri* Çöpçü reseptör sınıfı A B C D E F G H Çöpçü reseptörler SR-A I/II/III CD 36 dsr-c I** CD 68 LOX-1 SREC I/II SR-PSOX FEEL-I/II MARCO SR-B I/II Lamp I/II/III SRCL I/II SCARA-5 * 5 no lu kaynaktan alınmıştır. ** Sadece Drosophila melanogaster de bulunmaktadır. SR-A I/II/III: Scavenger Receptor A I/II/III, MARCO: MAcrophage Receptor with COllagenous structur, SRCL I/II: Scavenger Receptor with C-type Lectin I/II, SCARA- 5: SCAvenger Receptor A-5, CD36: Cluster of Differentiation 36, SR-B I/II: Scavenger Receptor B I/II, dsr-c I: Drosophila melanogaster Scavenger Receptor-C I, CD 68: Cluster of Differentiation 68, Lamp I/II/III: Lysosomal membrane associated protein I/II/III, LOX-1: Lectin-like OXidised low density lipoprotein (LDL) receptor I, SREC I/II: Scavenger Receptor expressed by Endothelial Cells, SR-PSOX: Scavenger Receptor that binds Phosphatidyl Serine and OXidised lipids, FEEL I/II: Fascilin, Epidermal growth factor-like, laminin-type Epidermal growth factor-like, and Linking domain containing scavenger receptor. 146 H ACETTEPE T IP D ERG S

Çöpçü reseptörler: özellikleri ve hastal k iliflkileri modifiye ve modifiye olmamış hücrelerarası matriks bileşenleri, glikolize proteinler, apoptotik hücreler ve bazı lipid molekülleri yer almaktadır [5,8]. Çöpçü reseptörlerin ligantlarını bağlamaları ile çeşitli hücre içi mekanizmalar aktive olmakta ve bu şekilde hücreler, çöpçü reseptör ligandına tepki vermektedir. Çöpçü reseptörlerin ligantlarına karşı oluşturdukları tepkilerin başında ligantlarının endositozu gelmektedir. Buna ek olarak bağışıklık sisteminin uyarılması, oksijen radikali salınımının artırılması, hücre-hücrelerarası matriks ilişkisinin kurulması gibi işlevleri de saptanmıştır [9-11]. ÇÖPÇÜ RESEPTÖR L fik L HASTALIKLAR Çöpçü reseptörlerin temel işlevlerinin, bağladıkları ligantların endositozunu sağlıyor olması nedeniyle, çöpçü reseptörlerin bağladıkları ligantlar, bu reseptörlerin hangi hastalıkların patogenezinde rol oynadığının ortaya konması açısından oldukça önemlidir. Bu açıdan bakıldığında çöpçü reseptörlerin keşfinin temellerini atan ateroskleroz dahil pek çok hastalıkta önemli görevler üstlendikleri göze çarpmaktadır. Ateroskleroz LDL nin, özellikle okside-ldl ve asetil-ldl olarak modifiye olmuş şeklinin, aterom plaklarının oluşumundaki rolleri bilinmektedir [1]. Modifiye LDL lerin hücre içine alınmasından sorumlu olan makrofajlarda, SR-A1 (Scavenger Receptor A1), CD36, SR-B1 (Scavenger Receptor B1) ve özellikle endotel hücrelerinde bulunan LOX-1 (Lectin Like Oxidised LDL receptor 1) gibi çöpçü reseptörlerin aterom plaklarında kolesterolün hücre içine alınmasını sağladığı gösterilmiştir [12]. Bu bilgilerden yola çıkarak yapılan çalışmalarda CD36 geninden yoksun farelerden elde edilen makrofajlarda okside-ldl alınımının %60-80 oranında düştüğü gösterilmiştir [13]. Ayrıca, yapılan bir in vivo deneyde de ApoE geninden yoksun ve yağlı diyetle beslenen farelerde ateroskleroza yatkınlık saptanırken bu farelerin CD36 genlerinden yoksun bırakılması ile aterosklerotik plak büyüklüklerinin %70 azaldığı ortaya konmuştur [14]. SR-B1 geninin ateroskleroz patogenezindeki işlevlerini araştıran bir çalışmada ise, SR-B1 geninin karaciğerde aşırı ifade edildiği ve LDL reseptöründen yoksun fareler ile sadece LDL reseptöründen yoksun; ancak SR-B1 gen ifadesi normal düzeylerde olan fareler karşılaştırıldığında ilk grupta ateroskleroz gelişiminde %80 lik bir azalma saptanmıştır [15]. SR-B1 in bu koruyucu etkisinin nedeninin SR-B1 in diğer çöpçü reseptörlerden farklı olarak normal LDL parçacıklarını da tanıyıp bunlar modifiye hale dönüşmeden önce dolaşımdan temizleyebilmesidir [16]. Bu durum çöpçü reseptörlerin ateroskleroz patogenezindeki birbirine karşıt görevlerini göstermesi bakımından önemlidir. Öte yandan aterosklerotik plaklarda yüksek miktarda saptanmalarına karşın SR-A1 ve CD36 için çelişen görevler öne sürülmüştür [12,17]. Bahsedilen çöpçü reseptörlerin aterom plak patogenezindeki görevleri uzun süredir bilinmektedir. Bunlara ek olarak daha yakın tarihlerde tanımlanan bazı çöpçü reseptörlerin de aterom plak gelişiminde rolü olduğu gösterilmiştir. Örneğin; apoptotik hücrelerin dış zarları üzerinde açığa çıkmış fosfatidil serin moleküllerini tanıyan ve aynı zamanda bir kemokin reseptörü de olan fosfatidil serin ve okside lipidleri bağlayan çöpçü reseptörlerin, SR-PSOX (Scavenger Receptor that binds Phosphatidyl Serine and OXidisesed lipids) miktarının aterom plaklarda artmış olduğu saptanmıştır [18]. SR- PSOX un bu bölgelerde aterosklerozu tetikleyebilecek şekilde hücre adezyonu, migrasyonu, proliferasyonu ve okside-ldl endositozuna aracılık ettiği de düşünülmektedir [18]. Diabetes mellitus Diabetes mellitus (DM) komplikasyonlarının patogenezinde, ileri-glikozillenmiş son ürünler (Advenced Glycolization End products, AGE) oldukça önemlidir [19]. Bu son ürünler, glikolize olarak işlevini kaybetmiş, birbirleri arasında çapraz bağlar oluşturmuş proteinlerdir [19]. Kötü glisemik kontrole bağlı olarak, AGE miktarının dolaşımda uzun süre yüksek bulunmasının DM de ortaya çıkan makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonların patogenezinde kilit nokta olduğu uzun süredir bilinmektedir [20]. Pek çok in vitro çalışmada hemen hemen tüm çöpçü reseptörlerin AGE modifiye proteinleri tanıdığı ve bu proteinlerin makrofajlar tarafından fagositozunun ve yıkımının sağlandığı gösterilmiştir [5]. Bu bilgiler, DM hastalarında AGE modifiye proteinlerin çöpçü reseptörler tarafından tanınarak DM nin komplikasyonlarına yol açacak bağışıklık yanıtını uyarabileceğini göstermektedir. Yapılan bir çalışmada, kötü glisemik kontrol altındaki tip II DM hastalarında, dolaşımdaki monositlerde CD36 gen ifadesi, iyi glisemik kontrol altındaki gruba göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur [21]. Ayrıca, bu çalışmada DM ye bağlı ateroskleroz geliştiren hastalarda ateroskleroz geliştirmeyen gruba göre daha yüksek CD36 gen ifadesi saptanmıştır. Son olarak artmış CD36 gen ifadesi ve okside-ldl derişimleri arasında da doğrudan bir ilişki saptanmıştır. Bu nedenle DM hastalarında artmış glukoz derişimlerinin okside-ldl ve gliko-ldl gibi modifiye LDL miktarlarında artışa yol açmasının çöpçü reseptör aracılı bağışıklık sistemi yanıtlarını dolaylı ola- Cilt 40 Say 3 2009 147

Çetinkaya ve Y lmaz rak tetikleyebileceğine ilişkin de literatürde görüş bildirilmiştir [22,23]. Obezite Obezitede çöpçü reseptörlerin görevi olabileceği yakın zamanda ortaya atılmıştır. Bu konuyla ilgili gelişmeler, CD36 geninden yoksun farelerde yağlı yiyecekleri tercih etme davranışının ortadan kalktığının gösterilmesi ile başlamıştır [24]. B sınıfı bir çöpçü reseptör olan CD36 nın farelerde tat tomurcuklarında esas yağ asidi reseptörü olarak saptanması ve yağlı yiyeceklerin yenmesi ile beyinde CD36 tarafından yağ asidi algılanması ile başlayan endorfin salgısının ve başka çeşitli nörotransmiter salgılarının artışı yağlı yiyecekler ile yeme davranışı arasında CD36 nın görevleri olabileceğini ortaya koymuştur [25,26]. CD36 dan yoksun bireylerde kanda daha yüksek yağ asidi düzeyleri, daha sık ve dirençli obezite görülmesi, artmış DM tip 2 riski olduğunu bildiren çalışmalar da vardır [27]. Alzheimer hastalığı Alzheimer hastalığı, ileri yaşta ortaya çıkan, ilerleyici nöron kaybı ve demansla giden ve beyinde protein agregatların birikimiyle karakterize bir hastalıktır. Hastalıkta pek çok farklı protein agregatlar halinde birikerek, pek çok mikroskobik yapı oluşturmakla beraber bunlardan en çok araştırılan ve hastalığın patogenezinde birincil görevler üstlendiği düşünülen yapılar senil plaklardır [28]. Senil plaklar, fibriler hale gelmiş betaamiloid proteini içermektedir. SR-A, SR-B, CD36, C-tipi lektin içeren çöpçü reseptör (Scavenger Receptor with C-type Lectin; SRCL) gibi mikroglial hücreler üzerindeki bazı çöpçü reseptörlerin fibriler beta-amiloid proteinini bağladığı ve bir bağışıklık yanıtının bu şekilde tetiklenebileceği gösterilmiştir [5,29,30]. Yapılan bir çalışmada özellikle CD36 proteininin fibriler beta-amiloid ile bağlanması sonucunda mikroglial hücrelerin belirgin miktarlarda H 2 O 2 salgıladığı ve bunun nörotoksisiteye yol açarak Alzheimer hastalığındaki ilerleyici nörodejenerasyon sürecinde önemli bir yer tutabileceği öne sürülmüştür [10]. Yapılan bir diğer çalışmada ise, yaşla beraber mikroglial hücrelerin ifade ettiği çöpçü reseptör miktarının azaldığı saptanmıştır [31]. Araştırmacılar bu bulgular doğrultusunda, fibriler beta-amiloidin çöpçü reseptörler aracılığıyla beyin dokusundan uzaklaştırıldığını; ancak bu uzaklaştırma işleminin ilerleyen yaşla beraber azalması ile beta-amiloidin beyin dokusunda birikmeye başladığını ve böylece Alzheimer hastalığı patogenezinde rol alabileceğini öne sürmüşlerdir. Bir başka çalışmada ise, SRCL adlı çöpçü reseptörün nöronların ölmesiyle ortaya çıkan DNA parçacıklarının dokudan uzaklaştırılmasında mikroglial hücreler üzerindeki temel reseptör olduğu saptanmıştır [32]. Patojenlere karşı bağışıklık yanıtı Pek çok farklı ligant için reseptör görevi yapan çöpçü reseptörlerin çeşitli patojenlerin doğal bağışıklık sistemi tarafından tanınmasını sağladığı da bilinmektedir. Doğal bağışıklık sistemini uyardığı bilinen çeşitli patojen moleküllerinin başında gelen lipopolisakkarid, lipoteikoik asit, gibi protein dışı yapıların çöpçü reseptörler tarafından tanındığı bilinmektedir [33]. Bunun yanında bazı patojenlerin, büyük olasılıkla, patojenler arasında homoloji gösteren bazı proteinler aracılığıyla SR-A, CD36 gibi çöpçü reseptörler tarafından tanınarak etkili bir bağışıklık yanıtının oluşmasında çöpçü reseptörlere büyük görevler düştüğünü gösteren çalışmalar vardır [33]. Örneğin; SR-A geninden yoksun farelere endotoksin verilmesiyle bu farelerde normal farelere göre daha yüksek serum endotoksin düzeyleri; ancak azalmış bağışıklık yanıtı ve septik şoka bağlı daha düşük mortalite saptanmıştır [34]. Buna karşın, Neisseria meningitidis in bazı yüzey proteinleri ile yapılan bir çalışmada, SR-A geninden yoksun farelerde, normal farelere göre kan ve dalakta daha yüksek bakteri, patojen temizlenmesindeki bozukluğa bağlı daha yüksek bağışıklık sistem yanıtı ve daha yüksek mortalite saptanmıştır [35]. Bu çalışma SR-A proteininin tanıdığı yüzey proteinlerinden yoksun mutant N. meningitidis suşları ile tekrarlandığında, SR-A yoksun ve normal fareler arasındaki fark ortadan kalkmıştır. Bu da bazı yüzey proteinlerinin çöpçü reseptörler aracılığıyla doğal bağışıklık sistemi tarafından tanınmasının patojenlere karşı olan konak yanıtının ölüm ya da yaşam ile sonuçlanmasında çöpçü reseptörlerin önemli görevler üstlendiğini göstermektedir. Çöpçü reseptörler, doğal bağışıklık sisteminde üstlendikleri bu temel görevlerin yanında edinsel bağışıklığı oluşturacak hücrelere antijen sunulması için antijen sunan hücrelerin antijenleri fagosite etmesini sağlayan mekanizmalarda da görev almaktadır. Bunun en ilginç örneklerinden biri antijen sunma yeteneği olmayan bir hücredeki antijenlerin, antijen sunan hücrelere aktarılmasında çöpçü reseptörlerin üstlendikleri görevdir. Pek çok başka reseptörle beraber çöpçü reseptörler ailesinden SR-A, CD36 gibi bazı proteinler de antijen sunmayan hücrelerden salınan ısı şok proteinleri (heat shock proteins; HSP) ile bağlı bazı antijenik peptidlerin antijen sunan hücreler içine alınmasını sağlamaktadır [36]. Böylece, antijen sunan hücreler bu proteinleri edinsel bağışıklık sistemine sunarak antijene özgül bağışıklık yanıtının oluşmasını sağlayabilmektedir [37]. 148 H ACETTEPE T IP D ERG S

Çöpçü reseptörler: özellikleri ve hastal k iliflkileri Apoptotik hücrelerin dokulardan temizlenmesi ile ilişkili hastalıklar Apoptoz, programlı hücre ölümü olarak bilinen ve insan vücudunda pek çok fizyolojik ve patolojik olayın gelişiminde rol alan bir süreçtir. Apoptoza uğrayan hücrelerin apoptotik cisimcikler oluşturduğu ve bunların da özellikle makrofajlar tarafından dokulardan temizlendiği uzun süredir bilinmektedir [38]. Yapılan çalışmalarda makrofajlarca gerçekleştirilen bu apoptotik hücre temizlenmesinde makrofaj üzerindeki [kollajen yapılı makrofaj reseptörü (MAcrophage Receptor with COllagenous structure; MARCO)] CD36, LOX-1, SR- PSOX gibi bazı çöpçü reseptörlerin önemli rolleri olduğu gösterilmiştir [5,38]. Öne sürülen mekanizmaya göre, bir hücre zarı fosfolipidi olan fosfatidil serinin ve bunun okside şeklinin hücre içindeki apoptotik süreçler sonucunda, normalde az bulunduğu hücre zarının dış yüzeyinde çıktığında bu hücre çöpçü reseptörler tarafından tanınmakta ve makrofajlar bu apoptotik cisimcikleri fagosite edebilmektedir [39,40]. Bu çöpçü reseptörlerin eksikliğinde dokulardan apoptotik hücre temizlenmesinde ciddi aksaklıklar olduğuna ilişkin in vivo kanıtlar vardır; ancak bu durumun otoimmün hastalıklarla ilişkili olabileceği öne sürülmesine karşın somut bir hastalıkla ilişkilendirildiği çalışmalar henüz literatürde yeni karşımıza çıkmaktadır [40,41]. Apoptotik hücrelerin dokulardan temizlenmesinin bozulması ile ilgili olduğu öne sürülen hastalıklardan biri olan sistemik lupus eritematozus (SLE) hastalığında ölü hücre parçacıklarının dokulardan temizlenememesi sonucunda bu ölü hücrelerdeki antijenlere karşı bir bağışıklık sistemi yanıtı gelişmesinin hastalık patogenezinde önemli olduğu öne sürülmüştür [42,43]. Buradan yola çıkarak, SLE fenotipi gösteren fareler üzerinde yapılan bir çalışmada bu farelerde MARCO adlı bir çöpçü reseptörün makrofajlarda az miktarda bulunduğu ve işlevinin bozuk olduğu, ayrıca bu hastalarda çift zincirli DNA ya karşı antikor (anti-dsdna) gelişmesinin SLE nin ortaya çıkmasında önemli olduğu ortaya konmuştur [44]. Cilt 40 Say 3 2009 ÇÖPÇÜ RESEPTÖRLER ve GELECEK Bu kadar çeşitli biyolojik görevleri olan çöpçü reseptörlerin, bazı hastalıklarda da bir ilaç hedefi olmaları aslında beklenen bir durumdur; ancak günümüzde henüz çöpçü reseptörleri hedefleyen ilaç araştırmalarına literatürde rastlanmamaktadır. Bunun en olası nedeni çöpçü reseptörlerin işlevlerinin birbirileri ile büyük miktarlarda örtüşmesidir. Bu nedenle bir çöpçü reseptör hedef alındığında başka bir tanesi onun görevini üstlenebilmektedir. Sonuçta da etkili bir tedavi geliştirilmesi için birden fazla çöpçü reseptöre karşı ilaç geliştirmek gerekmektedir. Çöpçü reseptörleri içine alan tedavi rejimlerinin geliştirilmesindeki bu yetersiz çalışmalara karşın klinikte uzun süredir kullanılmakta olan bazı ilaçların etkilerini birçok başka hedefle beraber çöpçü reseptörler üzerinden de gösterdiklerine ilişkin çalışmalar vardır. Örneğin; kan kolesterol düzeylerini düşüren ve aterom plak stabilizasyonu sağlayan ilaçlardan statinler olarak da bilinen 3-hidroksi 3-metil glutaril-koa redüktaz inhibitörlerinin etki mekanizmalarından birinin de makrofaj çöpçü reseptörlerini azaltmak olduğu gösterilmiştir [45]. Çöpçü reseptörler pek çok hastalığın oluşum sürecinde kanıtlanmış roller oynamaktadır. Son yıllarda çöpçü reseptörlerin ilişkilendirildikleri hastalıkların artışı göz önüne alındığında gelecekte de burada bahsedilen hastalıklara ek olarak daha pek çok hastalığın patogenezinde de kendilerine çeşitli görevler yüklenmesi kuvvetli bir olasılıktır. Buna ek olarak, toplumda sık görülen ve toplum sağlığı açısından büyük önem arz eden çeşitli hastalıkların patogenezinde merkezi görevlere sahip çöpçü reseptörlerin gelecekte etkili tedaviler sağlayan ilaç hedefleri olarak karşımıza çıkması da hiç şaşırtıcı olmayacaktır. Kaynaklar 1. Goldstein JL, Brown MS. The low-density lipoprotein pathway and its relation to atherosclerosis. Annu Rev Biochem 1977; 46:897-930. 2. Buja LM, Kovanen PT, Bilheimer DW. Cellular pathology of homozygous familial hypercholesterolemia. Am J Pathol 1979; 97:327-58. 3. Goldstein JL, Ho YK, Basu SK, Brown MS. Binding site on macrophages that mediates uptake and degradation of acetylated low density lipoprotein, producing massive cholesterol deposition. Proc Natl Acad Sci 1979; 76:333-7. 4. The nobel assembly at the Karolinska Institute. Press release 28/05/2009 <http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1985/press.html> 5. Plüddemann A, Neyen C, Gordon S. Macrophage scavenger receptors and host-derived ligands. Methods 2007; 43: 207-17. 6. Greaves DR, Gough PJ, Gordon S. Recent progress in defining the role of scavenger receptors in lipid transport, atherosclerosis and host defence. Curr Opin Lipidol 1998; 9:425-32. 7. Plüddemann A, Mukhopadhyay S, Gordon S. The interaction of macrophage receptors with bacterial ligands. Expert Rev Mol Med 2006; 8:1-25. 8. Platt N, Gordon S. Is the class A macrophage receptor (SR- A) multifunctional? The mouse s tale. J Clin Invest 2001; 108:649-54. 9. Hsu HY, Chiu SL, Wen MH, Chen KY, Hua KF. Ligands of macrophage scavenger receptor induce cytokine expression via differential modulation of protein kinase signaling pathways. J Biol Chem 2001; 276:28719-30. 149

Çetinkaya ve Y lmaz 10. Coraci IS, Husemann J, Berman JW, et al. CD36, a class B scavenger receptor, is expressed on microglia in Alzheimer s disease brains and can mediate production of reactive oxygen species in response to beta-amyloid fibrils. Am J Pathol 2002; 160:101-12. 11. Fraser, I, Hughes D, Gordon S. Divalent cation-independent macrophage adhesion inhibited by monoclonal antibody to murine scavenger receptor. Nature 1998; 364:343-6. 12. Greaves DR, Gordon S. Recent insights into the biology of macrophage scavenger receptors. J Lipid Res 2005; 46:11-20. 13. Febbraio M, Abumrad NA, Hajjar DP, et al. A null mutation in murine CD36 reveals an important role in fatty acid and lipoprotein metabolism. J Biol Chem 1999; 274:19055-62. 14. Febbraio M, Podrez EA, Smith JD, et al. Targeted disruption of the class B scavenger receptor CD36 protects against atherosclerotic lesion development in mice. J Clin Invest 2000; 105:1049-56. 15. Braun A, Trigatti BL, Post MJ, et al. Loss of SR-BI expression leads to the early onset of occlusive atherosclerotic coronary artery disease, spontaneous myocardial infarctions, severe cardiac dysfunction, and premature death in apolipoprotein E-deficient mice. Circ Res 2002; 90:270-6. 16. Francone OL. SR-BI: a new player in an old game. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:1486-7. 17. Moore KJ, Kunjathoor VV, Koehn SL, et al. Loss of receptormediated lipid uptake via scavenger receptor A or CD36 pathways does not ameliorate atherosclerosis in hyperlipidemic mice. J Clin Invest 2005; 115:2192-201. 18. Sheikine Y, Sirsjö A. CXCL16/SR-PSOX-A friend or a foe in atherosclerosis? Atherosclerosis 2008; 197:487-95. 19. Nagai R, Matsumoto K, Ling X, Suzuki H, Araki T, Horiuchi S. Glycolaldehyde, a reactive intermediate for advanced glycation end products, plays an important role in the generation of an active ligand for the macrophage scavenger receptor. Diabetes 2000; 49:1714-23. 20. Nishikawa T, Edelstein D, Brownlee M. The missing link: a single unifying mechanism for diabetic complications. Kidney Int Suppl 2000; 77:26-30. 21. Zhang H, Zhang X, Zhou X, Li D, Gu J, Wu J. Mechanism linking atherosclerosis and type 2 diabetes: increased expression of scavenger receptor CD36 in monocytes. Chin Med J (Engl) 2005; 118:1717-22. 22. Younisa N, Sharmab R, Soranb H, et al. Glycation as an atherogenic modification of LDL. Curr Opin Lipidol 2008; 19:378-84. 23. Lyons TJ. Glycation and oxidation: a role in the pathogenesis of atherosclerosis. Am J Cardiol 1993; 71:26-31. 24. Gaillard D, Laugerette F, Darcel N, et al. The gustatory pathway is involved in CD36-mediated orosensory perception of long-chain fatty acids in the mouse. FASEB J 2008; 22:1458-68. 25. Mizushige T, Inoue K, Fushiki T. Why is fat so tasty? Chemical reception of fatty acid on tongue. J Nutr Sci Vitaminol 2007; 53:1-4. 26. Khan NA, Besnard P. Oro-sensory perception of dietary lipids: new insights into the fat taste transduction. Biochim Biophys Acta 2009 [Epub ahead of print]. 27. Abumrad NA. CD36 may determine our desire for dietary fats. J Clin Invest 2005; 115:2965-7. 28. Duyckaerts C, Potier MC, Delatour B. Alzheimer disease models and human neuropathology: similarities and differences. Acta Neuropathol 2008; 115:5-38. 29. Verdier Y, Zarandi M, Penke B. Amyloid beta-peptide interactions with neuronal and glial cell plasma membrane: binding sites and implications for Alzheimer's disease. J Pept Sci 2004; 10:229-48. 30. Nakamura K, Ohya W, Funakoshi H, et al. Possible role of scavenger receptor SRCL in the clearance of amyloid-beta in Alzheimer's disease. J Neurosci Res 2006; 84:874-90. 31. Hickman SE, Allison EK, El Khoury J. Microglial dysfunction and defective beta-amyloid clearance pathways in aging Alzheimer s disease mice. J Neurosci 2008; 28:8354-60. 32. Lia Y, Liua L, Liua D, et al. Microglial activation by uptake of fdna via a scavenger receptor. J Neuroimmunol 2004; 147:50-5. 33. Gough PJ, Gordon S. The role of scavenger receptors in the innate immune system. Microbes Infect 2000; 2:305-11. 34. Kobayashi Y, Miyaji C, Watanabe H, et al. Role of macrophage scavenger receptor in endotoxin shock. J Pathol 2000; 192:263-72. 35. Plüddemann AJ, Claire Hoe JC, Makepeace K, Moxon ER, Gordon S. The macrophage scavenger receptor A is hostprotective in experimental meningococcal septicaemia. PLoS Pathog 2009; 5:e1000297. 36. Binder RJ, Vatner R, Srivastava P. The heat-shock protein receptors: some answers and more questions. Tissue Antigens 2004; 64:442-51. 37. Calderwood SK, Mambula SS, Gray PJ, Theriault JR. Extracellular heat shock proteins in cell signaling. FEBS Letters 2007; 581:3689-94. 38. Ren Y, Silverstein RL, Allen J, Savill J. CD36 gene transfer confers capacity for phagocytosis of cells undergoing apoptosis. J Exp Med 1995; 181:1857-62. 39. Kagan VE, Borisenko GG, Serinkan BF, et al. Appetizing rancidity of apoptotic cells for macrophages: oxidation, externalization, and recognition of phosphatidylserine. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 285:1 17. 40. Greenberg ME, Sun M, Zhang R, et al. Oxidized phosphatidylserine CD36 interactions play an essential role in macrophage-dependent phagocytosis of apoptotic cells Vol 2006; 203:2613-25. 41. Tanaka M, Miyake Y. Apoptotic cell clearance and autoimmune disorder. Curr Med Chem 2007; 14:2892-7. 42. Schulze C, Munoz LE, Franz S, et al. Clearance deficiency-a potential link between infections and autoimmunity. Autoimmun Rev 2008; 8:5-8. 43. Gaipl US, Munoz LE, Grossmayer G, et al. Clearance deficiency and systemic lupus erythematosus (SLE). J Autoimmun 2007; 28:114-21. 44. Rogers NJ, Lees MJ, Gabriel L, et al. A defect in Marco expression contributes to systemic lupus erythematosus development via failure to clear apoptotic cells. J Immunol 2009; 182:1982-90. 45. Hofnagel O, Luechtenborg B, Weissen-Plenz G, Robenek H. Statins and foam cell formation: impact on LDL oxidation and uptake of oxidized lipoproteins via scavenger receptors. Biochim Biophys Acta 2007; 1771:1117-24. 150 H ACETTEPE T IP D ERG S