İlkbahar Mah. Turan Güneş Bulvarı 613. Sokak No: 8 06550 Çankaya / ANKARA Tel: 0312 490 98 97 Faks : 0312 490 98 68 thdofis@thd.org.tr KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİKLERİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİKLERİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU (Sürüm 1 - Temmuz 2011) www.thd.org.tr www.thd.org.tr
KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİKLERİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU İÇİNDEKİLER Özet...iii Ulusal Tanı ve Tedavi Kılavuzu Çalışma Grupları... iv Kısaltmalar... vii Tablolar Listesi...xii Şekiller Listesi...xii I. BÖLÜM APLASTİK ANEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU... 3 ÖZET... 3 I. GİRİŞ VE TANIM... 4 II. TANI... 5 III. TEDAVİ... 7 Destek tedavi yaklaşımları... 7 Küratif Tedaviler...8 Ağır olmayan AA tedavisi... 9 Ağır AA tedavisi...10 Diğer tedaviler...12 Özel Durumlar...12 YARARLANILAN KAYNAKLAR...13 ix
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 II. BÖLÜM PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU... 17 ÖZET... 17 I. GİRİŞ VE TANIM...19 II. TANI...19 Kimlerde PNH araştırılmalıdır?...19 PNH şüphesinde tanı için hangi testler gereklidir?...20 Akım sitometrik incelemede nelere dikkat edilmelidir?...21 III. TEDAVİ...21 Tedavi kimlerde gereklidir?...21 PNH da tedavi seçenekleri nelerdir?...22 Destek Tedavi...23 PNH da immunosupresif tedavi endikasyonu var mıdır?...23 Trombozlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?...23 YARARLANILAN KAYNAKLAR...25 III. BÖLÜM EDİNSEL SAF ERİTROİD DİZİ APLAZİSİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU...29 ÖZET...29 I. GİRİŞ VE TANIM...30 II. TANI...30 Etiyoloji...30 Tanı İçin Gerekli İncelemeler...31 III.TEDAVİ...31 Destek Yaklaşımları...32 YARARLANILAN KAYNAKLAR...33 x
KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİKLERİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU IV. BÖLÜM ÇOCUKLARDA KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİĞİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU...36 GİRİŞ...36 APLASTİK ANEMİ...36 EDİNSEL APLASTİK ANEMİ...39 FANCONİ ANEMİSİ... 44 DİSKERATOZİS KONJENİTA...49 DİAMOND-BLACKFAN ANEMİSİ (SAF ERİTROİD DİZİ ANEMİSİ)...51 KONJENİTAL DİSERİTROPOETİK ANEMİ (KDA)...56 KONJENİTAL AMEGAKARYOSİTİK TROMBOSİTOPENİ...59 TROMBOSİTOPENİ-RADİUS YOKLUĞU SENDROMU (TAR SENDROMU)... 60 AĞIR KONJENİTAL NÖTROPENİ...51 xi
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 TABLOLAR LİSTESİ 1. İlik aplazisine yol açabilen durumlar... 4 2. Aplastik anemi tanısı için gerekli tetkikler... 5 3. Aplastik anemide hastalığın ağırlığının tanımlanması... 7 4. PNH da tedavi endikasyonları...22 5. Pansitopenili hastalarda yapılması gereken incelemeler...38 6. AA sınıflaması içintanısal kriterler...39 7. Aplastik anemili çocukların tedavisi için öneriler...39 8. Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi... 40 9. Ağır aplastik anemide immünsupresif tedavi...42 10. Fanconi anemisi tarama endikasyonları... 44 11. Fanconi anemisi tanısında kullanılan laboratuvar tetkikleri...45 12. Fanconi anemisi tanısı konulmuş hastada başlangıçta ve izlemde yapılması gereken incelemeler...46 13. Sitopeni derecesi...47 14. DBA da izlenen konjenital anomaliler...53 15. DBA da tanı kriterleri...54 16. KDA ların özellikleri...57 17. Konjenital nötropenilerde klinik ve laboratuvar ayırıcı tanı...65 ŞEKİLLER LİSTESİ 1. Ağır olmayan aplastik anemide tedavi algoritması... 9 2. Ağır aplastik anemide tedavi algoritması... 11 3. Pansitopeninin ayırıcı tanısı...37 4. Fanconi anemisinde kemik iliği yetersizliği tedavi algoritması...49 5. Diğer ağır kronik nötropeni nedenlerinde ayırıcı tanı yaklaşımı...64 xii
KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİKLERİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ÖNSÖZ THD nin Değerli Üyeleri Derneğimizin başarılı girişimlerinden biri olan Selim Hematoloji Tanı ve Tedavi Uzlaşı Çalıştayında oluşturulan çalışma grupları, hematolojide birçok selim hastalıklara ilişkin tanı ve tedavi kılavuzunu tamamlamıştır. Çalışma grupları kemik iliği yetersizliği, eritrosit hastalıkları ve hemoglobin bozuklukları, hemofili, hemostaz tromboz olmak üzere dört gruptan oluşmuştur. Katılımcılar kendi istekleri ile seçtikleri bu dört gruptan birinde çalışmalarını başlatmışlar, birkaç ay gibi uzun sayılmayacak bir süre içinde de kılavuzlar son şekline kavuşmuştur. Toplamda 23 bölüm içinde yer alan kılavuzlarda tanı ve tedavide gerekenler önem sırasına göre sunulmaktadır. Bu önerilerde ülkemizde yaygın olarak bulunmayan bazı tanı araçları ya da henüz ruhsatlanmamış ilaçlar dışlanmadan ele alınmıştır. Tanı ve tedavi kılavuzu hazırlamak bilgilerde ve dilde uyum sağlanmasını gerektirir ve bu iş birliği pek kolay değildir. Belki bu nedenledir birçok yabancı ülkede bu kapsamda selim hematolojiye ait bir kılavuz çalışmasına rastlamadım. Çalışma grupları, başkanları ile birlikte titiz inceleme ve tartışmaları sonucunda, bazen her sözcüğün üzerinde durarak, Türkçe Tanı ve Tedavi kılavuzlarını oluşturmuşlardır. Bu kılavuzlar ileride bazı küçük eklemelerle güncelleştirilebilir, ancak mevcut halinin uzun süre temel bilgileri oluşturacağını, bu nedenle de Türk tıbbına gerekli hizmeti vereceğine inanıyorum. Çalışma gruplarına katılıp bu kılavuzların hazırlanmasında emeği geçen bütün meslektaşlarıma ve bize bu olanağı sağlayan THD yönetim kuruluna çok teşekkür ederim. Kılavuzlar son şeklini alana kadar sürekli iletişim halinde olup bitirilmesini sağlayan yardımcılarım Doç. Dr. Mehmet Sönmez e, Doç. Dr. M. Cem Ar a ve yazım işlerinde bize çok yardımcı olan İpek Durusu ya ayrıca teşekkür ederim. Prof. Dr. Tanju Atamer THD Selim Hematoloji Ulusal Tanı ve Tedavi Çalıştayı Başkanı - 2011 iii
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 THD 2011 SELİM HEMATOLOJİ ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ÇALIŞMA GRUPLARI THD Yönetim Kurulu Başkan İkinci Başkan Genel Sekreter Araştırma Sekreteri Sayman Üyeler : Muhit Özcan : Hale Ören : Mutlu Arat : Muzaffer Demir : Teoman Soysal : Fahir Özkalemkaş Mehmet Sönmez Çalıştay Başkanı : Tanju Atamer Çalıştay Başkan Yardımcısı : Mehmet Sönmez Çalıştay Başkan Yardımcısı : M. Cem Ar Hemofili Bilimsel A.K. Başkan : Muzaffer Demir 1. Sekreter : Kaan Kavaklı 2. Sekreter : Bülent Zülfikar Hemostaz-Tromboz Bilimsel A.K. Başkan : Reyhan Diz Küçükkaya 1. Sekreter : Cafer Adıgüzel Eritrosit Hastalıkları ve Hemoglobin Bilimsel A.K. Başkan : Selma Ünal 1. Sekreter : Yasemin Işık Balcı 2. Sekreter : Selami Koçak Toprak Kemik İliği Yetersizliği Bilimsel A.K. Başkan : Meliha Nalçacı 1. Sekreter : Mustafa N. Yenerel 2. Sekreter : Şebnem Yılmaz iv
KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİKLERİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ÇALIŞMA GRUPLARI Hemofili Çalışma Grubu: Muzaffer Demir Kaan Kavaklı Bülent Zülfikar Ayşegül Ünüvar Bülent Antmen Cafer Adıgüzel Can Balkan Düzgün Özatlı Fahri Şahin Hale Ören M. Cem Ar Mahmut Töbü Nil Güler Onur Kırkızlar Reyhan Küçükkaya Rıdvan Ali Salih Aksu Teoman Soysal Tiraje Celkan Tunç Fışgın Türkiz Gürsel Vahap Okan Zafer Başlar Hemostaz-Tromboz Çalışma Grubu: Reyhan Diz Küçükkaya Cafer Adıgüzel Ayşegül Tetik Cafer Adıgüzel Cem Ar Cengiz Beyan Emin Kaya İhsan Karadoğan Mahmut Töbü Mehmet Sönmez Mesudiye Bulut Muhit Özcan Mustafa Yılmaz Naci Tiftik Pervin Topçuoğlu Şehmus Ertop Ülkü Ergene Zahit Bolaman v
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Kemik İliği Yetersizliği Çalışma Grubu: Meliha Nalçacı Mustafa N.Yenerel Şebnem Yılmaz Ali Ünal Dicle İskender Fahir Özkalemkaş Gülsüm Özet Hakan Göker Hayri Özsan İsmail Sarı Mehmet Ali Erkurt Mehmet Sönmez Mürselin Güney Pelin Ayten Pervin Topçuoğlu Şebnem Yılmaz Tülin Tuğlular Vildan Özkocaman Yahya Büyükaşık Zahit Bolaman Eritrosit Hastalıkları ve Hemoglobin Çalışma Grubu: Selma Ünal Yasemin Işık Balcı Selami Koçak Toprak Ahmet Koç Ahmet Öztürk Dilek Yazman Emel Özyürek Ferit Avcu Güçhan Alanoğlu Hasan Kaya Mahmut Bayık Meltem Aylı Meltem Kurt Yüksel Tanju Atamer Tuğba Belgemen Yeşim Aydınok Zümrüt Uysal vi
KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİKLERİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU KISALTMALAR: AA Allo-KHN ATG CMV EBV ESEDA GPİ HbF HİV İvİg MDS PNH PZR : Aplastik anemi : Allojeneik kök hücre nakli : Anti timosit globulin : Sitomegalovirüs : Ebstein Bar virüsü : Edinsel saf eritroid dizi aplazisi : Glikofosfatidilinozitol : Fetal hemoglobin : Human immunodeficiency virus [insan immun yetersizlik virüsü] : İntravenöz immunoglobulin : Miyelodisplastik sendrom : Paroksismal nokturnal hemoglobinüri : Polimeraz zincir reaksiyonu eklenecek vii
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 APLASTİK ANEMİ I. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
APLASTİK ANEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU APLASTİK ANEMİ (AA) TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Özet l l l l l l l İdyopatik AA, kemik iliğinin otoimmun bir hastalığı olarak kabul edilmektedir. Çoğu olguda altta yatan neden bulunamaz. AA ile en sık ilişkilendirilen etmenler arasında, ilaçlar (antibiyotikler, antiinflamatuar ilaçlar, antikonvülzanlar, antitiroid ilaçlar, antidepresanlar, oral antidiyabetikler ve antimalariyaller), virüsler (hepatit) ve kimyasal toksinler (benzen ve pestisidler) yer almaktadır. Aplastik anemi çevresel kandaki nötrofil sayısı ve kemik iliğindeki hücresellik düzeyine göre farklı ağırlık derecelerine ayrılmıştır. Ağırlık dereceleri tedavi yaklaşımını etkiler. Ağır olmayan AA da semptom yaratmayan sitopeni tedavi gerektirmez; semptomatik olması durumunda siklosporin ± ATG uygulanabilir. Yanıt alınamayanlarda veya nüks durumunda performansı iyi, HLA uygun vericisi olan 40 yaş altı hastada allo-khn, diğer hastalarda 2. kür siklosporin ± ATG veya diğer tedavi seçenekleri denenmelidir. Ağır aplastik anemide performansı iyi, HLA uygun vericisi olan 40 yaş altı hastada ilk seçenek allo-khn dir. Kırk yaş altı uygun vericisi olmayan veya >40 yaş hastalarda siklosporin ± ATG; yanıtsızlık durumunda ise diğer tedavi seçeneklerinin uygulanması önerilir. Aplastik anemi öyküsü olan kadınlara, hastalık nüksüne yol açabileceğinden tekrar gebe kalmaları önerilmez. Gerektiğinde gebelik sırasında siklosporin kullanılabilir. Hepatite bağlı ağır AA mortalitesi çok yüksek olan bir durumdur ve mümkünse ilk tedavi seçeneği allo-khn olmalıdır. 3
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 APLASTİK ANEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU I. GİRİŞ VE TANIM Aplastik anemi (AA) anormal infiltrasyon ve retikülin lif artışı olmaksızın hiposellüler kemik iliği ve pansitopeni ile seyreden idyopatik/idyosenkrazik veya kalıtsal bir kemik iliği yetersizliği hastalığıdır. Yıllık insidansı milyonda 2-4 tür. Her yaş grubunda görülmekle birlikte genç erişkinlerde daha sık görülür. Sıklık 60 yaş üzerinde ikinci bir zirve yapar. Tablo 1 de kemik iliği aplazisine yol açan durumlar özetlenmiştir. Kemik iliğinde tahmin edilebilir şekilde kalıcı ya da geçici aplazi yapabilen durumların AA kapsamında incelenmemesi, ilaca ya da hastalığa bağlı ilik aplazisi olarak adlandırılmaları daha uygundur. Kalıtsal AA tanı ve tedavi yaklaşımları pediyatrik kılavuzda ele alındığından bu kılavuzda yalnızca idyopatik AA ya yer verilmiştir. Tablo 1. İlik aplazisine yol açabilen durumlar EDİNSEL Sitotoksik ilaçlar Radyasyon Graft-versus-host hastalığı Aplastik kriz Hemofagositik sendrom Hiposellüler miyelodisplastik sendrom/ akut miyeloid lösemi Büyük granüler lenfositoz/ lösemi İdyopatik/ idyosenkrazik aplastik anemi KALITSAL Fanconi aplastik anemisi Diskeratozis konjenita Schwachman Diamond sendromu Amegakaryositik trombositopeni 4
APLASTİK ANEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU İDYOPATİK APLASTİK ANEMİ İdyopatik AA, kemik iliğinin otoimmun bir hastalığı olarak kabul edilmektedir. Çoğu olguda altta yatan neden bulunamaz. Tetikleyici bir faktörün ön planda olduğu nadir bazı durumlarda kök hücre hasarının bu etmenin uyardığı idiosenkrazik otoimmun mekanizmalarla oluştuğu ileri sürülmektedir. AA ile en sık ilişkilendirilen etmenler arasında, ilaçlar (antibiyotikler, antiinflamatuar ilaçlar, antikonvülzanlar, antitiroid ilaçlar, antidepresanlar, oral antidiyabetikler ve antimalariyaller), virüsler (hepatit) ve kimyasal toksinler (benzen ve pestisidler) yer almaktadır. Klinik bulgular sitopenilere bağlı olarak gelişir. Belirti ve bulgular aniden ortaya çıkabileceği gibi hastalık sinsi başlangıçlı da olabilir. Efor dispnesi, halsizlik, kanama eğilimi, kolay çürük oluşumu, dişeti kanaması, hipermenore, ateş, tekrarlayan infeksiyonlar sık izlenen bulgulardır. İnfeksiyon etkeni çoğu kez bakteriyeldir. Uzamış nötropenide mantar infeksiyonları da akla gelmelidir. Fizik muayenede solukluk yanısıra ve peteşi, ekimoz gibi kanama bulgularının varlığı saptanabilir. AA organomegali ve lenfadenopatiye yol açmaz. II. TANI AA tanı sürecinde tanı için gerekli tetkikler Tablo 2 de gösterilmiştir. Tablo 2. Aplastik anemi tanısı için gerekli tetkikler 1. Tam kan sayımı, retikülosit sayımı 2. Çevresel kan yayması 3. Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi 4. Kemik iliğinden sitogenetik tetkik (40 yaş altı hastalar için çevresel kandan kromozom frajilitesini gösteren genetik testler) 5. CD55, CD59 ekspresyonuna yönelik akım sitometrik inceleme 6. Vitamin B 12 ve folat düzeyi 7. Karaciğer fonksiyon testleri 5
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 8. Viral seroloji: hepatit A, B, C; EBV; CMV, HİV, 9. Çocuklarda HbF düzeyi 10. Anti-nükleer antikor ve anti-dsdna 11. Akciğer radyografisi 12. Karın ultrasonu 13. Transfüzyon alacak hastalarda bazal serum ferritin düzeyi tayini Kan sayımı ile pansitopeninin saptandığı hastalarda, çevresel kan yaymasında normositer veya makrositer eritrositler ve trombosit azlığı izlenir. Displazi ya da atipik hücre görülmez. Mutlak retikülosit sayısı düşüktür. Kemik iliği aspirasyonu hücreden fakir bulunur. Biyopside kemik iliğinde yağ dokusu artışı saptanır. İnfiltrasyon ve bağ dokusu artışı yoktur. Az sayıda normal hematopoietik hücre vardır. İlikte hematopoiez megaloblastik değildir, ancak hafif diseritropoiez görülebilir. Hücre üremesi ile ilgili zorluklar olmakla birlikte kemik iliği sitogenetik incelemesinin normal bulunması MDS ile ayırıcı tanı açısından yararlıdır. Akım sitometri ile periferik kanda CD55 ve CD59 ekspresyonunun incelenmesi paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) klonu varlığını değerlendirmek ve hipoplastik PNH ayırıcı tanısı için gereklidir. Kırk yaş altı tüm hastalarda Fanconi anemisi açısından çevresel kandan lenfosit kültürleri yapılarak diepoksibutan ve mitomisin C ile kromozom frajilitesi tayin edilmesi önerilir. Ancak, Fanconi anemili hastaların % 10 kadarında bu testler yalancı negatif bulunabilmektedir. AA ayırıcı tanısında ilik aplazisi yapan diğer durumların değerlendirilmesi gerekir. Tanıyı takiben hastalığın ağırlık derecesinin belirlenmesi uygun tedavi yöntemini seçebilmek açısından önemlidir (Tablo 3). 6
APLASTİK ANEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Tablo 3. Aplastik anemide hastalığın ağırlığının tanımlanması Ağırlık derecesi Ağır aplastik anemi Çok ağır aplastik anemi Çevresel kan bulguları Nötrofiller <0.5x10 9 /l Trombositler <20x10 9 /l Düzeltilmiş retikülosit oranı <%1 ya da < 40x10 9 /l* Yukarıdaki üç bulgudan en az ikisinin var olması Nötrofiller <0.2x10 9 /l Trombositler <20x10 9 /l Düzeltilmiş retikülosit oranı <%1 ya da < 40x10 9 /l* Kemik iliği hücreselliği <%25 veya %25-50 ve hematopoietik elemanlar <%30 <%25 veya %25-50 ve hematopoietik elemanlar <%30 Ağır olmayan aplastik anemi Yukarıdaki çevresel kan kriterlerini karşılamayan bulgular * Manuel sayımda < 20x10 9 /l olmalıdır. III. TEDAVİ Destek tedavi yaklaşımları 1) Transfüzyon: Semptomatik anemi ve/veya kanaması olan hastalara transfüzyon yapılması gereklidir. Kök hücre nakli adayı olan hastalarda alloimmunizasyonu önlemek amacıyla çok gerekmedikçe eritrosit transfüzyonu yapılmamalıdır. Verilecek eritrosit ve trombosit transfüzyonları transfüzyona bağlı graft-versus-host hastalığını önlemek için ışınlanmalı ve alloimmunizasyonu engelleyebilmek için lökositleri uzaklaştırılarak (lökosit filtresi ile) verilmelidir. Aile üyelerinden kan transfüzyonu yapılmamalıdır. Mümkün olduğunca az sayıda verici kanına maruz bırakmak amacıyla aferez trombosit üniteleri tercih edilmelidir. Profilaktik trombosit transfüzyonu için kabul edilen sınır <10x10 9 /l olduğu halde pek çok hasta daha düşük değerlerde kanama 7
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 olmaksızın izlenebilmektedir. AA hastalarında kanama bulguları yoksa trombosit düzeyleri <10x10 9 /l altına inmedikçe profilaktik trombosit transfüzyonu yapılmamalıdır. Ateş varlığında trombosit transfüzyon eşik değeri 20x10 9 /l olarak alınması önerilir. Sık eritrosit transfüzyonu alan hastalarda demir birikimi gelişebilir. Yaklaşık 20 ünite eritrosit/tam kan almış ya da serum ferritin düzeyi >1000 ng/ ml olan hastalara şelasyon tedavisi başlanmalıdır. 2) Antimikrobiyal tedavi: AA de en sık ölüm nedeni bakteri ya da mantar infeksiyonlarıdır. Ancak çoğu kez profilaktik antimikrobiyal tedavi gerekmez. İnfeksiyon varlığı düşünüldüğünde kültür sonuçları beklenmeden uygun antimikrobiyal tedavi başlatılmalıdır. İmmunosupresif tedavi uygulanan hastalarda en az 6 ay süreyle Pnömosistis jiroveci profilaksisi yapılmalıdır. 3) Büyüme faktörleri: Rutin kullanımı önerilmemektedir. 4) Kortikosteroid: Kortikosteroid tedavisi ciddi allerjik reaksiyonları engellemek amacıyla ATG tedavisi sırasında kullanılmalıdır. Onun dışında AA tedavisinde yeri yoktur. Küratif Tedaviler Hastalığın tedavisi ağırlık derecesine bağlı olarak değişkenlik göstermektedir. Ağır ve ağır olmayan AA tedavi algoritmaları Şekil-1 ve 2 de özetlenmiştir. 8
APLASTİK ANEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Eritrosit ya da Trombosit Tranfüzyon Gereksinimi YOK VAR Hastanın yaşam stili nedeniyle tedavi gerekmediği sürece tam kan sayımı ile izlem Transfüzyon bağımlı olursa Yok ATG + siklosporin 4 ayda yanıt Var < 50 yaş (ya da performansı iyi olan 50-60 yaş) ise transplant düşün 2. Kür ATG + siklosporin 4 ayda yanıt yok Ağır AA daki gibi siklosporin idamesi Ağır AA algoritmasını izle Şekil 1. Ağır olmayan aplastik anemide tedavi algoritması Ağır olmayan AA tedavisi: Tedavi sitopenilerin derecesine göre belirlenir. Asemptomatik sitopeni tedavi gerektirmez. Semptomatik hastalarda ya da sitopenilerin ciddi risk yarattığı durumlarda anti-t-lenfosit globulin (antitimosit globulin) ve siklosporin ya da tek basına siklosporin tedavisi uygulanır. 9
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Ağır AA tedavisi: 1) Kök hücre nakli (KHN): HLA uyumlu kardeş/akraba vericisi olan 40 yaş altı hastalar için ilk tedavi seçeneği allojeneik KHN dir. Altmış yaş üzeri olgularda KHN endikasyonu yoktur. Diğer hastalarda KHN ikincil tedavi seçeneği olarak değerlendirilmelidir. Elli yaş üzerinde akraba dışı vericiden nakil önerilmez. Nüks olasılığının ve MDS ya da PNH gibi klonal hastalıkların gelişme riskinin daha az olması allo-khn nin önemli bir üstünlüğüdür. 2) İmmunosupresif tedavi: AA tedavisinde seçkin immunosupresif tedavi ATG ve siklosporinin birlikte kullanılmasıdır. ATG, at ya da tavşan olarak iki farklı kaynaktan elde edilmektedir. AA tedavisinde birinci seçenek olarak at kaynaklı ATG kullanılması önerilir. Kombine immunosupresif tedavide at kaynaklı ATG 15 mg/kg/gün (5 gün), siklosporin ise 5 mg/kg/gün (oral yoldan 6-24 ay) dozunda uygulanır. ATG yi tek başına kullanmak gerektiğinde at kaynaklı ATG 40 mg/kg/gün 4 gün uygulanır. Tavşan kaynaklı ATG (thymoglobulin) kullanılmak zorunda kalınırsa önerilen doz 3,75 mg/kg/gün 5 gün seklindedir. İlk ATG tedavisinden sonra yanıt elde edilme süresi ortalama 120 gündür. Bu nedenle ilk tedaviden sonra 4 ay geçmeden ikinci tedavi planlanmamalıdır. Ülkemizde halen at kaynaklı ATG preparatı yoktur. Aplastik anemide yeterli çalışması bulunan ve at preparatına ulaşılamayan durumlarda kullanılması önerilen tavşan kaynaklı ürün de (thymoglobulin) ülkemizde mevcut değildir. Halihazırda Türkiye de bulunan preparat Jurkat T lenfoblast hücre dizisi kullanılarak üretilen tavşan kaynaklı bir üründür; ancak, AA daki uygulama dozu belli değildir. Solid organ nakli için önerilen dozda (3-5 mg/ kg/gün, 5 gün) kullanıldığında at kaynaklı preparatla bildirilenden daha kötü sonuçların elde edildiğini gösteren bir randomize klinik çalışma vardır. 3) Siklosporin: Siklosporin tek başına kullanılacaksa 10-12 mg/ kg/gün dozda kan düzeyi 200-400 µg/l olacak şekilde verilmelidir. Bu hastaların takibinde LDH ve retikülosit sayımı rutin olarak istenmeli, şüphe halinde PNH klonu tekrar araştırılmalıdır. İmkân 10
APLASTİK ANEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU varsa 6 ay veya 1 yıl aralarla rutin olarak PNH klonu kontrol edilebilir. Aplastik anemi de tedaviye yanıt Tablo 7 de belirtildiği gibi yapılmalıdır. Hastanın yaşı HLA uyumlu kardeş var < 40 HLA uyumlu kardeş yok > 40 ATG + siklosporin Allo transplant 4 ayda yanıt var 4 ayda yanıt yok Siklosporin kan değerleri yükseldiği sürece aynı dozda. Sonra çok yavaş azalt (sıklıkla> 1 yıl) < 50 ya da performans durumu iyi olan 50-60 ise ve akraba dışı verici varsa allo transplant. Uyumlu akraba dışı verici yoksa 2. ATG + siklosporin Seçenekler: 1. Yanıt öyküsü varsa 3. ATG 2. Oksimetolon 3. Deneysel immunsupresif 4. Deneysel transplant Destek yaklaşımları 4 ayda yanıt var 4 ayda yanıt yok Şekil 2. Ağır aplastik anemide tedavi algoritması 11
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Diğer tedaviler: Anabolizan steroid oksimetolon, AA tedavisinde ilk basamak tedavi olarak önerilmez. Ancak, tedaviye refrakter hastalarda 3-6 aylık deneme tedavileri yapılabilir. Ağır aplastik anemide düşük doz alemtuzumab kullanımı ile ilgili pilot EBMT çalışması yayınlanmıştır. Sonuçlar ümit vericidir. Özel Durumlar 1. Gebelik ve aplastik anemi: Aplastik anemi öyküsü olan kadınlara, hastalık nüksüne yol açabileceğinden tekrar gebe kalmaları önerilmez. Gerektiğinde gebelik sırasında siklosporin kullanılabilir. 2. Hepatite bağlı ağır AA mortalitesi çok yüksek olan bir durumdur ve mümkünse ilk tedavi seçeneği KHN olmalıdır. İmmunosupresif tedavi ayrıca düşünülebilir. 12
APLASTİK ANEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Yararlanılan Kaynaklar 1) Brodsky RA. Acquired aplastic anemia Wintrobe s Clinical Hematology 12th ed. Lippincott Williams and Wilkins. Ed. Greer JP et al. 2009, 1185-1195. 2) Segel GB, Lichtman MA. Aplastic anemia: Acquired and inherited. Williams Hematology 8th ed.mcgrawhill Companies Ed. Kaushansky K et al 2010, 463-483. 3) Brittenham GM. Iron chelating therapy for transfusional iron overload N Eng J Med 2011: 364;146-56. 4) Leitch HA. Controversies surrounding iron chelation for MDS Blood Rev 2011:25;17-31. 5) Bacigalupo Andrea Aplastic Anemia: Pathogenesis and Treatment. American Society of Hematology Education Book 2007. 6) Zheng Y, Liu Y, Chu Y. Immunosuppressive therapy for acquired severe aplastic anemia (SAA): a prospective comparison of four different regimens. Exp Hematol 2006;34:826-31. 7) Scheinberg P, Wu CO, Scheinberg P, Weinstein B, Nunez O, Sloand EM, Young NS. Randomized trial of horse versus rabbit antithymocyte globulin in severe acquired aplastic anemia. Blood 2010;116:LBA-4. 8) Mardh JC, Ball SE, Cavenagh J Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anemia. Br J Haematol 2009; 147: 43 70. 9) Camitta BM What is the definition of cure for aplastic anemia. Acta Haematol 2000;103;16-8. 10) Risitano AM, Selleri C, Serio B et al. Alemtuzumab is safe and effective as immunosuppressive treatment for aplastic anemia and single lineage marrow failure. Br J Haematol 2010;148:791-6. 11) Zheng Y, Liu Y, Chu Y. Immunosuppresive therapy for acquired severe aplastic anemia (SAA): A prospective comparison of four different regimens. Exp Hemat 2006;34: 826-831 13
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 12) Şerefhanoğlu S, Büyükaşık Y, Purnak T, Göker H, Sayınalp N, Haznedaroğlu İC, Özcebe OI. A comparison of Jurkat cellreactive anti-t lymphocyte globulin and fetal anti-thymocyte globulin preparations in the treatment of aplastic anemia. Med Princ Pract 2011; 20(4): 341-344 13) Young NS, Bacigalupo A, Marsh JCW. Aplastic anemia: pathophysiology and treatment. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16:S119-S125 14
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ II. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ (PNH) TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Özet l l l l l l l PNH, kronik intravasküler hemoliz bulguları, kemik iliği yetersizliği ve trombozla kendini gösteren bir klonal hemopoietik kök hücre hastalığıdır. Hastalık, hemolitik ve hipoplastik tip olarak iki ana klinik tabloda kendini gösterir. Hemolitik tipte kronik intravasküler hemoliz bulguları, hipoplastik tipte ise pansitopeni ön plandadır. Sferositik olmayan Coombs negatif hemolitik anemi (hemolizin laboratuar bulguları) yanında tromboz, demir eksikliği ve/veya sitopeni varlığı PNH incelemesi gerektirir. PNH tek başına bulunabileceği gibi (klasik PNH), aplastik anemi ve miyelodisplastik sendroma eşlik edebilir. Akım sitometrik yöntemle CD55, CD59 gibi (GPİ çıpa ile hücre membranına bağlanan) proteinlerin ekspresyon düzeyinin tayini PNH tanısı için altın standarttır; iki farklı hücre grubunda en az iki yüzey antikoru kullanılarak akım sitometrik çalışma yapılması önerilir. Hücre gruplarından biri mutlaka granülositler olmalıdır. Granülositlerdeki PNH klonu <%10 olan hastalarda klinik olarak aşikar hemoliz oluşma olasılığı düşüktür. Asit hemoliz ve sükroz lizis gibi yöntemlerin günümüzde tanı değeri düşüktür. PNH da tedavi endikasyonları tromboz, transfüzyon bağımlı hemolitik anemi, ileri derecede güçsüzlük ve sık gelişen düz kas spazmı (yutma güçlüğü, karın ağrıları) gibi klinik bulgular veya böbrek yetersizliği gibi PNH ya bağlı organ hasarının varlığıdır. 17
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 l l l l l Kortikosteroidler, androjenler, eculizumab ve allojeneik kök hücre nakli PNH daki sınırlı tedavi seçeneklerini oluşturur. Steroid dışı immunosupresif tedaviler kemik iliğinde aplazi/ hipoplazi olmayan olgularda önerilmez. Eculizumab, kompleman inhibisyonu yaparak PNH lı olgularda hemolizi ve dolayısıyla hemolize bağlı komplikasyonları belirgin derecede azalttığı gösterilen bir tedavi seçeneğidir. Tek küratif tedavi seçeneği olmasına karşın transplant ilişkili ciddi morbidite ve mortalite görülmesi nedeniyle klasik PNH da seçilmiş hastalar dışında KHN tedavide ilk seçenek değildir. İlaç tedavisine yanıt vermeyen veya eculizumab ya da steroid tedavisi almak istemeyen, HLA uygun vericisi olan hastalarda allo-khn önerilebilir. Venöz trombozu olan ve trombosit sayısı 50x10 9 /l nin üzerinde bulunan PNH lı hastalarda INR düzeyi 2.0-3.0 arasında tutacak şekilde oral antikoagulan tedavi uygulanmalıdır. Trombosit sayısı 100x10 9 /l nin üzerinde olan ve antikoagulasyon için bir kontrendikasyonu bulunmayan PNH lı olgularda granülositlerdeki PNH klonu >%50 ise primer antikoagulan profilaksi önerilir. 18
PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ I. GİRİŞ VE TANIM Klasik olarak kronik intravasküler hemoliz bulguları, kemik iliği yetersizliği ve trombozla kendini gösteren paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH), hemopoietik kök hücrenin klonal bir hastalığıdır. Hastalık hemopoietik kök hücrenin edinsel, somatik bir mutasyonu sonucu oluşur ve hemopoietik sistemin 3 hücre dizisini de etkiler. GPİ çıpası yardımıyla hücre zarına bağlanan bazı proteinler PNH lı mutant hematopoietik kök hücrelerin ürünü olan olgun hücrelerde eksik bulunur. Amerika Birleşik Devletleri verilerine göre prevalansın 2-5 / 1,000,000 olduğu düşünülmektedir. Hastalık yaşamı tehdit edici olup tanıdan sonraki 5 yıl içinde mortalite oranı yaklaşık %35 dir. Hastalık hemolitik ve hipoplastik tip olarak iki ana klinik tabloda kendini gösterir. Hemolitik tipte kronik intravasküler hemoliz bulguları vardır. Hipoplastik tipte ise pansitopeni saptanır; bu hastaların kemik iliği biyopsisinde hipoplastik hatta aplastik bir tablo ile karşılaşılır. Bazen bu iki klinik durum birlikte bulunabilmektedir. Öte yandan aplastik anemi tanısıyla izlenen hastaların bir kısmında yıllar içinde PNH gelişebildiği de bilinmektedir. Hastalar çoğu kez pansitopeni ve özellikle anemiye bağlı belirti ve bulgularla hekime başvururlar. İdrar renginde ani koyulaşma diğer bir başvuru nedenidir. Nadiren venöz sistemde ortaya çıkan trombotik olaylar ilk klinik bulgu olabilir. II. TANI Kimlerde PNH araştırılmalıdır? Hastalığın tanısının konabilmesi için öncelikle klinisyenin PNH yı ayırıcı tanıda aklına getirmesi gereklidir. Hemoliz, sitopeniler ve tromboz varlığı veya öyküsü hekim için uyarıcı olmalıdır. Klasik PNH olgularında hemoliz ve artmış serum LDH düzeyleri daima beklenen bulgulardır. Bu nedenle Coombs negatif veya daha doğru 19
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 bir deyişle sferositik olmayan hemolitik anemi varlığında şistositler veya belirgin infeksiyon bulguları da yoksa hemoglobinüri eşlik etsin veya etmesin PNH dan şüphe edilmelidir. Böyle bir olguda bulgulara trombozun, demir eksikliğinin ve/veya sitopenilerin eklenmesi PNH şüphesini artırmalıdır. Aplastik anemili (AA) olgularda daha tanı sırasında düşük de olsa bir PNH klonu tespit edilebilmektedir. İmmunosupresif tedavi görenlerde takip sırasında bu PNH klonu artabilmekte ve klasik PNH klinik bulguları gelişebilmektedir. Yapılan araştırmalar PNH klonu tespit edilen AA lı olgularda immunosupresif tedavi başarısının daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur. Bu nedenle AA da tanı sırasında PNH klonu araştırılması önemlidir. Bu hastaların takibinde de LDH ve retikülosit sayımı rutin olarak istenmeli, şüphe halinde PNH klonu araştırılmalıdır. AA lı hastalarda 6 ay veya 1 yıl aralarla PNH klonu varlığının düzenli olarak kontrol edilmesi önerilir. Miyelodisplastik sendromlu (MDS) bazı hastalarda PNH klonu varlığı bildirilmiştir. PNH klonu gösterilen hastaların tamamı refrakter anemili olgular olması sebebiyle sadece refrakter anemili MDS hastalarında şüphe varlığında PNH klonu araştırılması önerilir. Üçüncü önemli endikasyon alışılmadık yerlerde venöz tromboz gelişen olgulardır. Bu şekilde trombozları olan bir PNH olgusunda klinik tabloya hemen daima hemoliz ve/veya sitopeni bulguları eşlik eder. PNH da arteryel trombozlar görülse de hastalık genellikle venöz sistemde trombozlarla seyreder. Bu nedenle başka klinik veya laboratuvar bulgu olmaksızın tek başına arteryel tromboz varlığı PNH yönünden araştırmayı gerektirmez. PNH şüphesinde tanı için hangi testler gereklidir? Akım sitometrisinin yaygın kullanımı ile birlikte PNH lı eritrositler üzerinde GPİ ile membrana bağlı bulunan CD55 ve CD59 un eksikliği gösterilmiştir. PNH klonu periferik kanda granülosit ve lenfositler üzerinde de aynı teknikle ortaya konabilmektedir. Akım sitometrisi ile granülositlerdeki defekt daha erken (hemolizden de önce) saptanabilmektedir. 20
PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU GPİ çıpası yardımıyla hücre membranına bağlanan proteinlerdeki eksikliğin akım sitometrik yöntemle ortaya konulması PNH tanısı için altın standarttır. Eritrositlerde artmış kompleman hassasiyetini ölçen ve uzun yıllar PNH tanısında kullanılmış olan asit hemoliz ve sükroz lizis gibi yöntemlerin günümüzde tanı değeri düşüktür. Bu nedenle kullanılmalarına gerek yoktur. Son zamanlarda spesifik olarak GPİ çıpasına bağlanan FLAER (fluorescent aerolysin) kullanılarak lökositlere GPİ ile bağlı antijenler belirlenebilmektedir. Akım sitometrik incelemede nelere dikkat edilmelidir? Akım sitometrik inceleme özellikle çevresel kan örneği ile yapılmalıdır. Genç hematopoietik hücrelerde GPİ çıpa proteinlerinin ekspresyonları düşük olduğundan kemik iliği örneklerinde inceleme önerilmez. Akım sitometrik incelemede en sık kullanılan monoklonal antikorlar anti-cd59 ve anti-cd55 tir. Nadir olan konjenital eksiklikleri dışlayabilmek için genellikle en az iki antikorun birlikte kullanılması önerilir. Çeşitli çalışmalarda iki farklı hücre dizisinde bu incelemenin yapılması önerilmekle birlikte en önemli hücre dizisi nötrofillerdir. Nötrofiller, monositler ya da eritrositler birlikte değerlendirilebilir. PNH da CD55 ve CD59 ekspresyon düzeyi için belirli bir eşik değer tanımlanmamıştır. Ancak nötrofillerde %10 un altında bir PNH klonu varlığında belirgin hemoliz gözlenmediği bilinmektedir. Yine de klon büyüklüğü %1 olan hastaların PNH semptomları açısından takip edilmesi gerekmektedir. III. TEDAVİ Tedavi kimlerde gereklidir? PNH tanısı konulan hastalarda hastalığın morbidite ve mortalitesinden sorumlu klinik bulgulardan herhangi birinin varlığı tedavi endikasyonu olarak kabul edilmelidir (Tablo 4). 21
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Tablo 4. PNH da tedavi endikasyonları Tromboz varlığı Transfüzyon bağımlı hemolitik anemi İleri derecede güçsüzlük ve sık gelişen düz kas spazmı (yutma güçlüğü, karın ağrıları) gibi klinik bulgular Böbrek yetersizliği ve pulmoner hipertansiyon gibi PNH ya bağlı organ hasarlarının varlığı Herhangi bir klinik bulgu vermeyen ancak akım sitometrik incelemeyle PNH klonu tespit edilen AA/PNH veya MDS/PNH olgularının PNH ya yönelik tedavi endikasyonu yoktur. Bu olgu gruplarında klinik bulgu geliştiği takdirde PNH klonuna yönelik değil, altta yatan kemik iliği yetersizliği tablosuna yönelik tedavi yapmak daha doğrudur. Bir diğer hasta grubu da başlangıçta %10 veya daha az bir PNH klonu olan ama örneğin ağır aplastik anemi nedeniyle immunosüpresif tedavi kullanan hastalardır. Bu hastalarda genellikle takip sırasında PNH klonunun artışıyla birlikte aşikar PNH tablosu ortaya çıkabilir. Bu durumdaki semptomatik hastalar klasik PNH olarak tedavi edilmelidir. PNH da tedavi seçenekleri nelerdir? PNH da kortikosteroidlerin ve androjenlerin her hastada olmasa da hemolizi azaltıcı etkisi gözlenebilmektedir. Kortikosteroid tedavisi özellikle hemolizin yoğun olduğu dönemlerde hemoglobin düzeylerini artırmada etkili olabilmektedir. Ancak bu ilaçların uzun dönem toksisiteleri tedavide kullanımlarını sınırlamaktadır. Eculizumaba hızlı ulaşma olanağının kısıtlı olması nedeniyle kortikosteroidler sıklıkla birinci basamak tedavide kullanılmaktadır. Steroid kullanan hastalarda yanıt alındıktan sonra gün aşırı dozaja geçilerek yan etkiler azaltılamaya çalışılmalıdır. Eculizumab ile kompleman inhibisyonu PNH olgularında hemolizi ve dolayısıyla hemolize bağlı komplikasyonları belirgin derecede azalttığı gösterilen bir tedavi seçeneğidir. Tedavi için önerilen eculizumab dozları başlangıçta 4 hafta süreyle haftada 22
PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU bir 600 mg, 5.haftadan itibaren iki haftada bir 900 mg şeklindedir. Eculizumab ülkemizde ruhsatlı bir ilaç olmayıp endikasyon dışı onay talep edilerek kullanılabilmektedir. PNH da günümüzde kür sağlayabilen tek tedavi yöntemi allojeneik kök hücre naklidir (Allo-KHN). Allo-KHN nin HLA doku grubu uygun vericilerle yapılsa dahi nakille ilişkili ciddi morbidite ve mortalite görülmesi nedeniyle gerçekten çok gerekli ve seçilmiş hastalarda başvurulacak bir tedavi yöntemidir. İlaç tedavisine yanıt vermeyen veya eculizumab ya da steroid tedavisi almak istemeyen, HLA uygun vericisi olan hastalarda Allo-KHN önerilebilir. Bu olgularda her ne kadar kontrollü çalışmalar olmasa da transplantla ilişkili mortalite daha düşük olduğu için miyeloablatif olmayan rejimler tercih edilebilir. Destek Tedavi Folik asit desteği ve gereğinde demir tedavisi unutulmamalıdır. Demir tedavisinin yeni PNH klonunu artırarak hemolitik atakları uyardığı düşünülse de, bu konu tartışmalıdır. Transfüzyonlar semptomatik anemi durumlarında sık başvurulan bir tedavi yöntemidir. Ağır kemik iliği yetersizliği olmadıkça PNH da transfüzyona bağlı hemosideroz riski yoktur. Eritropoietin tedavisi PNH klonunun artışını da uyararak hemolizin artmasına yol açabilmektedir. PNH tedavisinde böbrek yetersizliği olmadıkça yararı yoktur. PNH da immünosupresif tedavi endikasyonu var mıdır? Klasik PNH da kortikosteroid dışında immunosupresif tedavinin yeri yoktur. Ancak klasik PNH lı hastaların izleminde aplastik anemi gelişebileceği unutulmamalıdır. İzlemde hemolizi kontrol altına alındığı halde sitopenileri düzelmeyen hastalarda kemik iliğinde hiposellülarite saptanırsa aplastik anemide olduğu gibi immunosupresif tedavi uygulanabilir. Trombozlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir? PNH lı olguların yaklaşık %30-40 ında tromboz görüldüğü bildirilmiştir. Venöz trombozu olan PNH lı bir hastanın antikoagulan tedavi alması gereklidir. Ancak bu hastalarda trombositopeninin 23
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 varlığı antikoagulasyon için bir risk oluşturur. Trombosit sayısı 50x10 9 /l nin üzerinde olan hastalarda INR düzeyi 2.0-3.0 arasında tutacak şekilde oral antikoagulan tedavi uygulanmalıdır. PNH hastalarında tromboz eğilimi önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olduğu için primer profilaksi de düşünülebilir. Ancak bu konudaki çalışmalar sınırlıdır. Özellikle granülositlerde %50 nin üzerinde PNH klonu tespit edilen olgularda tromboz riskinin arttığı gösterilmiştir. Bu nedenle trombosit sayısı 100x10 9 / l nin üzerinde olan ve antikoagulasyon için bir kontrendikasyonu bulunmayan olgularda %50 nin üzerinde PNH klonu varlığında antikoagulan profilaksi önerilir. 24
PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Yararlanılan Kaynaklar 1. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto Lucio, Dacie JV. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 1995; 333(19):1253-1258. 2. Nakakuma H, Nagakura S, Iwamoto N, Kawaguchi T, Hidaka M, Horikawa K, Kagimoto T, Shido T, Takatsuki K. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone in bone marrow of patients with pancytopenia. Blood 1995; 85(5):1371-1376. 3. Rotoli B, Bessler M, Alfinito F, del Vecchio L. Membrane proteins in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Blood Reviews 1993;7:75-86. 4. Parker C et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106(12): 3699-3709. 5. Hillmen P et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007; 110: 4123-4128. 6. Saso R et al. Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 1999; 104: 392-396. 7. Hegenbart et al. Hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors after minimal conditioning as a curative treatment modality for severe paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:689-697. 8. Claire Hall, Stephen Richards, and Peter Hillmen Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) Blood 2003; 102: 3587-3591. 9) Hillmen P et al. Long-term effect of the complement inhibitor eculizumab on kidney function in patients with paroxismal nocturnal hemoglobinuria. Am J Hematol 2010; 85(8):553-559. 10) Borowitz M et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxismal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B (Clin Cytom). 2010; 78(4): 211-230. 25
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 EDİNSEL SAF ERİTROİD DİZİ APLAZİSİ III. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
EDİNSEL SAF ERİTROİD DİZİ APLAZİSİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU EDİNSEL SAF ERİTROİD DİZİ APLAZİSİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Özet Edinsel saf eritroid dizi aplazisi (ESEDA) normokrom normositer anemi, retikülosit sayısının sıfır veya çok düşük olması, normal lökosit ve trombosit sayısı, eritroid seri öncüllerinin izlenmemesi dışında normal kemik iliği olması ile karakterize bir hastalıktır. Primer ya da sekonder olabilir. Bilinen bir hastalığa bağlı ise onun tedavisi gerekir. Primer olgularda prednizolon ilk tedavi seçeneğidir. 29
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 EDİNSEL SAF ERİTROİD DİZİ APLAZİSİ I. GİRİŞ VE TANIM Edinsel saf eritroid dizi aplazisi normokrom normositer anemi, retikülositopeni ile seyreden, kemik iliğinde miyeloid ve megakaryositer seri hücreleri mevcutken eritroid seri ve öncüllerinin yokluğuyla karakterize, nadir görülen bir hastalıktır. II. TANI Normokrom normositer anemi Retikülosit yüzdesinin sıfır veya çok düşük olması Lökosit ve trombosit sayısının normal olması Eritroid seri öncülerinin izlenmediği, buna karşılık miyelositer, lenfositer ve megakaryositik seri hücrelerin normal olduğu normosellüler kemik iliği ETİYOLOJİ ESEDA ya yol açabilecek herhangi bir sebebin yokluğunda hastalık primer bir hematolojik hastalık olarak kabul edilirken, sekonder ESEDA olarak adlandırılan formu ise aşağıdaki durumlarda gelişebilir: Parvovirüs B19 enfeksiyonu Büyük granüllü lenfositik lösemi (BGL) ve diğer lenfoproliferatif hastalıklar MDS Timoma Otoimmunite Kollajen doku hastalıkları Solid tümörler Rekombinant insan eritropoietin kullanımına bağlı antieritropoietin antikor gelişimi 30
EDİNSEL SAF ERİTROİD DİZİ APLAZİSİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU İlaçlar ABO uyumsuz allojeneik kök hücre nakli TANI İÇİN GEREKLİ İNCELEMELER Tam kan sayımı, periferik yayma, retikülosit oranı Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi Biyokimyasal tetkikler: Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri Anti-nükleer antikor testi Virolojik testler: Parvovirüs B19 ve diğer Radyolojik görüntüleme yöntemleri: Timoma ve diğer lenfoid malinitelere yönelik Kemik iliğinden; sitogenetik tetkikler, T hücre reseptör analizi ve akım sitometrik analizle CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD16, CD56, CD57 yüzey belirteçleri (gereğinde lenfoid malinitelerin dışlanması amacıyla) III. TEDAVİ Bilinen bir sebep saptanamayan hastalarda %10-12 oranında kendiliğinden düzelme olabileceğinden dolayı, hastalar bir ay süreyle spesifik tedavi yapılmaksızın izlenir. Bu süreçte hastaya gerekli olduğunda eritrosit transfüzyonu yapılmalı ve hastalıkla ilişkilendirilebilecek tüm ilaç ve ilaç kapsamındaki uygulamalar sonlandırılmalıdır. Parvovirüs B19 enfeksiyonu saptanan hastalarda 2-3 hafta içinde düzelme izlenmezse, virüse karsı nötrolizan antikorlar içerdiğinden dolayı 400 mg/kg/gün 5 gün süreyle intravenöz immunoglobulin (İvİg) verilebilir. ABO kan grubu uyumsuz allojeneik hematopoietik kök hücre nakli ile ilişkili ESEDA genellikle kendiliğinden düzelebilen bir hastalık olmasına rağmen, nadiren plazma değişimi, immunoadsorbsiyon, kortikosteroid, eritropoietin, rituksimab ve İvİg tedavisine gereksinim duyulabilir. 31
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Timomalı hastalarda cerrahi planlanmalıdır. Ancak, yalnızca cerrahi ile tedavi başarısı düşük olduğundan bu hastalar immunosupresif tedavi adayıdırlar. Timomaya ya da eritropoietin antikoruna bağlı gelişen ESEDA da tanı sonrası immunosupresif tedaviye erken dönemde başlanmalıdır. Bilinen bir hastalık sonucu gelişen ESEDA da sebep olan hastalığın tedavisi genellikle hastalığın düzelmesine yol açmaktadır. Ancak, uygun tedaviye rağmen 1 ay içinde eritropoietik aktivitede düzelme gözlenmeyen hastalarda immunosupresif tedavi planlanmalıdır. Altta yatan hastalık BGL ise en uygun başlangıç tedavisi +/- şeklindedir. Primer ESEDA için prednizolona ağız yoluyla 1mg/kg/ gün veya iki doza bölünmüş olarak 60 mg/gün olarak başlanıp, hastalık remisyona girene kadar devam edilir. On iki hafta içinde yanıt alınamayan hastalarda kortikosteroid daha uzun süreli verilmemelidir. Hematokrit düzeyi yaklaşık %35 e ulaştığında prednizolon dozu yavaşça azaltılarak tedavi 3-4 ay içinde sonlandırılır. Kortikosteroide yanıt olasılığı %50-70 civarındadır. Ancak, yan etkiler nedeniyle uzun süreli kullanım zordur ve üstelik doz azaltımı/idame sırasında nüks sıktır. Bu nedenle başlangıç tedavisi için tek basına veya kortikosteroid ile kombine olarak 3-12 mg/kg/gün dozunda siklosporin daha uygun olabilir. HKHN, HLA-uyumlu kardeş/akraba vericisi olan seçilmiş, refrakter hastalar için potansiyel olarak küratif bir tedavidir. Ancak veriler vaka serilerine dayanır. DESTEK YAKLAŞIMLARI Kronik transfüzyon tedavisi alan hastalar demir yüklenmesi açısından izlenmeli ve gerektiğinde selasyon tedavisi baslatılmalıdır. Uzun süreli immunosupresif tedavi alan hastalar da Pneumocystis jiroveci profilaksisi açısından değerlendirilmelidir. 32
EDİNSEL SAF ERİTROİD DİZİ APLAZİSİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Yararlanılan Kaynaklar 1) Young NS. Pure red cell aplasia. Williams Hematology Eight ed. McGrawHill Companies. Ed. Kaushansky K et al 2010, 485-493. 2) Dessypris EN, Lipton JM. Red cell aplasia Wintrobe s Clinical Hematology 12th ed. Lippincott Williams and Wilkins Ed. Greer JP et al. 2009, 1196-1211. 33
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 ÇOCUKLARDA KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİĞİ IV. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 ÇOCUKLARDA KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİĞİ I. GİRİŞ Kemik iliği yetersizliği tek bir hücre serisinde sayısal azlık (eritroid, miyeloid veya megakaryositik seride) veya her üç seride yetmezlik ile pansitopeni şeklinde ortaya çıkmaktadır. Bu hastalıklar doğumsal veya edinsel olabilir. Pansitopenili hastalarda yapılması gereken incelemeler Tablo 1 de verilmiştir. Kalıtsal kemik iliği yetersizliği sendromları (KKİYS) pansitopeni ile sonuçlananlar (Fanconi anemisi ve diskeratozis konjenita) ve tek bir hematopoetik seriye ait yetersizliklerden oluşur (Diamond Blackfan anemisi, konjenital nötropeniler [Shwachman Diamond sendromu, ağır konjenital nötropeni, Kostmann sendromu, siklik nötropeni ve daha nadir diğer hastalıklar], konjenital amegakaryositik trombositopeni ve radius yokluğu ile giden trombositopeni sendromu). Konjenital diseritropoetik anemiler ise inefektif eritropoeze bağlı eritroid yetersizliğe ve eritroblastlarda karakteristik morfolojik bozukluklara yol açmaktadır. II. APLASTİK ANEMİ Aplastik anemi kemik iliğinde kan üreten elemanlarda belirgin azalma veya yokluk ve mono-bi-pansitopeni ile giden fizyolojik ve anatomik kemik iliği yetersizliğidir. Konjenital veya edinsel olabilir. Pansitopeninin ayırıcı tanısı için yaklaşım Şekil 3 de verilmiştir. İlk tanı anında hastanın pansitopenisi olmasa bile kemik iliği biyopsisiyle aplastik anemi tanısı konulursa Tablo 5 deki tetkiklerle diğer kemik iliği yetersizliği yapan hastalıklar dışlanır. 36
ÇOCUKLARDA KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİĞİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Pansitopeni!"#$%&'()#%* (Hemoglobin, +,)-'./'0%#1*2)-"&'34%&1*/53'$%&*6)*&4'-0'$%&*$"78$8#9"*9:;:3/:3<* hematokrit, lökosit ve trombosit sayısında düşüklük)!"#$%&'$()#*+,)-+!"#$%&'$()#*+.&/+ 0$'*/+*#*1*+)2"*-)2.&%3+ 0$'*/+*#*1*+)2"*-)2.&%3+,$+4*.&"2*+ 5%&-')#+ "#$%&'()*+!,-./012&.324!5.$3.11671.-! 890:%-70124;!+.-72'<24=! *%>2!5.$3.1671.-6!8,.?@5%-!A%! B'%&.//CD'@7!5.$3.16E6=! *'E%-! Şekil 3. Pansitopeninin ayırıcı tanısı 6&-')#+ "%/F2&.! G'>%-$>1%/'4&! H.E!<27?$?!5.$3.16E6! D2-3.1!5'>%-3./$'I2/!8D-%5%>.3'7;! 5%>.3'7=! D-'&%-!<.1.7!5.$3.16E6!8J'$3!A:K=! 5%&-')#+ "#$%&'! 0)#;<2)#+ Q./@2/'!./%&'$'! *'$7%-.324'$!72/R%/'3.! P'1%$%1!.>1.$3'7!./%&'! J.163$.1!3-2&:2$'32>%/'! *'E%-!/.<'-!7.163$.1!5.$3S! =:*.&")<*/+! )*+! DBG!!! 7*"&2$##8#$-+ G.F'F(2-3.!.>1.$3'7!./%&'! 52$##8#$-+ 8$%1101.-'3%!LMNO=! P>1.$3'7!./%&'! 9:*%2$#+!$/&%:$-+! T1.U1.-!! 927$'/1%-! V.<I.$I2/! T&&?/212R'7! W/F%7$'I2/1.-! GXY!!!!!!!!!! 37
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Tablo 5. Pansitopenili hastalarda yapılması gereken incelemeler 1. Ayrıntılı ilaç, toksin, radyasyona maruz kalma öyküsü, ailede AA, MDS veya lösemili birey öyküsü, konjenital anomaliler için fizik muayene 2. Tam kan sayımı, retikülosit, periferik kan yayması 3. ANA ve anti-dsdna titresi, direkt Coombs testi, karaciğer fonksiyon testleri, tüberkülin deri testi 4.Viral seroloji: HİV, EBV, TORCH, parvovirus, hepatit A, B, C. Gerekirse viral PZR. 5. Serum B 12 vitamini, folat, homosistein düzeyleri 6. Kemik iliği aspirasyonu, biyopsisi ve kemik iliği sitogenetik incelemesi 7. Fanconi anemisini dışlamak için kan lenfositleri veya deri fibroblastlarında klastojen ajan ile (diepoksibütan veya mitomisin C) kromozom kırıklarının değerlendirmesi 8. Diskeratozis konjenita tanısı için telomer uzunluğunun veya geninin değerlendirilmesi, spontan kromozom kırıklarında sağlıklı bireylere göre artışın belirlenmesi ve bu kırıkların klastojen ajanlarla artmaması 9. Akım sitometrisi ile CD55, CD59 tayini (PNH paneli) 11. Shwachman Diamond sendromunu dışlamak için tetkikler (iskelet grafisi, akciğer grafisi, pankreatik CAT sintigrafisi, pankreas fonksiyon testleri, dışkı incelemesi) 12. Kalıtsal kemik iliği yetmezliği sendromları düşünülüyor ise yapılabilirse mutasyon analizi 38
ÇOCUKLARDA KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİĞİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU EDİNSEL APLASTİK ANEMİ Tanımlama: Tanısal kriterler Tablo 6 da özetlenmiştir. Tablo 6. AA sınıflaması için tanısal kriterler Ağır AA Çok ağır AA Ağır olmayan AA Periferik kanda sitopeni Aşağıdakilerin en az ikisinin olması Nötrofiller 0.5 x 10 9 /l Trombositler 20 x 10 9 /l Retikülositler 20 x 10 9 /l Yukarıdakinin aynısı, ancak Nötrofiller 0.2 x 10 9 /l Yukarıdaki kriterleri karşılamayan pansitopeni Kemik iliği sellülaritesi <%25 VEYA %25-50 ve hematopoietik elemanlar <%30 Tedavi Tablo 7 de özetlenmiştir. Tablo 7. Aplastik anemili çocukların tedavisi için öneriler 1. Ağır olmayan aplastik anemi: Yakın izlem ve destek bakım/tedavileri: Hafif ve orta ağırlıktaki aplastik anemili hastaları kendiliğinden düzelme açısından izlemi gerekir. Ağır aplastik anemi ve/veya kanamalı ağır trombositopeni ve/veya transfüzyon gerektiren kronik anemi ve/veya ağır enfeksiyonlar gelişirse: Ağır aplastik anemi gibi tedavi edilir. 2. Ağır aplastik anemi: - HLA uyumlu kardeş verici varsa allojeneik kök hücre nakli* - HLA uyumlu kardeş verici yoksa : Hastayı ATG, siklosporin A, metilprednizolon, veya Danazol ve G-CSF ile tedavi edin. - Yanıt yoksa veya yanıt sonrası ağır aplastik anemi tekrar ortaya çıktıysa ve uygun verici bulunabilirse HLA uyumlu akraba dışı vericiden kök hücre nakli (kemik iliği, periferik kök hücre veya kordon kanı nakli). Uygun verici yoksa 2. kür immunsupresif tedavi yapılabilir. *Tanıda tüm aplastik anemili hastalar için aile içi HLA uygun verici taraması yapılmalıdır. 39
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Tablo 8. Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi Ağır AA Yanıtsız Devam eden ağır aplastik anemi Kısmi Yanıt Tam Yanıt Transfüzyon bağımlılığından kurtulma Ağır AA kriterleri artık tutmuyor Hb yaş ve cinsiyet için normal Nötrofil 1.5 x 10 9 /l Trombosit 150 x 10 9 /l Ağır Olmayan AA Yanıtsız Devam eden ağır olmayan AA VEYA kötüleşme TEDAVİ Destek tedavi Kısmi Yanıt Tam Yanıt (Eskiden varsa) transfüzyon ihtiyacının kalmaması VEYA Bir ya da daha fazla seri değerinde 1 kat artış yada normalleşme VEYA Bir ya da daha fazla seride aşağıda belirtilen artışların olması: HB 3 g/dl Nötrofil 0.5 X 10 9 /l (başta bu değerden düşük ise) Trombosit 20 x 10 9 /l (başta bu değerden düşük ise) Ağır AA deki gibi 1. 2. Zararlı ilaç ve toksine maruz kalmanın önlenmesi. Kesin endikasyon olmadan eritrosit ve trombosit transfüzyonu yapılmamalıdır. - Minör grup antijenlere karşı duyarlanma riskini azaltmak ve sonradan gelişebilecek antikorların tanımlanabilmesi için transfüzyon öncesi tam kan grubu tiplendirmesi yapılması önerilir. - Transplantasyon antijenlerine duyarlanmayı önlemek için kan bağı olan akrabalardan transfüzyondan kaçınılması önerilir. 40