OTOİNFLAMATUAR HASTALIKLAR TEDAVİ Dr. Z. Birsin Özçakar Ankara ÜTF Çocuk Nefroloji & Romatoloji B.D.
Tedavi AAA Kolşisin Diğer ilaçlar Nadir otoinflamatuar hastalıklar
Kolşisin-Etki mekanizması Bilinen en eski terapötik maddelerden Colchicum autumnale (çiğdem, safran) bitkisinden elde edilen bir alkaloid İnflamatuar hücreler üzerine belirgin etki, sistemik etki, önerilen dozda çok hafif yan etkiler önemli tedavi seçeneği Slobodnick A. Am J Med 2015;128:461-70
Terkeltaub RA. Semin Arthritis Rheum 2009;38:411-419 Paschke S. J Leukoc Biol 2013;94:1091-1096 Martinon F. Nature 2006;440:237-241 Kolşisin-Etki mekanizması Tam olarak bilinmiyor Hücre içi mikrotübülüsleri ile etkileşime geçerek, inflamatuar hücrelerin göçü, sinyal iletimi ve sekretuar fonksiyonlarını önlemekte Son dönemde kaspaz-1 aktivasyonunu engellediği (aktif IL-1β oluşumunu ve ikincil TNF-α, IL-6 düzeylerini azalttığı) gösterildi
Kolşisin-Etki mekanizması Leung YY. Sem. Arthritis and Rheum 2015;45:341-50
Kolşisin- Farmakokinetik özellikleri Gül A. IMAJ 2014;16:281-4
Kolşisin- Farmakokinetik özellikleri Biyoyararlanımı %24-88 Tepe plazma konsantrasyonuna 1 saat sonra, max antiinflamatuar etkisine 24-48 saat sonra (lökosit içi birikimi) P glycoprotein, sitokrom P3A4 ekspresyonunda kişisel değişiklikler olabilir; fazla expresyon yetersiz kolşisin yanıtına sebep olabilir Slobodnick A. Am J Med 2015;128:461-70
Kolşisin- Farmakokinetik özellikleri Slobodnick A. Am J Med 2015;128:461-70
Kolşisin - AAA Ozkan E, Okur O, Ekmekçi, A, et al. A new approach to the treatment of periodic fever Med Bull İstanbul Med Fac 1972;5:44-9 Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever N Eng J Med 1972;21:1302
Kolşisin - AAA Erişkinlerde 3 bağımsız, plasebo kontrollü çalışmada kolşisinin atak sıklığını azalttığı gösterildi Goldstein RR. Ann Intern Med 1974;81:792-4 Zemer D. N EJM 1974;291:932-4 Dinarello CA. NEJM 1974;291:934-7 Çocuklarda da açık etiketli çalışmalarda etkinliği gösterildi Levy M. Br Med J 1977;2:808 Lehman TJ. J Pediatr 1978;93:876-8 Majeed HA. J Pediatr;1990;116:997-9
Kolşisin - AAA Hastaların % 60-70 inde tam düzelme % 20-30 unda kısmi düzelme % 5 tedaviye dirençli Zemer D. Arthritis Rheum 1991;34:973-7 Majeed HA. Eur J Pediatr 1989;148:636-41
Kolşisin - AAA Amiloidoz gelişimini önler Zemer D. N EJM 1986;314:1001-5 809 çocuk hasta amiloidoz Ø Zemer D. Arthritis Rheum 1991;34:973-7 Majeed HA. QJM 1999;92:309-18 704 çocuk hasta 1 inde KBY (Tedavi uyumsuz) Padeh S. Pediatr Clin North Am 2005;52:577-609 Türk çocuk serisi (435) %2.3 amiloidoz (Tedavi uyumsuz) Saatçi U. Eur J Pediatr 1997;156:619-23
Kolşisin - AAA Amaç atakları kontrol etmek amiloidoz gelişimini engellemek (erişkinde min 1mg/gün) atak arası dönemde subklinik inflamasyonu baskılamak AAA tanısı ve ilk tedavisi bu konuda uzman bir hekim tarafından yapılmalı Takip pediatrist tarafından yapılabilir, yılda bir merkez kontrolü önerilmekte
Kolşisin - AAA 1.16 mg/m²/gün 0.03 mg/kg/gün Ozkaya N. Clin Rheumatol 2003;22:314-7 <5 yaş 0.5 mg/gün 5-10 yaş 0.5-1 mg/gün >10 yaş 1-1.5 mg/gün Kallinich T. Pediatrics 2007;119:e474-83 Günde tek doz ya da bölünmüş dozlarda Tedaviye ömür boyu devam edilir
Kolşisin - AAA Hasta atak geçirmeye devam ediyorsa Atak arası dönemde AFG leri yüksekse Doz arttır (0.5 mg/gün) Maks kolşisin dozu 2mg/gün (Erişkin için 3 mg/gün) Hentgen V. Sem Arthrit & Rheum 2013;43:387-91
AAA - Atak tedavisi Kolşisin tedavisine aynen devam et Diğer nedenleri ekarte et Destek tedavisi (iv sıvı, SDAİİ)
AAA - Atak tedavisi Atağı tetikleyen faktörlerin sorgulanması Fiziksel ya da emosyonel stres Menstrüasyon Travma Soğuk Enfeksiyonlar Açlık Uykusuzluk Yorgunluk Bazı gıdalar
AAA - İzlem Tedavi uyumu, yanıtı ve yan etkiler 3,6, 12 ayda bir izlenmeli Lab testleri; BFT, KFT, TKS, CK, TİT, AFG (EÇH, CRP, SAA..)
Kolşisin-yan etkiler Böbrek yetmezliği kolşisin toksisite riski yüksek Hangi GFH da ne kadar azaltılsın? Genellikle GFH <10ml/dak/1.73m² ise %50 azalt ; 1mg/gün Yan etkiler yakından izlenmeli Karaciğer sirozunda dikkatli kullanım
Kolşisin-yan etkiler Oldukça nadir En sık GİS yan etkileri, genellikle doz bağımlı (%5-10 hastada) Miyopati, miyalji KCFT bozukluğu (>2 kat artış doz azaltımı) Lökopeni, anemi, pansitopeni Ürtiker, eritem, ödem, alopesi Leung YY. Sem. Arthritis and Rheum 2015;45:341-50
Kolşisin-yan etkiler Kadınlarda infertile yaptığına dair bilgi yok Gebelikte kolşisine devam edilmeli Kolşisinin bilinen mutajenik ya da teratojenik etkisi yok Emziren anneler kolşisine devam edebilir Erkeklerde nadiren azospermi yapabiliyor, AAA nın kendiside azospermi ve infertilite yapabilir Ozen S. Ann Rheum Dis 2016;75:644-51 Diav-Citrin O. Am J Obstet Gynecol 2010;203:e1-6
Kolşisin intoksikasyonu Terapötik indeksi dar: Toksik olan, olmayan ve letal doz arasında net bir ayrım Ø Ciddi, ölümcül Doz aşımı Karaciğer-böbrek yetmezliği İlaç etkileşimlerine Dikkat edilmeli Aileler bilgilendirilmeli Kronik zehirlenme: Nöromiyopati, sitopeni Leung YY. Sem Arthritis and Rheum 2015;45:341-50
Kolşisin intoksikasyonu 0.5-0.8 mg/kg Ciddi toksisite riski >0.8 mg/kg Ölümcül Serum kolşisin düzeyi >10 ng/ml toksik etki Erken dönem (ilk 24 saat): GİS bulguları, dehidratasyon Geç dönem (ilk 7 gün): ABH, karaciğer yetmezliği, kemik iliği hipoplazisi, miyokard depresyonu, ARDS, metabolik bozukluklar, aritmi,dik, şok Erken dönemde gastrik lavaj, aktif kömür Destek tedavi HD, PD, Hemoperfüzyon, ET, plazma değişimi etkisiz Slobodnick A. Am J Med 2015;128:461-70
AAA - Diğer tedaviler Kolşisin dirençli AAA hastaları İkincil amiloidoz gelişen hastalar KBY gelişen hastalar Eşlik eden sistemik vaskülit, kronik artriti olanlar Gül A. IMAJ 2014;16:281-4 Gratagliano I. Clinical Pharmacol & Therapeutics 2014;95:89-97
Kolşisin dirençli AAA AAA tanısından emin olunmalı Diğer otoinflamatuar hastalıklar dışlanmalı En az 3-6 ay efektif dozda, düzenli kolşisin kullanımı olmalı Atak takibi ve atak arası izlem yapılmalı Gül A. Best Practice & Reseach Clinical Rheumatol 2016;30:296-303
Kolşisin dirençli AAA Tolere edilebilen maks dozda kolşisini düzenli kullanmasına rağmen Atak geçirmeye devam eden ( 6 atak/yıl ya da 3 atak/4-6 ayda) ( 1 atak/ay-en az 6 ay) Atak arasında AFG leri yüksek olan hastalar Gül A. Best Practice & Reseach Clinical Rheumatol 2016;30:296-303 Hentgen V. Sem Arthrit & Rheum 2013;43:387-91
Kolşisin dirençli AAA Gül A. IMAJ 2014;16:281-4
Kolşisin dirençli AAA Azatiopürin, Thalidomid, İnterferon α Anti-TNF tedaviler (özellikle eşlik eden kronik artrit, IBH varsa) IL-1 blokajı yapan ilaçlar Grattagliano I. Clinical Pharmacol & Therapeutics 2014;95:89-97 Gül A. Best Practice & Reseach Clinical Rheumatol 2016;30:296-303
IL-1 blokajı yapan ilaçlar Anakinra - Kineret (rekombinan IL-1 reseptör antagonisti) 1-2 mg/kg/gün; sk Kanakinumab - İlaris (IL-1β ya karşı insan monoklonal antikoru) FDA onayı (+) 2 mg/kg/gün; 4-8 haftada bir; sk Rilonacept-Arcalyst (Reseptör füzyon proteini) 2.2 mg/kg/hafta (maks 160 mg); sk Grattagliano I. Clinical Pharmacol & Therapeutics 2014;95:89-97
IL-1 blokajı yapan ilaçlar Alghamdi M. Clin Rheumatol 2017;36:1707-13
64 hasta (40 ı Türk) %76.5 tam yanıt, %18.8 atak sıklığında azalma; 3 hasta yanıtsız %72.5 M694V homozigot 4 hasta enjeksiyon yerinde reaksiyon, 1 hastada intersitisyel pnömoni nedeni ile ilaç kesimi
40 hasta (29 u Türk) %67.5 tam yanıt, %32.5 atak sıklığında azalma %77.4 M694V homozigot Ciddi yan etki Ø
IL-1 blokajı yapan ilaçlar Kolşisin dirençli AAA da etkin Tek başına anti-il1 tedavisi ile ilgili deneyim Ø Anti-IL1 ilaçların amiloidoz gelişimini önlediğine dair veri Ø Anti-IL1 kullanan hastalar mutlaka kolşisin kullanmalıdır Anti-IL1 ilaçların uzun süreli etkinliği ve emniyetlerini gösteren randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır
Amiloidoz tedavisi Kolşisine devam edilmeli (2mg/gün) Biyolojik ilaçlar Destek tedavisi Diyaliz ve böbrek nakli
Amiloidoz tedavisi - Biyolojik ilaçlar Anakinra: 19 hasta Nefrotik sendrom (n=4) proteinüride azalma KBY (n=8) Böbrek nakli (n=8) Kanakinumab: 1 hasta Nefrotik sendrom proteinüride azalma Van der Hilst JCH. Biologics: Targets and Therapy 2016;10:75-80
Eşlik eden hastalık tedavisi Kronik artriti olan hastalar intraartiküler steroid, mtx, biyolojik Uzamış febril miyalji steroid Vaskülit steroid
Diğer otoinflamatuar hastalıklar Multi disipliner yaklaşım gerekli Amaç hastalık aktivitesini kontrol etmek, organ hasarını engellemek Erken tanı ve tedavi önemli
Kriyopirin ilişkili periyodik ateş sendromları Randomize kontrollü ve gözlemsel çalışmalar IL-1 blokajı yapan ilaçlar etkin Anakinra, kanakinumab, rilonasept Bir ilacın öbürüne üstünlüğü Ø Aktif hastalıkta organ hasarının önlenmesi için uzun süreli IL-1 inhibisyonunun mümkün olan en erken zamanda başlanması önerilmekte Ter Haar NM. Cur Opin Rheumatol 2014;26:252-8 Ter Haar NM. Ann Rheum Dis 2015;74:1636-44
TNF reseptörü ilişkili periyodik sendrom Retrospektif kohort çalışmaları, küçük prospektif çalışmalar SDAİİ, steroidler atak sırasında kısmi yarar Sık atak ve/veya subklinik inflamasyon IL-1 blokajı yapan ilaçlar Etanersept Ter Haar NM. Cur Opin Rheumatol 2014;26:252-8 Ter Haar NM. Ann Rheum Dis 2015;74:1636-44
Mevalonat kinaz eksikliği Retrospektif kohort çalışmaları SDAİİ, steroidler atak sırasında kısmi yarar Sık atak ve/veya subklinik inflamasyon IL-1 blokajı yapan ilaçlar Hastaların 2/3 ünde etkin Etanersept, adalimumab Ter Haar NM. Cur Opin Rheumatol 2014;26:252-8 Ter Haar NM. Ann Rheum Dis 2015;74:1636-44
Özet Kolşisin AAA hastalarında ilk ve en önemli tedavi seçeneği Kolşisin dirençli AAA hastalarında IL-1 blokajı yapan ilaçlar kullanılmalı CAPS hastalarında IL-1 blokajı yapan ilaçlar etkin AAA ve CAPS dışındaki otoinflamatuar hastalıklarda tedavi verileri sınırlı Daha fazla çalışma gerekli