53. UPK 03-07 Ekim / Bursa Dayanıklılık/Yatkınlık Duygudurum bozukluklarının tedavisinde melatonin ve melatonin reseptör agonistlerinin kullanımı Doç. Dr. Elif Oral Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri ABD
Sunum planı Biyolojik ritim DDB da ritim Melatonin DDD olarak melatonin neden işe yaramalı? Çalışmalar
BİYOLOJİK RİTİM Sağlıklı bir organizmada senkronizasyon ve sıralı bir işleyiş şarttır. Sistem, sıralı bir biçimde ortaya çıkışı temsil eden birçok ritim ile yürür.
Sirkadyen süreç
BİYOLOJİK RİTİM Serotonin, ritmi etkileyen ve aynı zamanda da hem mevsimsel hem de sirkadyen ritmi olan en kilit nörotransmitterdir denebilir. Ritim genleri serotonerjik nöronlar vasıtasıyla açılır. 5HT ile ilişkili her türlü mekanizma, ilaçlar da dahil bu yolla uyku uyanıklık düzeni üzerine etki eder.
BİYOLOJİK RİTİM Dopaminin de belirgin bir ritmi vardır. NA, tonik bir biçimde hemen tüm davranışlara eşlik eden görece sabit bir salınıma sahip denebilir. Glutamaterjik nörotransmisyonun da oldukça sıkı bir ritmi vardır.
BİYOLOJİK RİTİM Duygudurum da tıpkı vücut ısısı gibi bir sirkadyen ritim izler. Process C ile ilişkili değişikliklere bakacak olursak erken sabahta duygudurum en çökkün halindedir, gün boyunca düzelerek akşam saatlerinde en kalkınmış duygudurum haline ulaşılır ve sonra gece boyunca giderek yine düşer. Process S ile ilgili duygudurum değişiklikleri ise; uyku yükünün en az olduğu sabah saatleri duygudurum en iyi halindedir ve uyanık kalma süresi uzadıkça giderek düşer.
DUYGUDURUM BOZUKLUKLARINDA RİTİM Gün içerisindeki başarılı duygudurum regülasyonu için de tıpkı uyku-uyanıklık döngüsünde olduğu gibi homeostatik ve sirkadyen salınımlar arasında zamansal bir uyum olması gerekir. Bu iki düzenek aralarındaki senkronizasyon kaybolursa ya da düzeneklerin özellikleri silikleşirse duygudurumda salınımlar ortaya çıkabilir.
*Wirz-Justice A. (2007)
DUYGUDURUM BOZUKLUKLARINDA RİTİM Bipolar spektrumda ise ritimlerin desenkronize olmaktan ziyade esnekliğini yitirdiği söylenebilir. Bipolar hastaların fibroblastlarının hücresel saatlerinin işlevsel ama yavaş olduğu tespit edilmiş, daha uzun bir periyotları var ve Lityum ile ritmin modülasyonuna da sağlıklı gönüllülere göre daha az duyarlılar.
DUYGUDURUM BOZUKLUKLARıNDA RITIM BAB da ritmin esnekliğini yitirdiğinin önemli bir göstergesi de uyku düzenindeki bir bozulmanın yeni bir atağı tetikleyebilmesidir. Ritim eski haline dönemeyebilir BAB da clock gen amplitüdlerinde azalma gösterilmiştir. Yang et al.2009
DUYGUDURUM BOZUKLUKLARINDA RİTİM BAB da enerji seviyesi manide yüksek depresyonda düşük Manide mitokondrial respt sayısında ve ATP üretiminde artış depresyonda ve ötimide düşme BAB mitokondrial bioenerjetiklerin fazik disregülasyonunun durumsal bir bozukluğa işaret ettiği düşünülüyor Melatonin, ürik asit ve ATP üretimi de manide artıyor Morris G et al. Neuroscience and Biobehavioral reviews, 2017
DUYGUDURUM BOZUKLUKLARINDA RİTİM Mevsimsel özellikler gösterme, hem depresif hem de bipolar ve ilişkili bozuklukların, bir mevsimde başlayıp diğer bir mevsimde rahatlayan ve bu şekilde tekrarlayıcı özelliğe sahip olanları için kullanılan bir tanımlamadır. Duygudurumda mevsimsellik bir skala şeklinde düşünülürse bir ucunda MAB olanlar diğer ucunda ise duygudurumu mevsimden hiç etkilenmeyenler bulunur. Arada ise kış ya da yaz mevsimine özgü olarak hafif duygudurumsal ve veya vegetatif belirtiler deneyimleyen subsendromal MAB lar yer alır.
BİPOLAR SPEKTRUM SİRKADYEN SİSTEM VE ÖDÜL SİSTEMİ İLİŞKİSİ Bipolar spektrumda ödül sistemindeki aşırı duyarlılığın yatkınlık göstergesi olabileceğine dair çalışmalar var Bu modele göre ödül duyarlılığı bir sirkadyen ritim içeriyor Ödüle karşı aşırı duyarlılığı olan bir kişi ödül sistemini aktive edici ya da deaktive edici bir olay yaşadığında bu durum sirkadyen ritmi düşündüğümüzden daha kolay bozuyor ve hipomanik, manik ya da depresif belirtilere neden olabiliyor* *Alloy BL. et al. Annu Rev Clin Psychol. 2015
DUYGUDURUM BOZUKLUKLARINDA MELATONİN Bipolar Depresyonda ve MDB da melatonin salınımının miktarı, salınım başlama ve bitiş paterni değişmiş bulunmuş. Işık etkisiyle, BAB da depresif, manik, ötimik dönemlerde melatonin kontrollere göre daha fazla baskılanmaktadır. Hem Li hem de VA bu duyarlılığı azaltmaktadır* MAB ve PMDD de ışık melatonin sekresyonunu kontrollere göre daha çok baskılamaktadır** *Nurnberger JI Jr.et al Arch gen psych.2000 **Parrly BL et al. Chronobiol int. 2010
DUYGUDURUM BOZUKLUKLARINDA MELATONİN Bipolar spektrumda melatonin salınım ritmi süresi miktarıyla ilgili çok sayıdaki çalışma bunların farklı duygudurum halleriyle ilişkili olabileceğini düşünerek sonlanmış. Manide gündüz artmış seviyeler Erkenleşmiş melatonin piki Depresyonda gecikmiş melatonin piki ve ötimik dönemden daha düşük melatonin seviyesi Alloy LB et al. Curr Psychiatry Rep, 2017
DUYGUDURUM BOZUKLUKLARINDA MELATONİN Bazı çalışmalarda melatonin kararlı seviyesi duygudurum geçişlerinde düşük bulunup durumsal özellik olabilir mi denilmiş Gün ışığı ile melatonin baskılanması durumuna aşırı duyarlılık da risk altındaki kişilerde ve Bipolar spektrumda bulunmuş Bipolar spektruma has bir değişiklik olmadığı ifade eden çalışmalar da var
DUYGUDURUM BOZUKLUKLARINDA MELATONİN Akşamlık tipinde sabahlılığa göre faz geçişlerinde daha geç başlayan melatonin salınımı var ve bu kronotip DDB ile daha ilişkili gibi görünüyor Bipolar spektrumda da kronotipi akşamlık yanlısı bulanlar da fark bulmayanlar da var. MDB ile Bipolar spektrum arasında kronotip farkı bulmayanlar da var
DUYGUDURUM BOZUKLUKLARINDA MELATONİN PMDD 5 Kontrol 5 Hem luteal hem foliküler fazda PMDD de melatonin azalmış bulunmuş L fazlarda daha da düşük hem noktürnal salınımı hem de amplitüdü azalmış* PMDD 7 Kontrol 5 Luteal fazda insomnia yakınması olan PMDD hastalarında PSG çalışması PMDD nin PSG farklılığı sadece şu olmuş SWS anlamlı şekilde artmış ve melatonin anlamlı şekilde azalmış * Kim DR. et al. Curr Psychiatry Rep. 2011 ** Shechter A. et al. Sleep med. 2012
MELATONİN
MELATONİN N asetil 5 metoksitriptamin Melatonin insanlar da dahil olmak üzere pek çok omurgalıda öncelikle pineal bezde sentezlenir ve SCN un çevresel ışık / karanlık döngüsü ile düzenlenir. Melatonin bu düzenlemede mevsimsel döngüyle de ilişkili olacak biçimde aydınlık ve karanlık işlevselliklerini hizaya sokmakta önemli rol sahibidir. Organizmaya sırasıyla günlük ve yıllık bilgileri sağlar. Bu bilgi uyku, sıcaklık düzenlenmesi ve mevsimsel üreme değişiklikleri için çok önemlidir.
MELATONİN Uyku-uyanıklık Uyku latansını kısaltmak TST ve SQ yi arttırmak Faz erkenleştirmek ya da geciktirmek Vücut ısısının düzenlenmesi İmmün yanıt Vazodilatasyon/ vazokonstrüksiyon/kardiyovasküler parametreler Proliferasyon Onkostatik Antioksidasyon serbest radikal süpürülmesi (reseptör dışı bir iş şeklinde bağlanmadan da yapıyor) Yüksek dozlarda antigonadotropik etkisi vardır, Gnrh supresyonu yapar, menstruasyonu baskılar Epigenetik modülasyon özelliği var Pytka K et al Pharmacological Reports, 2017 Slominski MR, et al Molecular anda Cellular Endocrinology, 2012
MELATONİN MT1, MT2 ve MT 3 (böbrek, beyin, oosit) G proteinine bağlı reseptörlerle çalışıyor Hidroksilasyonla KC de metabolize ediliyor YÖ 10 dk kadar deposu da yok, yani dolaşımdaki miktar direk salınımı yansıtıyor denilebilir. Melatonin çok çeşitli ikincil ulaklarla çalışıyor MT1 ve 2 camp azalması ve adenilat siklaz inhibisyonu ile ayrıca MT2, PKC aktivasyon artışı ve cgmp artmasıyla ilişkili.
MELATONİN Hücre tipine göre MT1 ve 2 pek çok yolla ilişkili. MT1 agonizması MT2 nin hem agonizması hem antagonizması AD etkiyle ilişkili bulunmuş Melatoninin kendisinin 5HT2A antagonistik etkisi var ve serotonin modülasyonunda da rolü var
MT2 özellikle anksiyete depresyon uyku bz Alzheimer ve ağrının patofizyolojisi ve farmakolojisinde yer almaktadır. Selektif MT2 agonistlerinin hipnotik ve anksiyolitik etkisi olduğu gösterilmiştir. Duygudurum üzerine olan etkilerinde şimdilik MT1 e göre MT2 agonistleri daha önemli bir odak noktası gibi durmaktadır. Comai S & Gobbi G. J Psychiatry Neurosci, 2014
BAB da MT1 sinyalinin olmaması depresif belirtiler ve davranış anomalileriyle ilişkili bulunmuştur. Sirkadyen ritmin MT reseptörleri üzerinden resenkronizasyonu BAB tedavisinde DD semptomları ve bilişsel işlevler üzerine etkili olmaktadır Norris, ER, et al J. Affect. Disord. 2013
ÇALIŞMALAR
MELATONİN
MT1 gen delesyonlu farelerde zorlu yüzme testinde immobilizasyonda artma ve hareketlilikte azalma MT1 delesyonu olmayanlar ise orta alanda daha fazla vakit geçirme Parkinson modelinde ratlarda MT2 modülasyonunun AD benzeri etkileri Zorlu yüzme testinde 10 mg/kg melatoninin 40 mg/kg imipramine eklenmesinin AD etkinliği arttırdığı Pytka K, et al Pharmacological reports, 2017 Noseda ACD, et al Behav Brain Res 2014 Ergün Y, et al. Eur J Pharmacol 2008
Zorlu yüzme testinde 5mg/kg melatoninin immobilizasyon zamanı azaltmak üzerinde 50 mg/kg klomipramin eşdeğeri etki gösterdiği Luzindol ile MT1 ve MT2 antagonistik etki oluşturulmasının zorlu yüzme testinde melatonin ile ortaya çıkan immobilizasyondaki azalmayı geri çevirdiği Melatonin verilen ratlara 5HT 2A-2C agonisti ya da 5HT verilmesinin de melatoninin immobilizasyon zamanı üzerine olan etkisini ortadan kaldırdığı Micale V, et al Eur Neuropsychopharm. 2006
Uzun süreli AD kullanımının (klomipramin, fluoksetin ve desipramin) hipokampusta MT 1 mrna seviyelerinde artış MT 2 mrna seviyelerinde azalmayla ilişkili olduğu Striatumda MT 1 mrna seviyelerinde azalma ve MT 2 mrna seviyelerinde anlamlı değişiklik olmadığı Imbesi M, et al Int J Neuroprot Neuroregener. 2006
Postmortem bir çalışmada 14 depresyon (5 MDB, 9 Bipolar ) 14 kontrol Alkol madde kullanımı kaydı olmayan Nöropatolojiyle dejeneratif hastalığı olmadığı teyit edilmiş Hipotalamik MT2 immünoreaktivitesinin SCN a sınırlı olduğu SCN da MT1 immünoreaktif hücre sayısının arttığı MT1 immünoreaktif hücre sayısının hastalık başlangıç yaşıyla negatif, hastalık süresiyle pozitif korelasyona sahip olduğu Wu YH, et al J Affect Disord 2013
Dışarıdan alınan melatoninin etkileri üzerine yapılan çalışma verileri çelişkilidir. MDB da melatoninden ziyade melatonin agonistleri daha etkin görünüyor
Meme Ca da cerrahi sonrası 6 mg/g 12 hafta melatonin verilmesi depresif belirti ortaya çıkma riskini anlamlı ölçüde azaltmış, TST ve SQ artmış. Hansen MV. Dan Med J, 2014
BAB depresyonda ise sistematik gözden geçirme ve meta analizlerde AD etkinliğine dair açık kanıt yok Sirkadyen ritmin MT reseptörleri üzerinden resenkronizasyonu BAB tedavisinde DD semptomları ve bilişsel işlevler üzerine etkili olabilmektedir Norris, ER, et al J. Affect. Disord. 2013
BMI 30 ve üzeri ve iştah artışı olan postmenapozal kadınlarda 20 mg/g fluoksetine 5 mg/g melatonin ya da plasebo eklerek yürütülen 24 haftalık bir çalışmada melatonin grubunda depresif ya da anksiyete ilişkili semptomatolojide gruplar arasında anlamlı fark bulunmazken (her iki grupta da anlamlı bir düzelme var) melatonin grubunda BMI de ortalama 4 puan bir azalma ve insomnia şiddetinde de belirgin bir azalma tespit edilmiş. Chojnacki C, et al J Physiol Pharmacol, 2015
Sadece RK çalışmaların dahil edildiği bir gözden geçirmede Melatonerjik etkinin MDB, MAB, Hipomani, Bipolar depresyon ve Bipolar mani üzerinde etkileri değerlendirildiğinde Belirgin bir etkinlik göze çarpmıyor ama Değerlendirmeye alınan 8 çalışmadaki toplam örneklem sayısı 289 Melatonin dozu bir çalışmada 1200 mg kullanılmış, dışlanmış Oral bioyararlanımı %15 civarı YÖ çok kısa yeme alışkanlıkları, kontrasepsiyon, sigara, kafein hepsi de bioyararlanımda etkili bunları göz önüne alarak çok sayıda çalışma dışlanmış De Crescenzo F, et al Acta Psychiatrica Scandinavica, 2017
Başarılı bir biçimde EKT ile tedavi edilmiş olan 35 hastanın 3 aylık izlem çalışmasında hastalar fluoksetin+plasebo ya da fluoksetin+melatonin ile izlenmiş Uyku parametreleri ve relaps oranları açısından gruplar arasında fark bulunmamış Grunhaus L, et al. J ECT. 2001
ANTİEPİLEPTİK ETKİSİ Glutamaterjik aktiviteyi azaltıp gaba aktivitesini arttırarak nöronal elektriksel aktiviteyi düzenler Çeşitli epilepsi modellerinde antiepileptik etkinliği gösterilmiştir. Melatoninin voltaj kapılı Ca++ kanal blokajı yaparak nörotransmitter salınımını inhibe ettiğini gösteren yeni bir çalışma da var ve bu da muhtemelen antiepileptik aktivitesini destekliyor. Tchekalarova J, et al Epilepsy Behav 2013
ANTIEPİLEPTİK ETKİSİ Farelerde 800 mg/kg/g e kadar olan dozlarda iyi tolere ediliyor. Status epilepticusu hafifleterek nöronal hasarı önlediği Epileptik ratlarda nöbet sayısını azalttığı Epilepsili ratlarda Hipokampal CA1, priform kortex hasarını azalttığı hatta hipokampal 5HT azalmasını da geri çevirdiğine dair çalışmalar var.
NÖROMODÜLATÖR ETKİSİ Çok çeşitli nöronları ve ligant ve voltaj kapılı iyon kanallarını modüle edici etkileri var Dışarıdan alınan melatonin Bcl2 yi ve BDNF yi arttırıyor Sitokrom c nin sitozole boşalmasını engelleyerek Kaspaz aktivitelerini önlüyor Kolinasetil transferaz aktivitesinin arttırıyor Anwar J. Egyptian journal of basic and applied science 2015
RAMELTEON
RAMELTEON Ramelteon selektif MT1 ve 2 agonist MI,II,II ve IV şeklinde metabolitleri var oral bioyararlanımı oldukça düşük YÖ 1-2.6 saat Major aktif metaboliti olan MII, MT1 ve MT2 için benzer afinite ilgisine sahip ancak ramelteonun neredeyse %10 u kadar afinitesi olmasına rağmen ortalama 30 kat yüksek (20-100 kat arası) plazma konsantrasyonu nedeniyle ramelteonun uyku regülasyonu üzerindeki etkisinin sürmesinde önemli olduğu düşünülüyor 8 mg tb İnsomnia dışında deliryum önlemede de rolü var Sedasyon ve artık etki yapmaz bağımlılık potansiyeli de taşımaz
RAMELTEON 24 hafta ötimik BAB, 8 mg eklenmiş 42 R 10 kişi çalışmadan çıkmış 16 relaps: 10 depresyon, 3 mani, 3 karma 16 tamamlamış 41 plasebo 9 kişi çalışmadan çıkmış 24 relaps : 16 depresyon, 3 mani, 5 karma 8 tamamlamış Norris, ER, et al J. Affect. Disord. 2013
RAMELTEON Düşük dozlarda daha iyi kronobiyolojik etki gösterdiğine dair kanıtlara dayanarak * Sublingual ramelteonun 0.1, 0.4, 0.8 mg/g dozlarında verildiği plasebo kontrollü bir çalışmada ötimik BAB I hastalarda relaps ortaya çıkana kadar ya da 1 yıl izlemde standart tedaviye ek olarak kullanılmış. Tedaviye eklenmesini önerebilecek sonuçlara ulaşılamamış** *Anwar J. Egyptian journal of basic and applied science 2015 **Mahableshwarkar AR, J. Aff. Disord. 2017
RK bir çalışmada ramelteonun manik semptomları ve uyku bozukluğu da olan bipolar hastalarda depresif semptomları düzelttiği tespit edilmiş. McElroy SL, et al. Int.Clin. Psychopharmacol. 2011
AGOMELATİN
Agomelatin MDE da plaseboya üstündür, onu ciddi depresif bir epizotta ikinci sıraya iten, neden olduğu pek de çözülememiş hepatotoksisite sıkıntısıdır ve kullanımında takip gerektirir. MT1 ve MT2 agonist, 5HT2C antagonist olan agomelatinin AD etkinliği daha çok 5HT2C antagonist etkisine, bu reseptöre düşük afinitesine rağmen antidepresan olabilmesi ve uyku restorasyonu etkileri de melatonerjik agonistik etkisine bağlanmaktadır.
BAB-II de Lİ ve VA tedavisine 25 mg/g Agomelatin eklenen açık etiketli bir çalışmada 6. Hafta yanıtı %64 (10/28) 36. Hafta yanıtı %84( 24/28) Fornaro M, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2013
CİRCADİN Circadin kontrollü melatonin salınımı olan ve melatoninin 8-10 saatlik salınım prosesinin doğal halini imite eden bir molekül 2 mg uzun salınımlı tb MDB da 2.5-10 mg/g tedaviye eklenmesi (Fluoksetin) uyku parametrelerini düzenlemiş ancak depresif semptomlar üzerinde olumlu bir katkısı olmamış Standart AD tedaviye ilk 2 hafta 5 sonraki 2 hafta 10 mg/g olarak eklenen uzun salınımlı melatonin çalışmasında, uyku parametrelerini hedefleyerek eklenmesi gerektiği, AD etkinliği arttırmadığı vurgulanmış** Dolberg OT, et al Am J Psychiatry 1998 Dalton EJ, et al. J Psychiatry Neurosci 2000
TASİMELTEON Tasimelteon MT1 ve MT2 agonist MDB da, standart AD tedavi ile stabil olan hastalarda 20 mg/gün 8 hafta, çift kör, n = 507 Hamilton depresyon derecelendirme ölçeği ile değerlendirildiğinde plasebodan farklı bulunmamış. Dhillon S, Clarke M, Drugs, 2014
ÖZETLE Geniş alandaki etkilerine bakıldığında duygudurum düzenleyici olmaya aday olabilecek melatoninden nasıl faydalanabileceğimizi bulabilmek için Farklı dozlarda ve zamanlamalarla eklendiği Çok sayıda ve farklı hasta gruplarını içeren Daha uzun süreli izlemlerle yürütülen Salınım paternini, kafa karıştırıcı diğer faktörleri ve belki kronotipi de dikkate alarak metodolojisi hem imkansız olmayan ve hem de önemli gereklilikleri barındıracak şekilde düzenlenmiş yeni çalışmalar yapmaya ihtiyaç vardır
TEŞEKKÜRLER