Beta Bloker Tedavisinde Başar arı ve Hasta Uyumu Dr Ömer Kozan DEÜTF İzmir
Tedavide başar arı: 1- Etkinliği i kanıtlanm tlanmış ilaç - ilacın n etkisi nasıl l? - aynı grup ilaçlardan lardan farkı var mı? m - ilaç hakkında yeterli bilimsel kanıt t var mı? m 2- Hastanın n ilacı kullanması ( uyum) gereklidir. - yan etki azlığı ve alım m kolaylığı
Tedavide başar arı: 1- Etkinliği i kanıtlanm tlanmış ilaç - Beta blokerlerin etkisi nasıl l? - Tüm m beta blokerler aynı mı? - Beta blokerler hakkında yeterli bilimsel kanıt t var mı? m 2- Hastanın n ilacı kullanması ( uyum) gereklidir. - Beta blokerlerin yan etkisi
Tedavide başar arı: 1- Etkinliği i kanıtlanm tlanmış ilaç - Beta blokerlerin etkisi nasıl l? - Tüm m beta blokerler aynı mı? - Beta blokerler hakkında yeterli bilimsel kanıt t var mı? m 2- Hastanın n ilacı kullanması ( uyum) gereklidir. - Beta blokerlerin yan etkisi
SSS sempatik s çıkış Kalpte sempatik etkinlik Damarlarda sempatik etkinlik Böbreklerde sempatik etkinlik 1 1 1 2 1 Miyosit hipertrofisi Miyosit yaralanması Aritmi artışı 1 Vazokonstriksiyon RAS ın etkinleştirilmesi Sodyum tutulumu Hastalığı ığın n ilerlemesi
Hipertansiyon: NA ve Na+ 06.07.2011 6
06.07.2011
Tedavide başar arı: 1- Etkinliği i kanıtlanm tlanmış ilaç - Beta blokerlerin etkisi nasıl l? - Tüm m beta blokerler aynı mı? - Beta blokerler hakkında yeterli bilimsel kanıt t var mı? m 2- Hastanın n ilacı kullanması ( uyum) gereklidir. - Beta blokerlerin yan etkisi
- blokerler: Farklar Farmakokinetik özellikleri Selektivite Yarı ömür Yağda da-suda erime Eliminasyon Antiaritmik etkiler
Beta bloke edici ilaçlar lar BİRİNCİ KUŞAK Propranolol: : Selektif değil beta 1 ve beta 2 reseptörleri rleri bloke ederler İKİNCİ KUŞAK Metoprolol, Bısoprolol, B Atenolol: Görece beta 1 selektif. ÜÇÜNC NCÜ KUŞAK Vazodilatör r etki ayırdedici özellik Labetolol, Bucındolol: Selektif değil. karvedilol: Beta 1 reseptörleri rleri alfa1 reseptörlere rlere göre g 2-32 3 kat daha fazla bloke eder. Nebıvolol: Yüksek oranda beta 1 selektif, L-arginin/NO L yolunun aktivasyonu ile endotel bağı ğımlı vazodilatasyon sağlar.
Beta blokörlerin özellikleri 1 2 1 Diğer blokör blokör blokör ISA etkiler* Carvedilol +++ +++ +++ - +++ Metoprolol +++ - - - - Bisoprolol +++ - - - - Bucindolol +++ +++ - ++ - Nebivolol +++ - - - ++ *anti-oks ksidant, apoptosisi önleme,, endothelin inh,, NO oluşturma
-Blokerlerin Kardiyoselektivitesi 50 40 40.7 30 1 selektivitesi 20 10 0 0.4 0.7 4.2 15.6 Busindolol Karvedilol Metoprolol Bisoprolol Nebivolol Brixius K, et al. Br J Pharmacol 2001; 133:1330 8
Endotel disfonksiyonu Yaşlanma Menopoz Hipertansiyon Gevşeme faktörleri: NO Prostasiklin Endotel kaynaklı hiperpolarize edici faktör (EDHF) Diabet Hiperkolesterolemi Kontrakte eden faktörler: Endotelin 1 Thromboksan A 2 Prostaglandin H 2 Cosentino F, Lüscher TF. Eur Heart J 1995; 16:4 12.
L arjinin/no yolu enos L arjinin NO sitrulin Endotel Hücresi NO GTP cgmp Damar düz d z kas hücresi Guanilat siklas Relaksasyon (vasokonstriksiyon konstriksiyon) Ignarro LJ et al. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34:876 884. Napoli C, Ignarro LJ. Nitric Oxide 2001; 5:88 97.
Beta-Blokerlerin Klinik Özellikleri İdeal etki Nebivolol Atenolol Bisoprolol Metoprolol Karvedilol OAB Periferik direnç Kalp debisi 0 0 0 Kalp hızıh 0/ 0/ SSS aktivasyonu RAAS Lipid metabolizması Glukoz metabolizması Böbrek kan akımı GFR 0/+ 0/+ - - 0/- 0 0/+ 0/+ - - - 0/+ Yan etki 0 + + + + + Messerli FH. Am J Cardiol 2004;93(suppl):7B-12B.
Tedavide başar arı: 1- Etkinliği i kanıtlanm tlanmış ilaç - Beta blokerlerin etkisi nasıl l? - Tüm m beta blokerler aynı mı? - Beta blokerler hakkında yeterli bilimsel kanıt t var mı? m 2- Hastanın n ilacı kullanması ( uyum) gereklidir. - Beta blokerlerin yan etkisi
Kronik kalp yetersizliğinde inde -bloker tedavisi Eur Heart J. 2005;26(11):1115-40
Risk faktörlerinden ölüme kardiyovasküler süre s reç Sağlıklı kişi -Sol -Sol ventrikül ventrikül hipertrofisi hipertrofisi -Ateroskleroz -Ateroskleroz -Diyabet -Diyabet Risk Risk faktörleri: faktörleri: Hipertansiyon Hipertansiyon Yaş Yaş Sigara Sigara Yağlar Yağlar Yeniden Kalp Miyokard Yeniden Kalp Miyokard infarktüsü infarktüsü biçimlenme biçimlenme yetersizliği yetersizliği CAPP,ANBP-2 2 HOPE, HOPE, EUROPA EUROPA AIRE,SAVE,TRACE, AIRE,SAVE,TRACE, SMILE SMILE, CONSENSUS,SOLVD CONSENSUS,SOLVD Son Son evre evre kalp kalp hastalığı Beta blokerler hastalığı ÖLÜM ÖLÜM Hastalık Ölü kişi UKPDS UKPDS NTT,BHAT, NTT,BHAT, CAPRICORN CAPRICORN MERIT,CIBIS MERIT,CIBIS II, COPERNICUS, COPERNICUS, SENIOR SENIOR EPHESUS RALES
ESC Tedavi Kılavuzlarınca Öner Sınıfı 1 Kanıt Düzeyi A ESC Guidelines 2005 Eur Heart J 2005 26:1115-1140
Yaşam 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Mortalite (%) 20 15 US Carvedilol Programme Carvedil ol (n=696) Plaseb o Risk azalması=65% (n=398 ) p<0.001 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Günler Packer et al (1996) MERIT-HF Plasebo Yaşam 1.0 0.8 0.6 0 Risk azalması=34% p<0.0001 CIBIS-II II Bisoprolol Plasebo 0 200 400 600 800 % Yaşam 100 90 Çalışmaya alındıktan sonra geçen zaman (gün). CIBIS-II Investigators (1999) Copernicus Carvedilol 10 5 Metoprolol CR/XL Risk azalması=34% p=0.0062 80 70 60 Placebo Risk azalması=30% p=0.00014 0 0 3 6 9 12 15 18 21 İzlem (Aylar) The MERIT-HF Study Group (1999) 50 0 4 8 12 16 20 24 28 Aylar Packer et al (2001)
Kalp yetmezliğinde inde beta b blokörler : mortalite Çalışma BB Ölüm/Toplam Kontrol Ölüm/Toplam Küçük çalışmalar147/2108 6.7% 168/1582 10.6% CIBIS II 156/1327 11.8% 228/1320 17.3% MERIT-HF 145/1990 7.2% 217/2001 11.0% COPERNICUS 130/1156 11.2% 190/1133 16.7% BEST 411/1354 30% 449/1354 33% CAPRICORN 116/975 12% 151/984 15% Tüm çalışmalar1105/8910 (12.4%) 1403/8374 (16.8%) Mutlak risk azalması 4.4% 0.50 1.0 OR and 95% CI (OR 0.74 P<0.0001) Shibata et al Eur J Heart Failure 2001;3:351-357
ması sonuçlar: tüm t m nedenli ölüm veya kardiyovasküler nedenli hastaneye yatış SENIORS çalışmas 50 Nebivolol Plasebo 40 RA %14 Bir olay görülen hasta (%) 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 Aylar Olay sayısı: nebivolol 332 (31.1%); plasebo 375 (35.3%) Risk azalması %14 Hazard ratio 0.86 [0.74;0.99] p=0.039 Flather MD, et al. Eur Heart J 2005;26:215 25.
SENIORS çalışması sonuçlar: tüm t m nedenli ölümler 50 Nebivolol 40 Plasebo Olay görülen hasta (%) 30 20 10 0 Risk azalması %12 Hazard ratio 0.88 [0.71;1.08] p=0.21 0 6 12 18 24 30 RA %12 Aylar Olay sayısı: nebivolol 169 (15.8%); placebo 192 (18.1%) Flather MD, et al. Eur Heart J 2005;26:215 25.
Kalp yetmezliğinde inde kullanılan lan ilaçlar: lar: Yararlılık 1000 hasta 1yıl l tedavi edilerek kurtarılan yaşam am HOPE (ramipril) <1 SOLVD Prevention (enalapril) 7 SOLVD Treatment (enalapril) 17 MERIT-HF (metoprolol) 38 CIBIS-II II (bisoprolol) 42 SENIORS (nebivolol)* 42 RALES (spironolactone) 52 COPERNICUS (carvedilol) 70 *Çok yaşlı hastalar
Kalp yetmezliğinde inde β- blokerlerin klinik etkileri Semptomları düzeltir (sadece uzun dönemde) Remodelling/ ilerlemeyi azaltır. Hastaneye yatışları azaltır. Ani ölümü azaltır. Sağ kalımı uzatır.
Hipertansiyon: ACE ACEİ-beta bloker: meta analiz 06.07.2011 26
Hipertansiyon: Ca kanal blokerleri- beta bloker: meta analiz 06.07.2011 27
Hipertansiyonda Yanıt t DüzeyiD 100 Diyastolik Kan Basıncı Kontrolü Nebivolol (n=105) Yanıt Yüzdesi 80 60 40 84.8% 78.6% Atenolol (n=100) 20 0 Nebivolol 5 mg x 12 hafta Atenolol 100 mg x 12 hafta Grassi G et al. Blood Pressure 2003; 12:1-7.
Hipertansiyonda Yanıt t Oranı 100 * Nebivolol Metoprolol Hastalar 80 60 40 79.5% 65.6% * p=0.04 20 0 Nebivolol Metoprolol 5 mg o.d. (n=73( n=73) 100 mg b.i.d. (n=67( n=67) HT olan 140 hastanın n 3 aylık k sonuçlar ları (DKB 90 mmhg) Uhlir O et al. Drug Invest 1991; 3(Suppl1):107-110. 110.
Ortalama Arter Basınc ncı 0-1 -2-3 -3 mmhg -4-5 -6-7 -8-8 -8 (n=11) -9-10 Nebivolol 5 mg Atenolol 25 mg Atenolol 100 mg Van Bortel et al. Eur J Clin Pharmacol 1997; 51:379-384. 384.
750 Renal kan akımı değişikliği(ml/min) -100-150 Renal fonksiyonf 50 Nebivolol Atenolol 0-50 * Nebivolol tedavisi öncesi Nebivolol tedavisi sonrası Atenolol tedavisi öncesi Renal kan akımı(ml/min) 700 650 600 Nebivolol Atenolol Atenolol tedavisi sonrası * p=0.02 Çalışma populasyonu: esansiyel hipertansiyonlu 10 hasta Van de Borne P, et al. High Blood Press Cardiovasc Prev 2007; 14:133 7.
Albümin minüri Hastalar (%) 25 20 Karvedilol (n=65) Atenolol (n=69) 15 10 5 0 Mikroalbuminüride azalma Mikroalbuminüride artış Marchi (1995)
Differential Effects of Nebivolol and Metoprolol on Central Aortic Pressure and Left Ventricular Wall Thickness Hypertension, 05/05/2011 Kampus P et al. Beta blockers with vasodilating properties may offer advantages over conventional beta blockers in antihypertensive therapy. Methods Randomized, double blind study 80 hypertensive patients The patients received either 5 mg of nebivolol or 50 to 100 mg of metoprolol succinate daily for 1 year. Heart rate, central and brachial blood pressures, mean arterial pressure, augmentation index, carotid femoral pulse wave velocity, and left ventricular wall thickness were measured at baseline and at the end of the study. Results Nebivolol and metoprolol significantly reduced heart rate, brachial blood pressure, and mean arterial pressure to the same degree. Reductions in central systolic and diastolic blood pressures, central pulse pressure, and left ventricular wall thickness were significant only in the nebivolol group. The change in left ventricular septal wall thickness was significantly correlated with central systolic blood pressure change (r=0.41; P=0.001) and with central pulse pressure change (r=0.32; P=0.01). No significant changes in augmentation index or carotid femoral pulse wave velocity were detected in either treatment group.
Kardiyolojide Beta Blokerler Hipertansiyon: Kronik KAH: Miyokard infarktüsü: Kalp yetersizliği: Aritmiler: Ani ölümlerden koruma: Kalp dışı cerrahi öncesi: Seçeneklerden biri İlk seçenek İlk seçeneklerden biri İlk seçeneklerden biri İlk seçeneklerden biri İlk seçenek İlk seçenek
Tedavide başar arı: 1- Etkinliği i kanıtlanm tlanmış ilaç - Beta blokerlerin etkisi nasıl l? - Tüm m beta blokerler aynı mı? - Beta blokerler hakkında yeterli bilimsel kanıt t var mı? m 2- Hastanın n ilacı kullanması ( uyum) gereklidir. - Beta blokerlerin yan etkisi
Beta blokerlerle ilgili korku ne? Erektil disfonksiyon Diyabet riskini artırmak Depresyon Kan biyokimyasını kötü etkilemek TÜMÜ İÇİN GEÇERLİ Mİ?
Yan Etki 60 Nebivolol (n=105) İlaçla İlgil Yan Etki (%) 40 20 * 20% Atenolol (n=100) 41% * p<0.001 0 Nebivolol 5 mg x 12 hafta Atenolol 100 mg x 12hafta Grassi G et al. Blood Pressure 2003; 12:1-7.
Yan Etki 90 Yan Etki 75 60 45 30 * 36% * p=0.05 15 23% 23% 21% 0 Plasebo Nebivolol (3 ay) (n=73) Plasebo Metoprolol (3ay ay) (n=67) Uhlir O, O et al. Drug Invest 1991; 3(Suppl.1):107-110. 110.
Tolerabilite: : nebivolol vs amlodipin İlaç ilişkili yan etki sıklığı (%) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 * * *p<0.05 30 12 12 5 7 0 Ayak bileği ödemi Başağrısı Total yan etkiler Nebivolol 2.5-5 mg o.d. (n=81) Amlodipin Mazza A, et al. Blood Press 2002; 11:182 8.
Nebivolol ve hipertansif hastalarda yan etkiler 20 Nebivolol 5 10 mg o.d. 8 6 6 5 4 3 2 2 2 0 0 0 Hasta sayısı 4 2 2 1 1 1 Ciddi yan etkiler Soğuk ekstremite Diare Bulantı Depresyon yorgunluk sinirlilik Döküntü Baş dönmesi (orthostatik) Impotans Bronkospasm Başağrısı çarpıntı Çalışma populasyonu: 6,356 orta şiddetli hipertansif hasta Cleophas TJ, et al. Am J Therap 2006; 13:192 7.
Nebivolol ve hipertansif hastalarda yan etkiler Nebivolol vs: Plasebo (2) Lisinopril Enalapril ACE I Losartan ARB Bisoprolol Atenolol Metoprolol Atenolol BB Nifedipine KKB Kombine (8) 0.1 1 10 Nebivolol lehine Kontrol lehine Odds ratio Van Bortel LM, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8:35 44.
COMET-Yeni başlayan diyabet Yeni diyabet (%) 15 10 5 0 Metoprolol Carvediloll HR 0.778 95% CI 0.613, 0.989 p = 0.04 0 1 2 3 4 5 Risk altında n Yıl Metoprolol 1147 991 879 764 626 221 Carvedilol 1151 1014 908 827 705 254
Nebivolol ve yeni tanı diyabet 3 SENIORS verisi Olay yüzdesi / yıl 2 2.1 1.8 1 0 Placebo (n=793) Nebivolol (n=780) Agabiti-Rosei E, et al. Drugs 2007; 67:1097-107.
Glukoz Metabolizmasına Etki GEMİNİ çalışması Değişim (%) 20 10 Karvedilol Metoprolol *P < 0.05 başlangıca göre 0-10 -20 * * * GIO MKO ISI GIO = glukoz infüzyon oranı MKO = metabolik klirens oran ISI = insulin sensitivitite indeksi Jacob S et al. J Hypertens 1996
Nebivolol ve karbonhidrat metabolizması Insulin direnci Insulin direnci (HOMA skoru) 3 2 1 2.79 * ** 2.29 2.67 2.83 Nebivolol (n=37) başlangıç 6 ay Metoprolol (n=35) baslangıç 6 ay * p<0.008 vs baslangıç ** p=0.003 vs metoprolol 0 Nebivolol 5 mg o.d. Metoprolol 100 mg o.d. Celik T, et al. J Hypertens 2006; 24:591 6.
Nebivolol ve lipid metabolizmas zması 20 Nebivolol 5 mg o.d (n=21) +16.3 Lipid profilinde değişiklik 15 10 5 0-5 Atenolol 50 mg o.d (n=16) -4.6-2.4-2.7 +8.7-2.0-10 -15 TC -10.1 LDL-C -11.5 LDL-C/HDL C/HDL-C TG Pesant Y, et al. Am J Ther 1999; 8:283-8.
Nebivolol ve erektil fonksiyon Erektil disfonksiyon prevelansı Nebivolol öncesi Nebivolol sonrası ED şiddeti Şiddetli 18% 34% 27% 5% Orta Hafif Yok 30% 18% 9% 59% Beta bloker kullanan 44 hastanın tedavisi nebivolole değiştirildi Doumas M, et al. Asian J Androl 2006; 8:177-82.
Nebivolol ve erektil fonksiyon (Mr.NOED) 28.5 IIEF altskor erektil fonksiyon 28.0 27.5 27.0 26.5 26.0 Nebivol ol Metoprolo l Arınma Arınma Nebivolol Metoprolo l Nebivolol Metoprolol Plasebo Haftalar -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Plasebo giriş P<0.05, tedavi grubu B de başlangıca kıyasla n=48 Tedavi periyodu 1 Arınma Tedavi periyodu 2 Brixius K et al. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2007: 34:327-331.
Klinik çalışmalarda hastalar ne ölçüde hedef ilaç dozuna ulaşı şıyor? Hedef doza ulaşan an hastalar CIBIS II (10 mg o.d.) 2 42 % MERIT HF (200 mg o.d.) 1 64 % COPERNICUS (25 mg bid) 3 65 % SENIORS (10 mg o.d.) 4 68 % 1. MERIT HF Study group, Lancet 1999; 353: 2001-07; 2. CIBIS II Investigators. & Committees,Lancet 1999,353: 9-13; 3. Packer M et al. N Eng J Med 2001;344(22):1651-1658 4. Flather MD. EHJ 2005;26:215-5
Pratikte beta bloker kullanımının n kanıta dayalı tıp p uygulama endikasyonlarına na rağmen hayata geçmeme nedenleri Beta blokerin reçetelenmesi etelenmesi beklenenden azdır; bunun nedenleri: Muhafazakarlık Yan etkilerden çekinilmesi Gerçek ek hayattaki hastaların çalışma hastalarından farklı olması Yaş LVEF Komorbiditeler
Türkiye de hipertansif hastalardaki kardiyovasküler risk tedavisini değerlendirmek üzere gerçekleştirilen gözlemsel bir çalışma Antihipertansif ipertansif tedaviler (n=1023)
SON