B Blokerler ilk ilaç seçimi olmalı mı?

Transkript

1 B Blokerler ilk ilaç seçimi olmalı mı? Dr. Özlem USALAN Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2 Global Disease Mortality 2015 Cardiovascular disease Malignant neoplasms Injuries Respiratory infections COPD and asthma HIV/AIDS Perinatal conditions Digestive diseases Diarrhoeal diseases Tuberculosis Childhood diseases Malaria Diabetes Mortality (millions) World Health Organization. The World Health Report 2015: Shaping the Future. 2015

3 21. Yüzyılda Halk Sağlığı Alanındaki Başarılar Toplam kardiyovasküler hastalıklar Kalp Hastalıkları Stroke Koroner Kalp hastalığı Age-adjusted to the 2011 US population.; Sources: NHLBI, Morbidity and Mortality Chart Book 2011 CDC, Health, United States 2012

4 Ölüm kişi başına Kardiyovasküler Hastalığın Etkisi Her gün 2500 kişi CVD nedeniyle ölüyor: ~ Her 35 saniyede 1 ölüm CVD, her yıl önümüzdeki 3 ölüm nedeninin kombine edilmesinden daha fazla can aldığını iddia ediyor 300 CVD Kanser Respiratuar Hastalık Travma 0 AHA Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2006;1-69

5 KV Risk Faktörleri Eğilimleri, Yaş Arası ABD Yetişkinleri (NHES: ; NHANES: to ) Diyabet prevalansı %55 oranında artmıştır High total cholesterol was defined as 240 mg/dl; hypertension was defined as 140/90 mm Hg. NHES=National Health Examination Survey. Gregg EW, et al. JAMA. 2005;293:

6 65 Yaşına kadar Kadın ve Erkeklerde Yaşam Boyu Hipertansiyon Riski Erkek Hipertansiyon Riski (%) Kadın Follow-up (y) Vasan RS et al. JAMA. 2002;287:

7 Hipertansiyonun Sonuçları: Organ Hasarı Hipertansiyon Transient iskemik atak, stroke LVH, CHD, CHF Retinopati Periferik arteri hastalığı Kronik böbrek hastalığı CHF=congestive heart failure; CHD=coronary heart disease; LVH=left ventricular hypertrophy. Chobanian AV et al. JAMA. 2003;289:

8 Hipertansiyon & Co-Morbidite BP> 140/90 mm Hg'li hastaların yüzdesi: MI geçirmiş hastaların %69 u Strok geçirmiş hastaların %77 si Kalp yetmezliği olan hastaların %74 ünde Hipertansiyon, KY için 2-3 kat daha yüksek risk ile ilişkilidir BP, blood pressure; HF, heart failure; MI, myocardial infarction. Thom T et al. Circulation. 2006;113:e85-e151.

9 JNC-8; ilaç tedavisi JNC 7 (2003) 2014 HT KLAVUZU (JNC 8) BAŞLANGIÇ TEDAVI 5 İLAÇ GRUBU (tiyazid, KKB, ACE-i, ARB, BB) BAŞLANGIÇ TEDAVİ 4 İLAÇ GRUBU (tiyazid, KKB, ACE-i, ARB, BB) İLAÇ SEÇİMİ SPESİFİK ENDİKASYONA GÖRE (Diyabet, KBH, KKY, MI, İnme, yüksek KV risk) Spesifik endikasyon yoksa ilk seçenek tiyazid İLAÇ SEÇİMİNE DAYANAK SUBGRUPLAR (Irk, Diyabet, KBH) İLAÇ DOZU ÖNERİSİ YOK (Alışmış ilaç dozları) ÇALIŞMALARDA KULLANILAN İLAÇ DOZLARI

10 JNC-8 sorunlar HT ile ilgili diğer durumlar ve komorbiditeler açısından öneri? Kılavuzda incelenen çalışmalarda eksiklik? Sadece RKÇ kılavuz kapsamında Yaşam tarzı değişiklikleri? Tedavi uyumu ve ilaç yan etki? Kılavuz kapsamında olmayan diğer çalışmalarda fikir verebilirdi Dirençli HT? Prehipertansiyon & KV morbidite/mortalite?

11 B-blokerlerin diğer antihipertesif ilaçlarla karşılaştırıldığında yararı, son zamanlarda yapılan iki büyük randomize çalışmanın sonuçlarına dayanılarak sorgulanmıştır; LIFE study & ASCOT study Lancet Mar 23;359(9311): Hypertension. 2012;60:

12 JNC-8; Öneri 6 Beta bloker başlangıç tedavi olarak önerilmiyor LIFE çalışması; (Atenolol vs losartan) KV ölüm, MI ve inmeden oluşan primer birleşik klinik sonlanımlar üzerine beta blokerde daha olumsuz etki Özellikle inme üzerine bu olumsuz etki belirgin ASCOT Çalışması (atenolol vs amlodipin) Atenolol esaslı rejim grubunda ölüm oranının daha yüksek olması nedeniyle 5.5 yıllık medyan takip sonrası çalışma erken durduruldu Amlodipin esaslı rejim alan grup, birincil sonlanımlarda (ölümcül olmayan MI ve ölümcül KKH) anlamlı olmayan% 10'luk bir azalmaya ve hemen hemen tüm ikincil CV sonlanım noktalarında ve yeni başlayan diyabette anlamlı düşüşe sahiptir

13 KB da küçük bir düşüş KV olay riskinde büyük azalmalara yol açabilir 61 prospektif, gözlemsel çalışmanın meta analizi 1 milyon yetişkin 12,7 milyon kişi-yıl 2 mmhg ortalama SBP'de azalma İskemik kalp hastalığı mortalitesi riskinde% 7 azalma İnme mortalitesi riskinde %10 azalma Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360:

14 KV Mortalite Risk Her 20/10 mmhg BP Artışıyla Kardiyovasküler Ölüm Riski İki Katına çıkıyor * 8 8x x 3 2 2x /75 135/85 155/95 175/105 Sistolik/Diyastolik Kan Basıncı (mmhg) * Individuals aged years, starting at BP 115/75 mm Hg Lewington S, et al. Lancet. 2002;360:

15 Hipertansiyon Hedefleri Komplikasyonsuz <140/90 Diyabetes mellitus <130/80 Böbrek hastalığı <130/80 Proteinüri (>1 gr/gün) <125/75

16 Percent BP hedeflerine ulaşmak için 2 Antihıpertansiyon İlaç Gerektiren Hastaların Yüzdesi HOT LIFE ALLHAT CONVINCE ASCOT 1. HOT: Hansson et al. Lancet. 1998;351: LIFE: Dahlöf et al. Lancet. 2002;359: ALLHAT: Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4: CONVINCE: Black et al. JAMA. 2003;289: ASCOT: Dahlöf et al. Lancet. 2005;366:

17

18

19 ß-Blokerlerin Evrimi 1960s 1970s 1980s-1990s 2007 Selektif Non- Selective Selektif Non- Selective Selektif Selektif Vasodilating Vazodilatatör Vazodilatatör Propranolol Atenolol Metroprolol Carvedilol Labetalol Nebivolol

20

21

22 -bloker Geçmişi 1. Jenerasyon Nonselektif Propranolol Timolol 2. Jenerasyon Selectif Atenolol Metoprolol Bisoprolol 3. Jenerasyon Vasodilatatör Labetalol Carvedilol Nebivolol

23 ß-blokerler: Heterojen İlaç Sınıfı -blockers ß 1 /ß 2 Selektif Which One? ß-bloker Vasodilatatör Özellik Side Effects Metabolic Profile Outcomes Trials

24 Beta Blokerler ENDİKASYONLAR KAH KKY HTN ATRİYAL VE VENTRİKÜLER ARİTMİLER

25 Hipertansiyonlu Hastalarda β-blokajın Potansiyel Kardiyak Faydaları HR, heart rate; BP, blood pressure. 1. Tse WY et al. Diabet Med. 1994;11(2): Fonarow GC. Am J Med. 2004;116(Suppl 5A):76S-88S. 3. Bell DS. The Endocrinologist. 2003;13: Antiaterojenic Enflamasyon, shear stress, endotel disfonksiyonu ve plak rüptürü riskini azaltır. 1,2,3 Antiaritmik 1 HR yi düşürür 2 sempatik aktiviteyi azaltır 1 kardiyak vagal tonusu arttırır 1 Anti-iskemik 1 HR ve BP ı düşürür 2 Diastolü uzatır (koroner arterleri doldurur) 2 Kardiyak remodelingi tersine çevirir. 2

26 Post-MI Hastalarında β-blokerler ile Risk Azaltma 15 Trials (n =18,995) 0% Genel mortalite Ani kardiyak ölüm Ani olmayan ölüm Nonfatal MI 10% 20% 30% 40% 22% 33% 20% 20% Hanes DS et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2001;3(4):

27 ß 1 selectivity ß 1 Reseptör Selektivite Human Myocardium 40, ,6 4,23 0,49 0,73 Bucindolol Carvedilol Metoprolol Bisoprolol Nebivolol ß 1 Selectivity = K 1 (ß 2 )/K 1 (ß 1 ). In extensive metabolizers and at doses less than or equal to 10 mg, nebivolol is preferentially ß 1 selective. Brixius K et al. Br J Pharmacol. 2001;133:

28 Klasik Beta Blokerlerin Yan etkileri Yorgunluk Seksüel Disfonksiyon Depresyon Soğuk extremiteler Azalmış Egzersiz Toleransı Metabolik yan etkiler

29 But WHY? Yorgunluk/ Azalmış Egzersiz Toleransı Kardiyak output un & strok volümün düşmesi Artmış PVR

30 Percent change vs baseline Nebivolol, Hipertansiyonlu hastalarda periferik vasküler direnci düşürür Beats per minute ,2 * * 20,6 7, Peripheral resistance (dyne/cm5) Stroke volume (ml) Cardiac output (L/min) Heart rate (bpm) *N=25; parameters at 2 weeks At 2 weeks; *P<0.05 vs pretreatment. Change in SBP/DBP was -19/12 mm Hg for nebivolol Adapted from Kamp O et al. Am J Cardiol. 2003;92:

31 Seksüel Disfonksiyon Vazokonstriksiyona bağlı korpus kavernozumda kan akışında azalma

32 Effect of Nebivolol and Metroprolol on Sexual Function: IIEF Nebivolol 5 mg Metoprolol succinate 95 mg

33 Nebivolol Hipertansif Hastalarda Vazodilatasyonu arttırır Nebivolol

34 Mean Δ vs baseline (mm Hg) Nebivolol ve Metoprolol: 3 Ayda Kan Basıncı Üzerinde Etki DBP SBP N Baseline BP (mmhg) * * -20 * -15 * Nebivolol 5 mg qd (n=73) Metoprolol 100 mg bid (n=67) *P<0.05 vs. baseline BP = sitting blood pressure; DBP=sitting diastolic blood pressure; SBP=sitting systolic blood pressure Uhlir O et al. Drug Invest 1991;3(auppl 1):

35 Hipertansiyonlu Hastalarda Nebivolol ve Atenololün Hemodinamik Etkileri * Stroke volume (ml) Cardiac output (L/min) Ejection fraction (%) Atenolol (100 mg/qd) Nebivolol (5 mg/qd) Heart rate (beats/min) Peripheral resistance (dyne/cm-5) Left ventricular end-diastolic volume (ml) Left ventricular endsystolic volume (ml) *At 2 weeks Percent change vs baseline Kamp et al. Am J Cardiol. 2003;92:344

36 ß-Blokerlerin yaygın görülen yan etkilerine karşı Nebivolol* Adverse Event (%) Incidence Rate (%) Discontinuation Rate (%) Placebo (n=205) Nebivolol 5mg-40mg (n=1597) Placebo (n=205) Nebivolol 5mg-40mg (n=1597) Fatigue Dyspnea Bradycardia Erectile Dysfunction Depression *Pooled data from the three monotherapy US registration trials with nebivolol. For erectile dysfunction n=108 for placebo and n=853 for nebivolol. 5 mg to 40 mg Registration trials. Data on file, Forest Laboratories, Inc. New York, NY

37 Metabolik Değişiklikler Artmış insülin direnci Lipid Metabolizması

38 Artmış İnsulin Direnci Vazokonstriksiyon, iskelet kasında mikrovasküler yüzey alanında azalmaya neden olur ve insülin aracılı glikoz girişi ve metabolizmasında azalmaya yol açar.

39 Antihipertansif İlaçların Klinik Çalışmalarında yeni gelişen Diyabet - Meta Analiz ARBs 0.57 ( ) p< ACE Inhibitors CCBs Placebo Β blockers Diuretics 0.67 ( ) p< ( ) p= ( ) p= ( ) p=0.30 Referent Odds ratio of incident diabetes Incoherence= Elliott WJ, Meyer PM. Lancet. 2007;369:

40 GEMINI Diyabetes Mellitusta glisemik Etkiler: Hiperertansiflerde yapılan Karvedilol-Metoprolol karşılaştırması Amaç: Katılımcılar: Tedavi: Takip süresi: RAAS blokajı alan diyabet ve hipertansiyon hastalarında beta blokerlerin farklı farmakolojik özelliklere sahip glisemik ve metabolik kontrol üzerindeki etkilerini karşılaştırmak 1235 hasta Carvedilol 6.25 mg to 25 mg bid (n = 498) or Metoprolol tartrate 50 mg to 200 mg bid (n = 737) 35 hafta Bakris GL, et al. JAMA 2004;292:

41 GEMINI: HbA 1c ve insülin Duyarlılığında Değişim Metoprolol tartrate Carvedilol Endpoint (mean ) % (SD) P % (SD) P HbA 1c 0.15 (0.04) < (0.04) 0.65 Insulin sensitivity Bakris GL, et al. JAMA 2004;292:

42 Mean insulin resistance by HOMA (md/dl x IU/mL) İnsülin Direnci üzerine Metaprolol ve Nebivololün etkisi P= P= ,79 2,67 P=NS 2,83 2,5 2,29 2 1,5 1 0,5 0 Baseline Month 6 Nebivolol 5 mg (n=37) Baseline Month 6 Metoprolol 100 mg (n=35) Baseline SBP/BP was 153/92 mm Hg and 155/95 mm Hg in the nebivolol and metroprolol groups, respectively. Following 6 months of therapy. BP was 131/79 mm Hg and 129/82 mm Hg in the nebivolol and metroprolol groups, respectively. HOMA=homeostasis model assessment insulin resistance. Celik T et al. J Hypertens 2006;24:

43 Mean Δ from baseline (mg/dl) Nebivolol: Glikoz Düzeyine Etkisi Pooled Analysis of the Three Monotherapy US Registration Trials 4 3,7 3,5 3 2,8 2,4 2,5 2 1,5 1,7 1 0,5 0 Placebo (n=196) 5 mg (n=432) 10 mg (n=435) 20 mg (n=438) Nebivolol These laboratory parameters are among the 51 standard laboratory values that were collected from patients with mild to moderate hypertension in three U.S Phase III, 3-month, placebo-controlled studies of nebivolol monotherapy. Data on file, Forest Laboratories, New York, NY

44 Lipid Metabolizması Düşük lipoprotein lipaz aktivitesi LDL ve trigliserid düzeylerinde artışa ve HDL de azalmaya neden olur

45 mg/dl Nebivolol: Lipid Düzeylerine Etkisi Pooled Analysis of the Three Monotherapy US Registration Trials 200 Baseline Endpoint LDL (mean) HDL (mean) Triglycerides (median) 1. Registration trials. Data on file, Forest Laboratories, Inc. New York, NY 2. Nebivolol package insert. New York, NY. Forest Laboratories, Inc; 2007

46 Vasodilatatör Beta Blokerler Geliştirilmiş etkinlik KKY de İleri yaş ve Obez Hastalarda

47 COMET Trial Sonuçları End point All-cause mortality All-cause mortality or all-cause hospitalization Carvedilol (n=1511) (%) Metoprolol (n=1518) (%) HR (95% CI) ( ) ( ) p Poole-Wilson P. European Heart Failure 2003 meeting; June 21-24, 2003; Strasbourg, France.

48 Proportion Event-free CAPRICORN: Tüm nedenlere bağlı mortalite Carvedilol Post-Infarct Survival Control in LV Dysfunction (CAPRICORN) 6,644 patients with LVEF<40% after a MI with or without HF randomized to carvedilol or placebo for 24 months n=984 n=975 Carvedilol HR = 0.77 ( ) p = Placebo Years The CAPRICORN Investigators. Lancet 2001;357:

49 Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure (SENIORS) European Society of Cardiology Congress 2004

50 SENIORS Study Kalp Yetmezliği olanyaşlıların Nebivolol Müdahalesinin Sonuçları ve Yeniden Hastaneye Yatış Üzerine Etkilerinin Araştırılması 2128 patients 70 years heart failure history (admission < 1 year or known EF 35%) to nebivolol, titrated to 10 mg QD, or placebo All-cause Mortality or CV Hospital Admission (Primary Outcome) All-cause Mortality (Main Secondary Outcome) Eventfree survival (%) HR 0.86 ( ) P = Median 21 months Nebivolol Placebo HR 0.88 ( ) P = Nebivolol Placebo Time (months) Time (months) Flather MD, et al. Eur Heart J 2005; 26:

51 Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS III) Trial 1010 patients > 65 years with mild to moderate CHF (NYHA class II or III) and LV ejection fraction < 35% in 3 months prior to randomization, clinically stable CHF for 7 days Randomized 32% female, mean age 72 years, mean follow-up 1.22 years 13% received aldosterone-receptor blocker and 84% diuretic Monotherapy with beta-blocker bisoprolol (first 6 mos) 10mg O.D. n=505 Monotherapy with ACE-inhibitor enalapril (first 6 mos) 10mg B.I.D. n=505 Combination beta-blocker and ACE-inhibitor therapy (6-24 mos) Presented at ESC 2005

52 CIBIS III Trial: Primary Endpoint PP Analysis of death or rehospitalization (%) p = for non-inferiority 40% 30% 32,4% 33,1% 20% 10% 0% Beta-blocker bisoprolol ACE-inhibitor enalapril Presented at ESC 2005

53 CIBIS III Trial: Intent-to-Treat (ITT) ITT Analysis of death or rehospitalization 200 p=0.86 # of patients n=65 p=0.44 n=73 n=151 n=157 0 Death Hospitalization Beta-blocker bisoprolol ACE-inhibitor enalapril Presented at ESC 2005

54 Vazodilatatör Beta Blokerler Daha iyi yan etki profili Daha iyi tolerabilite Daha iyi etkinlik

55 I I IIa IIb III IIa IIb III ACC ve AHA -bloker Önerileri* Sekonder Korunma Halen Amerikan Kardiyoloji (ACC)ve Amerikan Kalp Derneği (AHA)Yönergeleri, bilinen koroner kalp hastalığında, özellikle akut koroner sendrom sonrasında veya sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olanlarda beta blokerlerin kullanılmasını şiddetle tavsiye etmektedir. MI veya ACS'yi sonrası tüm hastalarda β-bloker LVSD olan tüm hastalarda β-bloker b-bloker, kontrendike olmadıkça, diğer CV hastalık durumlarında veya DM si olanlarda ACS=Acute coronary syndrome, CV=Cardiovascular, DM=Diabetes mellitus, LVSD=Left ventricular systolic dysfunction, MI=Myocardial infarction *Relative contraindications include asthma, chronic obstructive pulmonary disease, insulin dependent diabetes mellitus, severe peripheral arterial disease, and a PR interval >0.24 seconds

56 2013 ACC/AHA Heart Failure Guidelines İlaç sınıfları içinde, ajanlar farmakolojik olarak farklılık gösterebilir Bu farmakolojik farklılıklar, klinik sonuçların farklılığına dönüşebilir Bir sınıftaki çoklu ajanlar klinik sonuçlar üzerinde uyuşmayan sonuçlar doğurduğunda, sınıf etkisi varsayılamaz (örn., Β-blokerleri)) Bu yeni 3. nesil ajanlar vazodilatasyona ve insülin duyarlılığında artışa neden olur. I IIa IIb III Kontrendike olmadıkça, mortaliteyi (yani, bisoprolol, karvedilol ve metoprolol süksinat) azalttığı kanıtlanmış 3 β-blokerden 1'inin kullanılması mevcut veya önceden KY semptomları olan ve azalmış LVEF olan tüm stabil hastalar için önerilir Hunt SA, et al. Circulation :

57 Yaşlı Hastalar Yaşlılarda beta reseptörlerinin yoğunluğunun azalması, B-blokerlerin etkinliğinin azalmasına neden olur. Vazodilatasyon yapan BB ler sadece Beta Reseptörlerini bloke ederek çalışmazlar.

58 Obez Hastalar Lipidler üzerindeki potansiyel olumsuz metabolik etkiler veya insülin duyarlılığı ile ilgili endişelerden başka, beta blokerler bazı hastalarda kilo artışına neden olabilir. Bu gerçek, pek bilinmiyor Ağırlık değişikliklerini bildiren çalışmalarda, beta blokerler 1.2 kilo artışı ( kg aralığı) ile ilişkilidir Bu, beta blokajın metabolik hızı % 10 düşürmesine bağlı olabilir. Beta blokerler, enerji metabolizması üzerinde de olumsuz etkilere neden olabilir. Bu nedenle aşırı kilolu hipertansif hastalarda obezite yönetimi, beta bloker tedavisinde daha zor olabilir.

59 Özet -blokerler çok çeşitli ilaçlardır. Endikasyonlarında ve çeşitli hastalıklar için etkililik bakımından farklılık gösterirler. 3. kuşak beta blokerler (Nebivolol ve Carvedilol gibi) endotele bağlı vazodilatasyon özelliklerine sahiptir, özellikle mikrosirkülasyon henüz anlaşılmayan bir moleküler mekanizma ile ilgilidir. Klasik beta blokerlerin bu etkileri yoktur Selektif, vazodilatör -blokerler: Hipertansiyon için endikedir Kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsü için kanıtlanmış Diabetes mellituslu hastalarda avantaj sunar Iyi tolere edilir

60 Sunumun Temel Noktaları Tedavi verilen hipertansif hastaların çoğu optimal kontrol edilemez. Önerilen kan basıncı hedeflerine ulaşmak için, genellikle iki veya daha fazla antihipertansif ajanın kombine edilmesi gereklidir. Yüksek Riskli Alt-gruplar özel düşünmeyi hak ediyor Mevcut kılavuzlar, ilk kalp yetmezliği teşhisi konduktan sonra bir ACE inhibitörü ile birinci basamak tedaviyi ve onu takiben beta blokeri önermektedir.

61 Tartışma Tüm beta blokerler eşit olarak düşünülemez. Üçüncü nesil kardiyoselektif beta blokerler, geleneksel beta blokerlerden farklı klinik sonuçlar doğurabilir. Devam eden çalışmalar, beta blokör kullanımına ilişkin endikasyonları, klinik rollerini ve optimal stratejilerini ayırmada yardımcı olacaktır.

62 TEŞEKKÜRLER