Meme Kanserinde adjuvan endokrin tedavi Dr. Gül Başaran Acıbadem Üniversitesi Tıbbi Onkoloji 20.Ulusal Kanser Kongresi /Antalya/19-23.4.2012
Sunum Planı HR pozitif hastalık Adjuvan endokrin tedavi - Premenop. hasta tx - Postmenop. hasta tx Yürüyen çalışmalar/ Güncel sorunlar
Endokrin tedavi..1896..
Endokrin Tedavi = Meme kanserinde bilinen en eski sistemik ve hedefe yönelik tedavi şekli 1896 Beatson/Schinzinger over ablasyonunun, meme kanserinin tedavisinde faydalı olduğunu gösterdi 1960 Kombinasyon kemoterapisi 1962 Estrojen reseptörü izole edildi (Jensen/Gorski) 1970 ler Tamoksifen, meme kanserinin tedavisinde kullanılması 1971 72 LHRH tanımlandı (Schally/Guilleman) 1974 ÖR + tümörler endokrin tx e yanıt veriyor (De Sombre) 1980 ler Goserelinin=medikal over ablasyonu sağladığı gösterildi 1990 Goserelin 3.6mg, MMK tedavisinde kullanılmak üzere ilk kez ruhsat aldı, ÖR sinyal ileti yolu ile artan bilgiler 1992 EBCTCG:OA/TAM erken evre MK de faydalı 1996 ÖR beta izole edildi 1999 2000 Büyük çaplı adjuvan meme kanseri çalışmalar goserelin, TAM, /AIleri Dr.Gul BASARAN
Endokrin tedavinin hedefleri: Östrojen & ÖR Hipofiz LHRH ANALOGLARI Overler Yağ dokusu Tümor+ Peritümoral doku OOFEREKTOMİ TAMOKSIFEN ÖSTROGEN E ÖR AROMATAZ AROMATAZ INHIBITÖRLERI
LBA assay: taze doku, RA ajanlar, düşük hücreli örneklerde sen/sp düşük %4-10 fmol/mg endokrin tedaviye yanıtlı
ÖR: Hem prognostik, prediktif ÖR pozitif tmlerin klinik seyri, metastaz paternleri farklı
Premenopozal HR+ MK Over ablasyonu Tamoksifen AI
OVER ABLASYONU/SUPRESYONU CERRAHİ en eski (1896) Kalıcı,çabuk etki ucuz, OK riski, GA, menopoz, infertilite, RADYOTERAPİ 450-2000cGy Yavaş etki/ yaş,doza bağlı kalıcı değil ucuz, kolay MEDİKAL (OS) 1990 larda KT/LHRH ana. Geçici (fertilite) Pahalı, tm flare Premenopozal MK hastalarında adjuvan OA Tek başına tarihsel önem Metastatik prem. hastalarda 3 yöntem denk (Taylor 1998, Boccardo 1994) 1. OA vs kontrol OA+Tamoksifen vs kontrol 2. OA vs KT OA+/-Tamoksifen vs KT 3. OA+/-Tamoksifen+KT vs OA OA+/-Tamoksifen+KT vs KT 4. OA+Tamoksifen vs OA
8000 kadın <50y ÖR + veya? Sx or RT:4317 %63 ÖR? LHRH:3408 26% ÖR? OA etkili bir adjuvan tedavi şekli (NP,NN; ÖR+>ÖR-) 1996,2005 metaanaliz 1995 metaanaliz: relaps riskini %25, ölüm riskini %24 düşürüyor (OA vs nil) 2005 metaanaliz: <40 yas relaps %25 40-49 yas relaps &ölüm %29 ölüm %29
Lancet 2005 OA/OS+CT vs CT Relaps Mortalite «the effects of ovarian treatment did appear to be smaller in the trials where both groups got chemotherapy than in the trials where neither did.»
LHRH agonistleri: prem. HR+ MK 12 000 kadın, 16 çalışma LHRH vs nil LHRH+tam vs Tam Lancet 2007
LHRH agonistleri: prem. HR+ MK LHRH+/-Tam vs KT LHRH+CTvs CT +/-Tam 1. Bir çalışmada CMFo: suboptimal KT 2. Bir çalışmada antrasiklinli tx (DD düşük) 3. Üç çalışmada OA+TAM (3y, 30mg) 4. ZEBRA ve TABLE= Denklik analizi 5. Hasta # ve olay # denklik göstermek daha fazla olmalı 6. OA+KT vs OA: Çalışmalar tek tek bakıldığında fark yok 6.ÖR + bazı vakalarda OA:CMF <40y grupta belirgin
OA> nil Over ablasyonu klinik çalışmalar OA/OS vs KT benzer? OA+CT : EBCTCG <50 y fayda cok az LHRH analog metaanaliz: Fayda var. Ancak bu fayda; <40 y ve kalıcı amenore olmayanlarda Lancet 2005, 2007
NSABP B-30 n:5351 NP, %75 ÖR+, %45 prem aac D vs DC vs bdac 83% vs 79% vs 79% 8y DFS 74% vs 69% vs 69 % 8y OS DFS/OS amenore + daha iyi (HR den bağımsız) Med takip 73 ay, med y 50 Amenore tanımı: R sonrası 1 yıl içinde >6 aydan fazla menlerin yokluğu NEJM 2010
SONUÇ Retrospektif veri: Kemoterapi ile amenore olmayan hastalarda OS yapmanın faydası olduğu görünüyor. Bu hastalar zaten <40 yaş grubu temsil ediyor. KT ile amenoresi olmayan kadınlarda veya amenoresi olup biyokimyasal olarak prem olan hastalarda KT sonrası LHRH agonisti eklenmesi halen araştırma konusudur (SOFT). KT sonrası OS nu yapılacaksa ne şekilde başlamalı (sonra vs beraber), ne kadar süre bilinmiyor
ASCO& CCO: Tam 5y (OS in antr. ve taksan bazlı KT ve Tam varlığında pek rolü yok)
SOFT [IBCSG 24-02, BIG 2-02] Patients who remain premenopausal within 6 months after CT, or receive tamoxifen alone as adequate treatment Premeno. ER 10% and/or PgR 10% Patients with estradiol (E 2 ) in the premenopausal range either after CT or without CT Strata Any CT No CT in 12 wks P r e m e n o p a u s a l R A N D O M I Z E TAM x 5y OFS + TAM x 5y OFS + EXE x 5y OFS=ovarian function suppression using triptorelin x 5 years or surgical oophorectomy or ovarian irradiation Target sample size: 3000 patients
TEXT [IBCSG 25-02, BIG 3-02] Patients who should receive OFS from the start Premeno. ER 10% and/or PgR 10% Candidates to begin GnRH analogue (triptorelin) from the start of adjuvant therapy Strata** Any CT No CT R A N D O M I Z E GnRH + Tamoxifen* x 5y +/- CT** GnRH + Exemestane* x 5y +/- CT** * to begin at least 6 weeks after start of triptorelin or after CT, whichever is later. ** choice of +/- CT may be made by previous randomization in the PERCHE trial. CT=chemotherapy; GnRH analogue=triptorelin x 5 yrs, but oophorectomy or radiation is allowed after 6 months Target sample size: 1845 patients
St Gallen 2013 AI+OS?
Medyan takip: 62 ay GSK >95%, 30% NP, %20 G3, adj KT yok 62 aylık takipte DFS HR: 1.08 p:0.5 Os HR:1.75 p:0.02 Neden? Sonraki txler? BMI? Obesite? Şans? Gnant Llancet Oncol 2011
Erken evre meme kanserinde TAMOKSIFEN 1970 ilk klinik çalışmalar 1973 MMK hastalarında ruhsat (EMEA) 1977 MMK hastalarında ruhsat (FDA) 1970 lerin sonları ilk adjuvan tamoksifen çalışmaları 1980 Uzun dönem tolerabilite ve toksisite 1983 NATO çalışması (1988)-Sağkalım yararı 1988 İlk EBCTCG meta-analizi:sağkalım yararı postmenop. 1989 NSABP B14 5 yıl vermek yeterli?? 1998 EBCTCG meta-analizi : 5 yıl 20mg/g, HR (+) hastalar nodal/menopozal statüden bağımsız sağkalım yararı 2002 Kemoterapiden sonra (beraber değil) ( NP, postm) 2007 attoom ve A ATLAS çalışmaları(peto 2007 ve Gray 2008) NSABP B14 ve İskoç çalışmasıx daha uzun süre ile HSK avantajı
% hasta % hasta 5 yıl TAM sonrası nüks ve ölümler Nüksler Mortalite (MK) 100 80 60 85.2 73.7 15% 76.1 62.7 68.2 54.9 100 91.4 15% 9% 9% 17% 68% 55% 80 60 87.8 80.9 73.2 73.0 64.0 18% 73% 64% 40 40 20 Tamoksifen Kontrol 20 Tamoksifen Kontrol 0 0 5 10 15 Yıllar 0 0 5 10 15 Yıllar
attom 1991-2005 arası 6934 hasta, 176 UK merkez %40 ÖR pozitif, %60 bilinmiyor %31 NP, %53 NN Med takip 4,2 yıl Hastalar >4 yıl adj Tam kullanmış 5 yıl daha Tam vs Tam kes 10 yıl tam : nüksler daha az HR:0.95 p:0.4 10 yıl tam vs 5 yıl Tam: End ca %2.2 vs 1.1 End ca den ölüm açısından arada fark yok Gray RG ASCO 2008
ATLAS 12,894 hasta, 5 yıl Tam kullanmış 36 ülke 1996-2005: 5 yıl daha Tam vs Tam kes ER+ %53 NP %25 ER+ olan 6846 hastanın sonuçları: SABCS 2012 (Lancet 2013) PSN: mortalite (overall) Hem nüks riski ( HR: 0.84 p:0.002) hem de mortalite (p:0.01), MK bağlı mortalite (p:0.01) 5 yıl daha kullanmakla azalıyor.
Lancet 2013
5-14 yıllarda Tam + Tam - End ca risk %3,1 1,6 End ca mortalite % 0,4 0,2
Tamoksifen: Mortalite bilançosu
Klinik pratikte işler karıştı. Premenopozal hastalar: 5yıl sonunda hala premenopozal ise 10 yıla gidilebilir, ama hepsi için geçerli mi? 5 yıl Tam sonrası 5 yıl AI ( uzamış tx? vs letrozole?) 10 yıl tam göre kıyaslaması yok Postmenopozal hastalar: Yüksek risk: 5 yıl AI (10 yıl AI mi almalılar? Veya 5 yıl AI sonrası 5 yıl Tam mı almalılar?) Daha düşük risklilerde Tam 2-3 yıl ardından AI 2-3 yıl (Bu txler 5 yıl tama göre üstün ama 10 yıl tama göre de üstün mü? AI tedavisi uzatılmalı mı?)
St Gallen 2013 Tamoksifen, prem HR+ erken evre MK
Postmenopozal hormon pozitif erken evre MK de endokrin tedavi
ASCO guideline for Hr+ postm. BC 2010 AI -upfront/ardışık/ uzatılmış tx -kime hangi çeşit tx? -prediktif faktörler? -Süre? -Farklı AI etkinlik? -Yan etkiler
AI çalışmaları Med takip Sonuç ATAC (LO 2010) 120 ay DFS HR: 0.91 p:0.04 HR + HR: 0.85 p: 0.0003 OS fark yok BIG 1-98 (LO 11) (IPCW) L vs T 8,7 yıl DFS HR: 0.82 p: <0.05 OS HR:0.79 p:<0.05 Seq kollar ile L kolu arasında fark yok (med takip 8 yıl) ABCSG 12 (LO 11) 62 ay DFS HR: 1.08 p:0.59 OS HR:1.75 p:0.02 ABCSG 8 DFS HR:0.80 p.0.06 TEAM(JCO 11) 5,1 yıl DFS HR: 0.97 p:0.6 ITA (EJC 13) 128 ay EFS HR:0.71 p:0.03 RFS HR:0.64 p:0.023, OS fark yok ARNO 95 ( JCO 2007) 30 ay DFS HR: 0.66 p: 0.04 OS HR:0.53 p:0.04 IES (JCO 2012) 91 ay DFS HR: 0.81 p<0.001 OS HR: 0.86 p:0.04 NSAS BC03(BCRT 10) MA.17(JCO12) IPCW NSABP B33(JCO 08) 42 ay Erken kapandı DFS: 0.69 p: 0.14 64 ay DFS: HR:0.52 p<0.001 OS HR:0.61 p< 0.001 30 ay 2003 de kapandı DFS HR: 0.65 p:0.07 ABCSG 6a (JNCI 07) 62.3 ay DFS HR: 0.62 p:0.031
Monotx, switch ve uzatılmış tedavi N:28 632 Breast 2010 JCO 2010 Monotx ve switch
Ardışık tx vs AI monotx fark yok
MA.27: Exemestane vs Anastrozole N:7576, med takip 4,1 yıl PSN: EFS, superiorite çalışması 4y EFS, E vs A : 91 vs 91% HR: 1.02 p:0.85 EFS, E vs A : 9.2 vs 9.1 ay GSK fark yok Toksiste profili farklı: KCFxn testlerinde bozulma ve Afibr. E kolunda, artralji, osteoporoz, hipertg A kolunda fazla JCO 2013
tokss AI ile HSK faydası var ama GSK faydası yok (BIG 98 hariç), acaba toksisitesi? 7 çalışma, 32000 hasta Kardiyovaküler hastalık 4.2 vs 3.4% NNH:132 OR:1.26 p<0.001 Kemik kırıkları 7.5 vs 5.2% NNH:46 OR:1.47 p<0.001 VTE 1.6 vs 2.8 % NNH:79 OR:0.55 p<0.001 Endometrium kanseri 0.1 vs 0.5% NNH:258 OR:0.34 p<0.001 Nüksüz ölüm 4.2 vs 4.1% NNH:610 0R: 1.11 p=0.09 Serebrovasküler hastalıkar arasında fark yok hiperkolesterolemi özellikle 5 yıl AI verilen çalışmalarda Tam göre daha yüksek JNCI 2010
Tedaviye uyum 5 yıl TAM tamamlama %50 (Patridge 2003) 5 yıl AI tamamlama %50 (Hershman 2010) Kanada: %41 TAM, %37 AI tamamlayamama (Chan 2009) Uyum kötü veya erken bırakma mortaliteyi arttırıyor (Hershman 2011) Ana sebep: Yan etkiler :artralji, al basma, jinek. prb, VTE GWAS: muskuloskeletal semptomlarla ilişkili 4 SNP saptandı
1. ET içinde AI olmalı (upfront/swtch%extended). Upfront ise: 5yıl 5yıldan önce lacı kesenlere tamoksifen başlanıp 5 yıla tamamlanabilir 2. Switch: 2-3 yıl tam sonrası total 5 yıl 3. 5 yıl Tam sonrası AI süresi 5 yıl 4. AI vs Tam veya hangi şema? Prediktif faktör yok (erkeklerde Tam) 5. CYP2D6 bakılması önerilmiyor ancak güçlü inhibitörler hakkında uyarılmalı 6. Yan etki nedeni ile AI değişikliği veya Tama geçiş yapılabilir AI ler arasında klinik etkinlik farkı yok ama YE profilleri (MA.27 ve FACE) JCO 2010
NCCN kılavuzu
St Gallen 2013: postmenopozal erken evre MK de endokrin tedavi
ET: Prediktif faktörler ÖR, PR, Her-2: TransATAC Ki 67 yüksek (L>T) Lum A ( ER ve PR poz) uzatılmış L den daha fazla fayda Genomik imzalar: OncDx, HOX13/IL17BR, BCAR, SET index Hastaya ait: CYP2D6 (Tam vs AI) CYP119A1(Letrozole) GWAS:Toksisite ile ilgili SNPler BMI (ATAC) Cyclin E, bcl-2, upa/upai, ER beta
Güncel Sorunlar Endokrin tedavi uzunluğu. Hangi ajanın hangi hasta için daha uygun olduğu (prediktif faktörler) İlk 5 yılda daha etkili tedavi (uzun? Başka ajanlar eklenmesi) Geç nüksler önlenmeli (uzun tedavi? Ek biyolojik ajanlar?)
Hormon pozitif tümörler Luminal A Luminal B ( Her-2 poz veya Ki 67% yüksek) HR pozitif ama genomik olarak bazal like (%7-8)
HR+ MK: Birseleştirilmiş tedavi Hiç txsiz kür olanlar Baştan AI Tam >5 yıl Ardışık ET Kime erken switch? Kime uzamış tedavi Adj KT+ET OS+Tam veya AI Sadece Tam
Teşekkür ederim.