İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Güncel Klinik Onkoloji Sempozyum Dizisi No: 37 Aralık 2003; s. 31-44 Meme Kan se rin de He de fe Yö ne lik Te da vi ler: Epi der mal Bü yü me Fak tö rü Re sep tör le ri nin Önemi ve Klinik Uygulamalar Doç. Dr. Mus ta fa Öz gü roğ lu GİRİŞ Meme kanserinde, tanı ve te da vi de ki tüm ge lişmelere rağmen metastatik olguların an cak çok az bir kısmında şifa elde edilebilmektedir. 1 Kombine ke mo te ra pi re jim le ri ile ob jek tif ya nıtlar elde edilmekle birlikte, hastalar sıklıkla yan etkilere maruz kalmaktadırlar. Bu nedenle daha selektif, hücre düzeyinde etkili tedavi yakla şımlarına ihtiyaç vardır. Meme kanseri, içerdiği yüksek oranda büyüme faktörü ve reseptörleri sayesinde otokrin ve parakrin büyüme özelli ği gösterir. Meme kanserinde, üzerinde en fazla çalı şı lan ve bil gi bi ri ki mi olan bü yü me fak tö rü re sep tör siste mi ErbB ti ro zin ki naz re sep tör le ri (Tip I ti ro zin ki naz re sep tör le ri) dir. Bu gruptaki reseptör ailesi dört homolog reseptörden oluşmaktadır: epidermal büyüme faktörü reseptörü (ErbB1/EGFR/HER1), ErbB2 (HER2/neu), ErbB3 (HER3) ve ErbB4 (HER4). Reseptörler, ekstrasellüler ligand bağlayan bölüm, transmembran lipofilik bölüm ve intrasellüler protein tirozin kinaz komponentlerinden oluşmaktadır (Şekil 1). 2,3,4 EGF, epidermal büyüme faktörü; TGF, Transformasyona neden olan bü yüme faktörü HB-EGF, heparin bağ la yan EGF; NRG, ne uro gu lin. ErbB3 üze rin de ki çapraz işaret intrinsik tirozin kinaz aktivitesinin olmadı ğı nı gösterir. ErbB reseptör ailesi, normal meme dokusunun büyüme ve gelişmesinde önemli fonksiyonları var dır. Bu reseptörlerden, özellikle EGFR ve HER2 meme kanseri gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Bu ne den le de me me kanse ri nin te da vi sin de en önem li he def ler den bi ri ola bi le cek le ri dü şünülmüştür. Her iki reseptörün ekspresyonu, meme kanserinde sıklıkla artmış t ır ve da ha agresif bir klinik gidi şin de bul gu su dur. Bu re sep tör le re (EGFR ve ErbB2) kar şı 31
Mustafa Özgüroğlu EGF TGF-α Amphiregulin β-cellulin HB-EGF Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins β-cellulin Cysteine-ric domains ErbB1 HER1 EGFR ErbB2 HER2 neu ErbB3 HER3 ErbB4 HER4 Tyrosine kinase domain Şekil 1. ErbB tirozin kinaz reseptör ailesi geliştirilen monoklonal antikorlar, laboratuvar modellerinde kanser hücrelerinin büyümesini inhibe etmektedir. Geliştirilen bu antikorlardan trastuzumab (Her cep tin), HER2 re sep tö rü ne kar şı ge liştirilmiş ve ile ri ev re me me kan se rinde etkinli ği ka nıtlanmış bir ajan dır. EGFR A YÖNELİK TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Me me Kan se ri Olu şu mun da EGFR ünün Ro lü EGFR: 170 kda ağırlı ğında plazma membranında bulunan bir glikoproteindir (Şekil 1). Reseptöre bağ la nan en az 6 fark lı ligandı [Epidermal büyüme faktörü (EGF), transformasyonu sağlayan büyüme faktörü-alfa (TGF-alfa) ve amfiregulin gibi] mevcuttur. Ligandın bağlanması nı takiben EGFR/EGFR homodimerleri oluşmakta ve transmembran tirozin kinaz reseptörü aktiflenerek ya pıdaki tirozin moleküllerinin trans-otofosforilasyonuna neden olmaktadır (Şekil 1). 4 Ay rıca, EGF benzeri ligandlar, EGFR/HER2 heterodimerlerine de neden olabilmektedir. Meme kanserinde, EGFR ekspresyonu olan tümörlerde hastalıksız sağkalım ve ge nel sağkalım, EGFR ne gatif tümörlere kıyasla daha kısadır. EGFR ile östrojen reseptör ekspresyonu arasında ters bir korelasyon vardır. Ay nı şekilde TGF-alfa ve amfiregulin de meme kanserinde eksprese edilmektedir. 5 32
Meme Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler: Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörlerinin Önemi ve Klinik Uygulamalar Anti-EGFR Monoklonal Antikorlar ile Yapılan Klinik Çalışmalar Başlangıç ta ki Faz I ça lışmalarda, murine monoklonal antikor M225 oldukça güvenli ve tümöre spesifik bulunmuştur. 6 Ancak, tüm olgularda human anti-mouse antikorları ge lişmesi müteaddit enjeksiyonları engellemiştir. İmmun yanı tın ge lişmesini engelemek amacıyla chimeric yapıda monoklonal antikor(insane ve fare immunglobulinlerinin hibridizasyonu sonucu olu şan) C225 ge liştirilmiş tir. C225, tek ajan ve sisp la tin ile kom bi nas yon lar da kullanılmış t ır. Faz II ça lışmalarda önerilen doz 400 mg/m 2 yükleme dozunu takiben 200 mg/m 2 idame dozu şek lin den dir. Tek ajan ola rak has ta lıkta stabilleşme sağladı ğı görülmüş ve şu an da çe şitli ajanlarla kombine şekilde faz II çalışmalar devam etmektedir. 7 HER2 YE YÖNELİK TEDAVİ YAKLAŞIMLARI HER 2 Ta nı mı Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Di ğer isimleri: - neu (rat ge ni) - c-erbb2 HER2 pro teini= p185 HER2/neu ve ya ErbB2 ola rak da bi li nen I85 k Da ağır lı ğındaki tirozin kinaz reseptörüdür. EGFR ünün aksine HER2 ligandı ta nımlanmamış t ır. EGF benzeri ligandlar tarafından aktif hale getirilmekte ve EGFR/HER2 heterodimerleri oluşmaktadır. 8 Ben zer şekilde neurogulinler de HER2/HER3 ve HER2/HER4 heterodimerlerinin oluşmasına neden olurlar (Şe kil 1). HER2 ile di ğer reseptörler arasındaki heterodimerizasyon sonucunda HER2 nin sinyal iletimine (transduction) katılması sağlanır (Şekil 2). Me me Kan se rin de HER2 nin Ro lü HER2/neu geni amplifikasyonu veya HER2/neu proteininin artmış ekspresyonu pulmoner, gastrointestinal, genito-üriner kanserlerin yanı sıra, meme kanserli olguların %25-30 unda görülmektedir. İlk ta nımlandı ğı yıllarda dahi, kötü prognozun göstergesi olabilece ği vurgulanmış t ır. 9 Bugüne kadar, pro tein veya gen bozuklu ğu ile me me kan se ri nin sey ri ni sor gu la yan çe şitli çalışmalar yayınlanmış tır. Ça lış ma lar da, gen su nu mu nu be lir le yen PCR, so ut hern blotting ve in situ hibridizasyon yöntemleri yanında, protein ürününü kalitatif veya kantitatif şe kil de be lir le yen im mu no his to kim ya, Wes tern blot ting, ELI SA yöntemleri gibi çok farklı, stan dardize edilmemiş yön tem ler de kul la nılmıştır. 10 Bu nedenle, HER-2/neu ekspresyonu ile meme kanserinin prognozu açısından birbirinden çok fark lı sonuçlar elde edilmiştir. 33
Mustafa Özgüroğlu NDF HER3 HER2 X TK P P P P P P Şekil 2. HER2 nin diğer reseptörlerle heterodimerizasyonu ve sinyal iletimine Tü mör Do ku sun da HER2/neu Ta yi ni (Şe kil 3) Me me kan se rin de HER2 sta tu su nun ta yi ni nin prog nos tik ve pre dik tif önemi var dır. Birçok üniversite hastanesinde ve özel patoloji laboratuvarlarında meme kanserli her olgunun patoloji piyesinin de ğerlendirilmesinde HER2 tayini rutin olarak yapılmaktadır. Ancak, HER2 ekspresyonun doğru şekilde tayini, bu bil giye dayanarak yapılacak tedaviler açı sından oldukça önemlidir. HER2 tayininde kullanılan yöntemler şunlardır (Şekil 3): 10 1. DNA dü ze yin de HER2 eksp res yo nu nun ta yi ni a. Fluoresan in situ hibridizasyon (FISH) (Şekil 4) b. Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) c. So ut hern blot 2. RNA düzeyinde HER2 tayini a. Nort hern Blot 3. Reseptör proteinin tayini a. İmmunohistokimya (Şekil 4) b. Wes tern blot 34
Meme Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler: Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörlerinin Önemi ve Klinik Uygulamalar mrna Northern blot Protein IHC Western blot DNA: amplified gene FISH PCR Southern blot Shed antigen ELISA Şekil 3. Meme kanseri hücresinde HER2 protein ürünü/genini saptamada kullanılan yöntemler 4. Dökülmüş antijen düzeyinin saptanması a. En zimle ilişkilimmnuosorbent assay yöntemi (ELISA) Tüm bu yöntemlerin pratikte kullanılabilirli ği ve güvenilirli ği birbirinden oldukça farklı dır. En sık kul la nılan yöntem Immunohistokimya (IHK) yöntemidir (Şekil 4). Bu yöntemde, parafin kesitlerde hücre yüzeyindeki reseptör proteini, immunohistokimya ile saptanmaktadır. Avantajlari arasında, hücre duvarında HER2 proteininin doğrudan gösterilmesi, paraffin dokusunda Protein 3+ >2 gene copies uygulanabilir Şekil 4. HER olması 2 tayininde ve yöntemin kullanılan immunohistokimya kolaylı ğı sa yılabilir. ve FISH Bu yöntemleri amaçla, Amerikan 35
Mustafa Özgüroğlu İlaç ve Gıda Örgütü (FDA) tarafından onaylanmış HercepTest (DAKO) kullanılmaktadır. De ğerlendirme standardize edilerek 0-3+ arasında skorlama sistemi ile yapılmaktadır. Herceptin tedavisi, IHK skoru 3+ olan veya 2+ olup FISH yöntemiyle pozitifli ğin doğrulandı ğı olgulara önerilmektedir. Bu yöntemin pratik avantajları ya nında, olumsuz yönlerinin de bilinmesi gereklidir. Rutin kullanımda ticari olarak piyasada HER2 proteinini saptayan farklı duyarlı lık ta ve öz gül lük te çok sa yıda antikor mevcuttur. Ayrıca, fiksasyon yöntemindeki farklı lıklar, materyalin yaşlanması ve özel lik le de de ğerlendirmenin subjektif olu şu heterojen sonuçlara neden olabilmektedir. 10,11 FISH veya PCR yöntemi ile gen amplifikasyonunun bu dezavantajları yok tur. Gen sap ta ma yön te mi, ol duk ça es ki ve çok faz la fik se edil miş do kularda bile çalışmaktadır. Bu amaç la yi ne FDA ona yı al mış Vysis ve ya On cor/ Ventana probları kullanılmaktadır. 10 un üzerindeki gen kopyası nın amplifikasyonu testin pozitif oldu ğunu göstermektedir. Tek bir hücrenin bile HER2 durumu, FISH yöntemi ile saptanabilir (Şe kil 4). An cak bu du rum da spe si fik bir antisense oligonükleotid gereklidir. Bu yöntemin olumsuz yanı, donanımlı birçok merkezde dahi bulunmaması dır. Ül ke miz de de çok az sa yıda merkezde tayini mümkün olabilmektedir. 10,11 3. Bir yak la şım ise ELISA yöntemi ike seruma dökülmüş antijenlerin saptanması dır. Hücre devridaimi esnasında HER2 proteini seruma geçmektedir. Yöntemin önemli avantajı hızlı bir yön tem ol ma sı ve pe riferik kanın ko lay elde edilebilmesidir. Ancak, ölçülen HER2 konsantrasyonu tümörün durumu nu tam ola rak yan sıtmamaktadır. Ay rıca, tek bir hücredeki ekspresyon hakkın da da fi kir ver memektedir. Bu tedavi kararı için ol dukça önemli bir bilgidir. Bu yöntem an cak HER2- ne ga tif tü mör lü has ta la rın monitorizasyonu ve ekspresyonda pozitif yönde deği şiklik gösterip göstermedi ğinin saptanmasında kullanılmaktadır. Rutin uygulamada IHK ve FISH yöntemleri önerilmektedir. Her iki yöntemin kombinasyonu pratikte uygulanabilirli ği ve güvenilir oluşu nedeniyle standart olarak kabul görmesi gerekti ği tar tı şılmaktadır. Herceptin Tedavisi Kararı Aşamasında Günlük Uygulamada Hangi Testler Kullanılmaktadır? HER2 ta yin yön te mi nin se çi min de bü yük ça lışma grupları ara sında da oldukça büyük farklı lıklar vardır. Ör ne ğin ECOG, tek bir mer kez de sant ral olarak Herceptest i kulanır ken, CALGB ve NSABP ise ça lışmalarında bölgesel hastanelerde uygulanan testler (testing tipi ve cut-off de ğeri bile belirtilmemekte) kabul görmektedir. Halen günümüzde, Herceptin çalışmalarında hangi testin kullanılması gerekti ği tam ola rak bi linmemektedir ve bu konuda konsensusa varılamamış t ır. 11 36
Meme Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler: Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörlerinin Önemi ve Klinik Uygulamalar İnvaziv Meme Kanserinde HER-2/neu ile Prognoz İlişkisi 11 Meme kanserinde HER2 ekspresyonu ile diğer bilinen prognostik faktörler ve klinik parametreler arasında korelasyon mevcuttur (Tablo 1). İlk orijinal çalışmada, Slamon ve arkadaşları 189 meme kanserli hastada Southern Blot analizi ile HER-2 neu gen amplifikasyonuna bakmışlardır. Bu çalışmada, gen amplifikasyonu ile hastalıksız sağkalım ve sağkalım ara sında Tablo 1. HER2 ekspresyonu ile ilişkili diğer klinikopatolojik değişkenler S-fa zı yük sek tü mör ler Anöp lo idi Östrojen veya progesteron reseptör negatifliği Aksiller lenf nodu metastazı Yüksek nükleer grade Hastalıksız yaşam süresinin kısa olması İnvaziv duktal histoloji (lobülere kıyasla) ilişki gösterilmiştir. 9 Takibeden sonraki çalış ma lar da da HER-2/neu amp li fikasyonu ile prognoz arasındaki ilişki gösterilmiştir. 10 İmmunohistokimyasal çalışmaların ço ğunda çok değişkenli analizde prediktif de ğerin oldukça düşük olduğu görülmüştür. Çalışmalarda da görüldüğü gi bi, gen amp lifikasyonunu belirleyen yöntemler daha güvenilir sonuçlar verdiğinden tercih edilmektedir. Southern Blot yöntemi pahalı ve ta ze do ku ge rektirdi ğinden, arşiv materyalinde de kullanılabilen, Southern Blot yönteminden daha duyarlı ol du ğu birkaç çalışmada gösterilen FISH yöntemi rutin kullanıma girmiş ve tercih edilmektedir. FISH yöntemi oldukça güvenilir bir yöntem olup paraffin bloklar dı şında beklemiş ince iğne aspirasyonlarında dahi kullanılabilmektedir Tümör Yanıtı ve HER-2/neu İlişkisi HER2 nun prediktif değerinin saptanmasında yürütülen çalışmalar, prognoz çalışmalarına kıyasla çok daha az has ta içer mek te dir. 10 Görünürde, bu tümörler antihormonal tedaviye dirençli gibi durmaktadır. Bir kaç ça lışmada özellikle tamoksifene kar şı di renç ol du ğu gösterilmiştir. Ancak, hormon reseptörü pozitif 200 meme kan ser li ol gu da ya pılan bir baş ka ça lışmada tamoksifen direnci gösterilememiştir. 10,13 Kli nik ça lış ma lar da CMF di ren ci, hücre dizilerinde paklitaksel direncinden bahsedilmiştir. 10,14 An cak, baş ka bir ça lışmada her-2/neu pozitifliğinin taksanlara yanı tı 3 kat art tırdı ğı gösterilmiştir. Doksorubisin içeren rejimlerle de tümör yanı t ı her-2/neu po zi tif hücrelerde artmış t ır. 10 37
Mustafa Özgüroğlu HER2 ye Yö ne lik Mo nok lo nal An ti kor Uy gu la ma la rı Preklinik Çalışmalar Baş lan giç ta, HER2 nun ekst ra sel lü ler kom po nen ti ne kar şı ge liş ti ri len mu ri ne an ti ko ru 4D5 im mu no je nik öze el li ğinden dolayı insanlaş t ı rılmış, yapı sındaki spesifik antijen bağlayan kıvrımlara insan IgG çatı sı eklenmiştir. İnsanlaş tı rılmış, rekombinan teknolojiyle üretimiş anti-her2 monoklonal antikora trastuzumab (herceptin) ismi verilmiştir. 5,15 Trastuzumab, oldukça güçlü bir büyüme inhibisyonuna yol açmakta, 4D5 e kı yasla HER2 afinitesi K=0.1 Nm) daha güçlüdür. Ayrıca, periferik mononükleer hücre varlı ğında tümör hücresine karşı ge li şen antikora bağ lı hücresel sitotoksisite daha fazladır. Ligand bağlanması nı engelleyen anti-egfr monoklonal antikorların aksine anti-her2 monoklonal antikorların etki mekanizması tam ola rak an la şılamamıştır. Çe şitli mekanizmalar ileri sürülmüştür: 5 1. HER2 reseptörünün down-regülasyonu 2. Antikora ba ğımlı hücresel immünite 3. Antiangiogenik etkisi Monoklonal anti-her2, diğer kemoterapötik ilaçlarla kombine verildi ği zaman etkisi artmaktadır (Tab lo 2). 11 Trastuzumab ile birlikte kullanıldı ğında sisplatin, doksorubisin ve paklitaksel gibi antitümöral ilaçların etkinlikleri artmaktadır. En dik kat çe ki ci Tablo 2. Trastuzumab ile diğer ilaçların etkileşimi İlaç Sisp la tin/kar bop la tin Do se tak sel Vi no rel bin Eto po sid Ti yo te pa İyo ni zan rad yas yon Dok so ru bi sin Vinb las tin Pak li tak sel Me tot rek sat 5-flu oro ura sil Tras tu zu mab ile et ki le şim Si ner jis tik Si ner jis tik Si ner jis tik Si ner ji sitk Si ner jis tik Si ner jis tik Adi tif Adi tif Adi tif Adi tif An ta go nis tik kombinasyon ise paklitaksel/trastuzumab kombinasyonudur. Paklitakselle kom bi nas yo nun da et kin lik her iki ila cın etkinli ğinin toplamına eşdeğerdir. HER2 nin art mış ekspresyonu bir siklin dependent kinaz inhibitörü olan p21 i aktive etmekte, bunun sonucunda da p34 kinaz inhibe edilmektedir. Paklitak- 38
Meme Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler: Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörlerinin Önemi ve Klinik Uygulamalar sele bağ lı apoptoz ancak aktif p34 varlı ğında gerçekle şebilmektedir. Artmış HER2 ekspresyonu böylece paklitaksele bağ lı oluşması gereken apoptozu engellemektedir (Şekil 5). 16 Bu nun ışı ğında HER2 ekspresyonu ve paklitaksel direnci arasın da bir ilişkiden söz edilebilir. Trastuzumab HER2 downregülasyonu yoluyla p21 ak tivasyonunu inhibe ederek paklitaksele bağ lı apop toz gelişmesini tekrar sağlamaktadır. 5,16 Herceptin ile Yapılan Faz II Çalışmalar HER2 p21 cip1 _ + Paclitaxel p34 cdc2 G2/M arrest Apoptozis Yu D. Mol Cell 1998; 2:581- Şekil 2. HER2 pozitif kanser hücrelerinde paklitakselin neden olduğu apoptozon engellenmesi a. Herceptinin Tek Başına Kullanıldığı Çalışmalar (Tablo 3) İlk faz II ça lışmada, metastatik meme kanserli HER2 pozitif 46 hastaya haftalık trastuzumab uygulanmış t ır. Cevap oranı %11.6 iken, ila ve ola rak %37 olguda minimal yanıt veya stabil hastalık tablosu sağlanmış t ır. 17 Devamı niteliğindeki ikinci çalışmada HER2 pozitif metastatik meme kanseri olan ve daha on ce en az 2 fark lı rejim kemoterapi uygulanan 222 hastaya faz II trastuzumab uygulanmış t ır. 18 Ya nıt ora nı %15 (%4 tam ya nıt, %11 parsiyel yanıt). Ya nı t ın devam süresi 9.1 ay bulunmuş tur. 10 ol guda kardyiak sorunlar ortaya çıkmıştır. Semptomlu olan 6 olgunun biri ventriküler aritmi nedeniyle kaybedilimiştir. An cak, kar diyak problem ya şıyan tüm olgularda kalb hastalı ğı anamnezi ve antrasiklin kullanı mı söz konusuydu. Baş ka bir ça lış ma da tras tu zu mab me tas ta tik HER2 po zi tif me tas ta tik meme kanserli olgularda, birinci basamak tedavisinde kullanılmış tır. Ça lışmaya dahil edilen 114 hasta randomize edili,bir gruba konvansiyonel doz trastuzumab (4 mg/kg yükleme dozunu takiben haftalık 2 mg/kg ida me do zu), 39
Mustafa Özgüroğlu di ğer gru ba ise yük sek doz tras tuzumab (8 mg/kg yükleme dozunu takiben haftalık 4 mg/kg ida me do zu) uy gu lan mış tır. Bu ça lışmada, olguların %86 sında iç or gan tu tu lu mu mev cut olup %26 ol gu nun me tas taz sız dö ne mi 12 ay dan kısa bulunmuştur. Yanıt ora nı %23 ola rak sap ta nan bu ça lışmada HER2 (3+) olarak saptanan olgularda yanıt %35 le re çıkmış tır. Her iki doz se vi ye si ara sında ya nıt far kı gözlenmemiştir. Yanı t ın devam süresi 8 aydır. 5 Faz II ça lışmalarda görülen en sık yan etki yükleme dozu esnasında %30-40 olguda ateş ve/veya titreme görülmektedir. Genellikle asetaminofen, difenhid ra min ve ya me pe ri din hid rok lo rür ile kont rol al tına alınmaktadır. Her ceptin infüzyon hı zı da ay nı zamanda yavaşlatılmalı dır. Çok nadiren anaflaksi de bildirilmiştir. Di ğer yan etkiler Tablo 3 de özetlenmiştir. 11 b. Herceptinin Diğer Sitostatiklerle Birlikte Kullanıldığı Kombinasyon Çalışmaları Klinik uygulamada, ilk kombinasyon çalışması 1992 yı lında UCLA de Tablo 3. Herceptin uygulanması esnasında görülen yan etkiler 11 Ateş/tit re me Bulantı/kusma Tü mör ye rin de ağ rı As te ni Di ya re Ba şağ rı sı yapılmış t ır. İlk faz II ça lışmada, daha once standart tedavi uygulanan ve bunun altında progresyon gösteren HER2-pozitif metastatik meme kanserli 37 olguya, trastuzumaba ilave olarak sisplatin 75 mg/m 2 4 haf ta da bir uy gulanmış t ır. Kısmi yanıt %24.3 ve sta bil has ta lık da %24.3 bu lun muştur. Medyan yanı t ın devam süresi 5.3 aydır. Bilindiği gibi sisplatin tek ajan olarak dirençli olgulardaki yanıt oranları %0-7 ara sında değişmektedir. 19 Hem tek ajan hem de kom bi nas yon ça lışmalarında yüksek yanıt oranları elde edilmesi, çok merkezli, faz III, çalışmaların yolunu açmış t ır. Doksorubisin veya Paklitaksel içeren kombinasyonlar ile çalışmalar başlatılmış tır. Bu ko nuda en önem li ça lışma metastatik meme kanseri nedeniyle daha once tedavi almamış hastalarda, birinci basamak tedavide herceptinin rolünü araş t ıran çalışmadır. 469 has ta ça lışmaya dahil edilmiştir. Adjuvan doksorubisin almamış olgulara doksorubisin 60 mg/m 2 /siklofosfamid 600 mg/m 2 3 haf ta da bir 6 kür (n=281), da ha ön ce ad ju van dok so ru bi sin kul lan mış olgulara (n=188) ise paklitaksel 175 mg/m 2 3 sa at lik in füz yon 3 haf ta da bir, 6 kür ve ril miştir. Her iki grup da ila ve ola rak + tras tu zu mab (4 mg/kg yük le me do zu nu ta ki ben haftalık 2 mg/kg ida me do zu) ko luna randomize edilmiştir. Sonuçlar Tablo 40
Meme Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler: Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörlerinin Önemi ve Klinik Uygulamalar 4 de özetlenmiştir. 20 Kemoterapötiklere herceptin ilavesinin katkı sı Tablo 4 te özetlenmiştir. Çalış ma da, stan dart te da vi ye her cep tin ila ve siy le 30 ay lık iz leme dönemi sonunda relatif ölüm riskinin %20 azaldı ğı gösterilmiştir. Trastuzumab ilavesi Tablo 4. Herceptin/kemoterapi kombinasyonunda metastatik meme kanserinde birinci basamak tedavide kullanılması - randomize Faz III çalışma sonuçları Te da vi ko lu Has ta sa yı sı RR (%) TTP (ay) Sağ ka lım(ay) Sa de ce ke mo te ra pi 234 32 4.6 20.3 Ke mo te ra pi/her cep tin 235 50 7.4 25.1 AC 138 42 6.1 21.4 AC/Her cep tin 143 56 7.8 26.8 Pak li tak sel 96 17 3 18.4 Pak li tak sel/her cep tin 92 41 6.9 22.1 ile ya nıt ora nı ve prog res yon suz sağkalım art mış t ır. Ya nıt sadece kemoterapi ile %32 iken, tras tuzumab ilavesi ile bu oran %50 lere çıkmış t ır. Ya nıttaki artış, paklitaksel kolunda AC koluna kıyasla daha belirgindir. Ayni zamanda 1 yıllık sağkalım tras tu zu mab/ke mo te ra pi ko lun da %78 iken, sa de ce ke mo te ra pi ko lun da %67 ola rak bu lunmuştur (Şekil 6). En belirgin yan etki kardiyak fonksiyon bozuklu ğudur. Antrasiklin/siklofosfamid kombinasyonuna trastuzumab ilavesiyle kardiyak yan etki belirgin şekilde artmış tır. Paklitaksel ile kombinasyonda ise daha az oran da kar di yo toksisite görülmüştür. Antrasiklinlerle gözlenen miyokard fonksiyon bozuklu ğu, AC+Herceptin kolunda %16 iken, sadece AC kolunda %3, sadece paklitaksel kolunda %1 ve paklitaksel/herceptin kolunda ise %2 olarak bulunmuştur. 20 HERCEPTİN kul lanı mı ile HER2-pozitif metastatik meme kanserinde, tek ba şına kullanıldı ğında hem birinci basamak tedavide, hem de dirençli olgularda uza mış ya nıtlar elde edilmektedir. Aynı za man da, dok so ru bi sin ve pak litakselin antitümör aktivitesini arttırmakta ve metastatik olgularda birinci basmak tedavide sağkalı mı uzatmaktadır. Meme kanserinde aktivitesi olan diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyonlar, hormonal tedavilerle kombinasyonlar, taksanlarla farklı kombinasyon seçenekleri (+ sisplatin) denemektedir, HER CEP TİN Kul la nı mı ile İl gi li Ya nıt Bek le yen So ru lar Herceptin aslında gerçek bir immunoterapötik ajandır. Herceptinin tedavide ki op ti mum de vam sü re si bi lin me mek te dir. Uy gu la nan tüm kli nik ça lışmalarda herceptin progresyon geli şene dek kullanılmış tır. Bu ko nu da ce vap lan- 41
Mustafa Özgüroğlu Şekil 6. Faz III herceptin/kemoterapi kullanımının sağkalım üzerine etkisi 42
Meme Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler: Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörlerinin Önemi ve Klinik Uygulamalar ması ge re ken 2 önem li so ru var dır 1. Da ha kısa süreli kullanım yeterli olabilir mi? 2. Bu nun tam ter si bir so ru da prog res yon ge liştikten sonra kullanıma devam edilmesi progresyonu yavaşlatır mı? 3. Ya rı ömrü uzun olması ne de niy le 2 haf ta da bir uy gu la na bi lir mi? 4. Kullanım kolaylı ğı olması nedeniyle subkutan uygulanabilir mi? 5. Herceptin direnci söz konusu mu? 6. En uy gun ilaç kombinasyonu nedir? 7. Adjuvan zeminde herceptin kullanı mı yararlı, ay nı zamanda güvenli mi? As lın da ol duk ça ca zip bir uy gu la ma ala nı dır. Yüksek molekül ağırlı ğı olması nedeniyle tümör yükü fazla olan dokulara interstisyel onkotik basınç ve kötü damarlanma nedeniyle geçişi iyi de ğildir. Teorik olarak, mikrometastatik hastalıkta etkinli ği daha fazla olması beklenir. Çok mer kez li, ran do mi ze ad ju vant her cep tin ça lışması başlatılmış t ır. Ancak adjuvan tedavide antrasiklinin standart olması ve AC/her cep tin kardiyotoksistesi göz önüne alındı ğında önemli sorunlar yaşanabilir. Bu nedenle ant ra sik lin içer me yen (ör ne ğin do se tak sel/sisp la tin/her cep tin kom bi nasyonu) bir kombinasyon herhalde daha uygun bir adjuvan seçenek olarak görülmektedir. Adjuvan çalışmaların ço ğun da 1 yıl lık herceptin kullanılması önerilmektedir. Ancak tamamen empirik, bilimsel temeli olmayan bir uy gulamadır. HERCEPTİN uy gulaması, meme kanserinde sağkalıma katkı sı ya nında, esas önem li nok ta HER2/neu ye kar şı ge liştirilen monoklonal antikor tedavisi ile, he de fe yö ne lik se lek tif bir te da vi nin et kin li ği ka nıtlanmış t ır. Herceptin uygulaması, bu alan da bun dan son ra ya şanabilecek biyoteknolojik gelişmeleri hızlandı ra cak ve HER2 gi bi he def mo le kül le rin sa yı sı nın artmasına, daha seçici ve moleküler düzeydeki tedavi yaklaşımları nın hızlanmasına neden olacaktır. KAYNAKLAR 1. Gre en berg PA, Hor to bag yi GN, Smith TL, Zi eg ler LD, Frye DK, Buz dar AU. Long term fol low up of pa ti ents with comp le te re mis si on fol lo wing com bi na ti on che mot he rapy for me tas ta tic bre ast can cer. J Clin On col 1996; 14: 2197-205. 2. Lupu R, Cardillo M, Harris L, Hijaz M, Rosenberg K. Interaction bet we en ERB-re cep tors and he re gu lin in bre ast can cer tu mor prog res si on and drug re sis tan ce. Se em Can cer Bi ol 1995; 6:135-145. 3. Pin kas-kra mars ki R, Al roy I, Yar den Y. ErbB re cep tors and EGF-li ke li gands: cell li ne age de ter mi na ti on thro ugh combinatorial signaling. J Mam mary Gland Bi ol Ne op la sia 1997;2:97-108. 4. Car pen ter G. Re cep tors for epi dermal growth factor and ot her poly peptide mitogens. An nu Rev Bi oc hem 1987; 56:881-914. 5. Gi an ni L, Ba sel ga J. New Drugs for bre ast can cer. In: Bo na don na G, Hor to bag yi GN, Gi an ni AM, eds.text bo ok of Breast Cancer. London: Martin-Dunitz, 2001; 221-249. 43
Mustafa Özgüroğlu 6. Div gi CR, Welt C, Kris M et al.pha se I and ima ging tri al of in dium-111 labeled anti-egf receptor monoclonal antibody 225 in patients with squamous cell lung carcinoma. J Natl Can cer Inst 1991; 83:97-104. 7. Ba sel ga J, Pfis ter D, Co oper MR et al. Pha se I stu di es of an ti-epi der mal growth fac tor receptor chimeric antibody C225 alo ne and in com bi na ti on with cisp la tin. J Clin On col 2000; 18:304 8. Hynes NE,Stern DF. The bi ology of erbb2/neu/her-2 and its ro le in can cer. Biochem Biophys Acta 1994; 1198: 165-84. 9. Sla mon DJ, Clark GM, Wong SG et al. Hu man bre ast can cer: cor re la ti on of re lap se and sur vi val with amp li fi cati on of the HER2/neu on cogene. Sci en ce 1987; 235:177-82. 10. Ross JS, Fletc her JA. The HER-2/neu oncogene: prognostic factor, predictive factor and target for therapy. Se minars in Can cer Bi ology 1999; 9:125-138. 11. Peg ram MD, Ko necny GE, Sla mon DJ. Bi olo gi cal res pon se Mo di fi ers. In: Nab holtz JM, Ton kin K, Aap ro MS, Buzdar AU, eds. Breast Cancer Management: Application of evidence to patient care. London: Martin-Dunitz, 2001; 197-208. 12. Newby JC, Johns ton SRD, Smith IE. Exp res si on of epi der mal growth fac tor re cep tor and c-erbb2 du ring the development of tamo xi fen re sis tan ce in hu man bre ast can cer. Clin Can cer Res 1997; 3:1643-1651. 13. Elledge RM, Green S, Ciocca D et al. HER2 expression and response to tamoxifen in estrogen receptor positive bre ast can cer: a so uth west on cology group study. Clin Can cer Res 1998; 4:7-12. 14. Berns EM, Fo ekens JA, Sta ve ren IL et al. On co ge ne amp li fi ca ti on and prog no sis in bre ast can cer: Re lationship with syste mic tre at ment. Ge ne 1995; 159:11-18. 15. Car ter P, Pres ta L, Gor man CM et al. Hu ma ni za ti on of an an ti-p185her2 an ti body for hu man can cer the rapy. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-9. 16. Yu D, Jing T, Liu B et al. Ove rexp res si on of erbb2 blocks ta xol induced apoptosis by upregulation of p21, which in hi bits p34 ki na se. Moolecular Cell 1998; 2:581-591. 17. Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J et al. Phse II study of weekly intravenous recombinant humanized antip185 monoclonal antibody in patients with HER2/neu overexpressing metastatic breast cancer. J Clin On col 1996; 14:737-44. 18. Cob le igh MA, Vo gel CL, Tri pathy D et al. Mul ti na ti onal study of ef fi cacy of hu ma ni zed an ti-her2 mo noc lo nal an ti body in wo men who ha ve HER2-ove rexp res sing me tas ta tic bre ast can cer that has prog res sed af ter che motherapy for metastatic disease. J Clin On col 1999; 17:2639-48. 19. Peg ram MD, Lip ton A, Ha yes DF et al. Pha se II study of re cep tor en han ced sen si ti vity using re com bi nant hu mani zed an ti-p185her2/ne umo noc lo nal an ti body plus cisp la tin in pa ti ents with HER2 ove rexp res sing me tas ta tic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J Clin On col 1998; 16:2659-71. 20. Sla mon DJ, Ley land-jo nes B, Shak S et al. Use of che mot he rapy plus a mo noc lo nal an ti body aga inst HER2 for me tas ta tic bre ast can cer that ove rexp res ses HER2. N Engl J Med 2001; 344:783-792. 44