İnsülinlere Genel Bakış 2. Tekirdağ Endokrinoloji Kursu 22-23 Kasım/2013 Doç. Dr. Kubilay ÜKİNÇ Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları B.D 1
İnsülin Salgılanması-1 2
İnsülin Salgılanması-2 3
i.v Glukoz-Akut İnsülin Cevabı Açlık Glukozu 4
Tip 2 Diyabet Fizyopatolojisi ß hücresi Bozulmuş insülin sekresyonu Azalmış inkretin etkisi Artmış lipoliz α-hücresi Hiperglisemi Artmış glukagon sekresyonu Artmış glukoz reabsorpsiyonu Artmış hepatik glukoz üretimi Nörotransmiter disfonksiyonu Azalmış glukoz alınımı 5
Tip 2 Diyabetik Hastalarda İnsülin Tedavisi Endikasyonları Oral ajanların maksimal dozlarına rağmen hiperglisemi Araya giren bir akut nedenle oluşan dekompansazyon Şiddetli hiperglisemi & ketonemi veya ketonüri Kontrolsüz kilo kaybı Cerrahi hastalarında perioperatif tedavi Gebelik Böbrek ve karaciğer hastalıkları Oral ajanlara alerji veya ciddi yan etkiler Erişkinin latent otoimmun diyabeti 6
İnsülin Tedavisi Hedefleri Hipergliseminin klinik semptomlarının giderilmesi Diyabetik ketoasidoz ve hiperozmolar komanın önlenmesi Kaybedilmiş beden kas kitlesinin restorasyonu Egzersiz ve iş performansını arttırmak Sağlıklı olma hissi Enfeksiyon hastalıklarına meyli azaltmak Gebelikte fetal malformasyonlar, fetal ve maternal mortaliteyi azaltmak Diyabetin mikro ve makrovasküler komplikasyonlarının gelişmesini önlemek, ilerlemesini durdurmak veya geciktirmek 7
İnsan İnsülini 8
Fizyolojik İnsülin Salınımı İnsülinin Etkisi Endojen İnsülin Bolus İnsülin Bazal İnsülin K ÖY AY Y Uygulama Zamanı Bolli et al Diabetologia 1999 9
İnsülinlerin Etki Başlangıcı Ve Etki Süreleri Etki Başlama: 15 dk, Pik:30-90 dk, Etki Süresi: 3-5 saat 0 0 4 6 12 24 4 8 12 24 0 8 12 18 20 22 24 0 4 24 0 8 12 18 20 22 24 0 4 8 18 20 24 NPH = neutral protamine Hagedorn Hızlı etkili analog Etki Başlama: 30-60 dk, Pik:2-4 st, Etki Süresi: 5-8 saat Kısa etkili insülin (regüler) Etki Başlama: 1-3 st, Pik:6-8 st, Etki Süresi: 12-16 st Orta etkili insülin (NPH) Etki Başlama: 1 st, Pik:yok, Etki Süresi: L: 12-18/G:20-24 st Uzun etkili analog Etki Başlama: 15 dk, Pik:Değişken, Etki Süresi: 10-16 st Karışım analog Etki Başlama: 30-60 dk, Pik:Değişken, Etki Süresi: 12-16 st Karışım insan insülini Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2013 10
İnsülin Emilimi Molar konsantrasyon Çözülme Diffüzyon Hekzamer Dimer Monomer Kapiller membran Kan akımı 11
İnsülin Emilimi-2 12
Diyabette İnsülin Tedavi Seçenekleri 1. İ.v insülin tedavisi 2. Bazal İnsülin Tedavisi 3. Konvansiyonel insülin tedavisi 4. Bazal Plus İnsülin Tedavisi 5. İntensif (yoğun, Bazal/bolus) tedavi 6. SİİP (subkutan insülin infüzyon pompası) 13
i.v İnsülin Tedavisi Endikasyon: Hiperglisemik acillerde Kısa süreli oral alamama durumlarında (cerrahi) AMI, kritik hastalık TPN Hiperkaleminin acil tedavisi İnsülin tipi Kİ Uygulama şekli: Devamlı IV infüzyon Saatlik kan şekeri takibi Beraberinde Dx infüzyonu 14
Diyabette İnsülin Tedavi Seçenekleri Bazal insülin tedavisi Uzun-etkili insülin +/- OAD Konvansiyonel İnsülin Tedavisi Genellikle regüler insülin/kısa-etkili insülin analoğu ve uzun etkili insülin karışımının 2 enjeksiyonu Prandial/Yoğunlaştırılmış İnsülin Tedavisi Kısa etkili insülin ya da prandial insülin analoğu + uzun etkili insülin Hedefler: - HbA1c - Açlık glukozu Hedefler: - HbA1c - Açlık glukozu - Postprandial glukoz 15
BAZAL İNSÜLİN FİZYOLOJİSİ-1 16 Hepatik Glukoz Üretimi (μmol/kg/dk) 100 Arteryal İnsülin (~8 mu/l) LİPOLİZ GLUKOZ KULLANIMI (μmol/kg/dk) 100 12 8 4 0 Tahmin Edilen Bazal Portal İnsülin (~20 mu/l) Maksimal Süpresyon (%) 80 60 40 20 0 Arteryal İnsülin (~8 mu/l) 90 70 50 30 10 100 20 300 500 Serum İnsülin (mu/l) 10 20 100 Serum İnsülin (mu/l) 10 100 300 500 1000 Serum İnsülin (mu/l) Gerich JE. Physiology of glucose homeostasis. Diabetes Obes Metab. 2000 Dec;2(6):345-50. 16
BAZAL İNSÜLİN FİZYOLOJİSİ-2 Hepatik Glukoz Üretimi (μmol/kg/dk) 1 6 1 2 8 4 Terapötik Aralık 5-10 Normoglisemi 0 1 20 100 300 500 Serum İnsülin (mu/l) 17 Gerich JE. Physiology of glucose homeostasis. Diabetes Obes Metab. 2000 Dec;2(6):345-50.
BAZAL İNSÜLİN FİZYOLOJİSİ-3 400 Öğün Öğün Öğün TİP NORMAL 2 DİYABETLİ BİREYLER HASTALAR Postprandiyal artış 85 mg/dl Postprandiyal artış 130 mg/dl Plazma glukozu (mg/dl) 300 200 100 Açlık glukozundaki yüksekliğe bağlı hiperglisemik alan Açlıktaki düzey: NORMAL YÜKSEK Tip 2 diyabet Normal Öğün Öğün Öğün 0 06 00 10 00 14 00 18 00 22 00 02 00 Zaman 18 Hirsch IB, et al. Clin Diabetes 2005;23:78-86.
BAZAL İNSÜLİNLER NPH (Neutral Protamine Hagedorn) İnsulatard HM Humulin-N Glargin Lantus Detemir Levemir 19
BAZAL İNSÜLİNLER Bazal insülin desteği 0.1-0.2 U/kg/gün Tek doz 8-10 Ü gün 20
Bazal insülin doz ayarlaması AKŞ (mg/dl) İnsülin Dozu (Ü) <70 %10 Azalt 80-120 Aynı doz 120-140 +2-4 140-180 +4-6 >180 +6-8 21
İnsülin Dozunun Hesaplanması Başlangıçta kg başına ayarlanır. Ayrıca diyabetli bireyin fenotipi ve fiziksel aktivite durumu Diyabet komplikasyonları da göz önüne alınmalıdır. 22
İnsülin Dozunun Hesaplanması 23
İnsülin Dozunun Hesaplanması Tip 1 diyabette 0.5-1.0 IU/kg/gün Tip 2 diyabette 0.3-1.5 IU/kg/gün Bazal-bolus insülin rejimlerinde günlük gereksinimin yaklaşık yarısı (%40-60) bazal, geri kalan yarısı (%40-60) ise bolus olarak hesaplanır. Bazal insülin desteği için 0.1-0.2 IU/kg/gün insülin başlanabilir. 24
İnsülin Dozunun Hesaplanması Tip 2 Diyabetiklerde: 0.3-1.5 IU/kg/gün Örnek: 70 kg lık bir hastada => 0.3 x 70: 21 IU/gün Sabah: 14 IU (Toplam dozun 2/3 ü) Akşam 7 IU (Toplam dozun 1/3 ü) Analog Bifazik İnsülin Kullanılırsa Sabah: 10 IU (Toplam dozun 1/2 si) Akşam: 10 IU (Toplam dozun 1/2 si) Tip 1 Diyabetiklerde: 0.5-1 IU/kg/gün 25
Başlangıç İnsülin Dozu Hesaplaması Günlük İnsülin Dozu = GİD = 0.5 Ü/kg = 0.5 X 60 = 30 Ü Toplam Yemek Öncesi Doz (Lispro, Aspart, Glulisin, Regüler ) =% 60 X GİD =% 60 X 30 =18 Ü Total Bazal Doz (NPH, Glarjin, Detemir ) = % 40 X GİD = % 40 X 30 = 12 Ü Kahvaltı Öncesi = 1/3 X Toplam YÖD = 1/3 X 18 = 6 Ü Öğle Yemeği Öncesi = 1/3 X Toplam YÖD = 1/3 X 18 = 6 Ü Akşam Yemeği Öncesi = 1/3 X Toplam YÖD = 1/3 X 18 = 6 Ü Yatarken veya herhangi bir zamanda Bazal Doz = % 40 X 30 = 12 Ü 26
Konvansiyonel insülin tedavisi Endikasyon: T2DM: insülin gerektiren tüm durumlarda T1DM: Komplikasyon gelişmişse İnsülin tipi Tüm insülinler olabilir Uygulama şekli: S.C. Günde tek doz uzun etkili (+OAD) Günde 2 ya da 3 kez, orta-uzun etkili veya uzun+kısa etkili 27
Günde 2 Doz İnsülin Enjeksiyonu (Sabah ve Akşam NPH İnsülin Uygulaması) = insülin enjeksiyon zamanı İnsülin etkisi Sabah NPH Akşam NPH Kahvaltı Öğle y. Akşam y. Gece ara ö. Kahvaltı Öğünler 28
Günde 2 Doz İnsülin Enjeksiyonu (Sabah ve Akşam Hazır Karışım İnsülin Uygulaması) = insülin enjeksiyon zamanı İnsülin etkisi Sabah REG NPH Akşam REG NPH Kahvaltı Öğle y. Akşam y. Gece ara ö. Kahvaltı Öğünler 29
Yoğunlaştırılmış İnsülin Tedavisi ENDİKASYONLAR: Mutlak: Tip 1 DM Gebelik Post transplantasyon Görece: HbA1c değerini normale indiremeyen hastalar MI sonrası 3-6 ay Terapötik nedenler diyabetik ayak dislipidemi Gastroparezi 30
Günde 4 Doz İnsülin Enjeksiyonu (Her ana öğün öncesi: Regüler, Gece: NPH) = insülin enjeksiyon zamanı İnsülin etkisi Sabah Öğle Akşam Gece REG REG REG NPH Öğünler Kahvaltı Öğle y. Akşam y. Gece ara ö. Kahvaltı 31
Yoğunlaştırılmış İnsülin Tedavisi KONTRAENDİKASYONLAR: Mutlak: Kontraregulatuar yetmezlik Diyabet tedavi programına ferdi katılımı istememek ya da becerememek Görece: Yaşam beklentisi < 10 yıl İleri retinopati ve nefropati Serebro vasküler olay Stabil olmayan kardiyovasküler hastalık 32
Yoğunlaştırılmış İnsülin Tedavisi DEZAVANTAJLAR: Şiddetli hipoglisemi riskinin artışı Hipogliseminin fark edilmemesi Kilo alma Pompa kullanan hastalarda ketoasidoz ve lokal enfeksiyonlar Retinopatisi olan hastalarda geçici kötüleşme Diyabet ile uğraşılan zaman, iş gücü ve maddi yükte anlamlı artış İleri komplikasyonları olan hastalarda ve küçük çocuklarda uygun değil 33
İnsülin Tedavisi YARARLAR: Kan şekerinin daha iyi kontrolü, diet-aktivite-hastalık hallerinde daha rahat müdahale Sağlıklı olma hissinin artışı Diyabetik retinopatinin önlenmesi veya ilerlemesinin durdurulması Mikroalbüminüri ve proteinüride azalma Nöropati gelişiminde azalma Dislipideminin düzelmesi Gebelikte fetal ve maternal morbiditede azalma 34
Yan Etkiler Hipoglisemi Kilo artışı Ödem İnsülin antikoru oluşumu (Antiinsülin antikor) İnsülin allerjisi İnsülin enjeksiyonu sonucu gelişen lokal reaksiyonlar Lipoatrofi Lipohipertrofi Somogy fenomeni (gece şeker düşmesine bağlı sabah reaksiyon olarak kan şekeri yükselmesi) Dawn fenomeni (artmış sabah erken insülin direnci) 35
Bazal (+) İnsülin Enjeksiyonu (Akşam Regüler İnsülin, Gece NPH İnsülin Uygulaması) = insülin enjeksiyon zamanı İnsülin etkisi Sabah Akşam REG NPH Kahvaltı Öğle y. Akşam y. Gece ara ö. Kahvaltı Öğünler 36
Bazal (+) İnsülin Enjeksiyonu (Sabah Regüler İnsülin, Gece NPH İnsülin Uygulaması) = insülin enjeksiyon zamanı İnsülin etkisi Sabah REG Akşam NPH Kahvaltı Öğle y. Akşam y. Gece ara ö. Kahvaltı Öğünler 37
Bazal (++) İnsülin Enjeksiyonu (Sabah Regüler, Akşam Regüler İnsülin, Gece NPH İnsülin Uygulaması) = insülin enjeksiyon zamanı İnsülin etkisi Sabah REG Akşam REG NPH Kahvaltı Öğle y. Akşam y. Gece ara ö. Kahvaltı Öğünler 38
İnsülin Doz Düzenlemesi En az 3 günlük profil izlenmelidir. O öğünde bulunan glisemi değerini saptayan en önemli faktör, bir önceki insülin dozudur. Önce, varsa, hipoglisemi düzeltilir. Tüm gün hiperglisemi varsa, önce en yüksek değer düşürülür. 39
4.jenerasyon İnsülin Pompaları çetinkalp 2009-40
Diyabetikler Açısından Beklentiler GERÇEKÇİ OLMAYAN GERÇEKÇİ Pompa diyabetimi iyileştirecek Kan şekerime bakmam gerekmeyecek Ne istersem yiyebileceğim Kan şekerim mükemmel olacak İnsülin pompasını öğrenmek zor değil Diyabetim daha iyi olacak Kan şekerime daha sık bakmam gerekecek Gıda seçiminde daha serbest olabileceğim Kan şekerim çok düşmeden daha iyi olacak İnsülin pompasını öğrenmek ve uyum sağlamak zaman alacak 41
Neden İnsülin? En iyi Fizyolojik mekanizma. Esansiyel hormonu replase eder. Her zaman işe yarar! En iyi test edilmiş. 90 senelik tecrübe! En iyi güvenlik verileri. Sadece hipoglisemi. En iyi kanıtlanmış mikrovasküler komp. DCCT, UKPDS, En iyi kanıtlanmış KVS sonuçlar. DCCT, UKPDS, DIGAMI 42
http://www.turkendokrin.org 43