Adaptif İmmünoterapi. Prof.Dr.Ender Terzioğlu Akdeniz Üniversitesi Antalya

Adaptif İmmünoterapi Prof.Dr.Ender Terzioğlu Akdeniz Üniversitesi Antalya

Adaptif immünoterapi İmmün Sistemin kanser oluşumunda koruyucu rolü daha iyi anlaşılmıştır. Monoklonal antikor teknolojisi, Tümör ilişkili antijenlerin tanımlanması (TAA) Antijen sunumu ve T hücre aktivasyonunun iyi tanımlanması, Gene transfer teknolojisi, Antijen Sunan Hücrelerin tanımlanması

İmmün Sistem 1. İnnate ( Doğal ) 2. Adaptive ( Kazanılmış ): Antijen spesifik ve hafıza Hümoral İmmünite : Extraselüler antijen Hücresel İmmünite : İntraselüler antijen Clinical Oncology (2004) 16: 356e365

THE LANCET Oncology Vol 5 January 2004

Lancet Oncol 2004; 5: 681 89

Adaptif İmmünoterapi Klass-1 (Endojen Ag ) = CD8+ T hücresi Klass-2 (Eksojen Ag ) = CD4+ T hücresi Klass-1 (Eksojen Ag ) = CD8+ T hücresi ( CROSS PRİMİNG )

Surg Clin N Am 83 (2003) 343 370

Clinical Oncology (2004) 16: 356e365

The LANCET Oncology Vol 5 December 2004

Adaptif İmmünoterapi Tümör İlişkili Antijen ( TAA ) Tümör Öldürücü Antijen ( TRA ) SEREX (serological analysis of tumour antigens by recombinant cdna expression cloning), Human telomerase reverse transcriptase subunit (htert) : % 80 tümörde exprese ortak antijen

Clinical Oncology (2004) 16: 356e365

KANSER AŞILARI Peptit Aşıları : Kullanılan peptit ile spesifik CD8+ T hücre yanıtı oluşturulur. TAA peptit formları yanıt oluşturur. Adjuvantlarla beraber verilince daha etkili ( Freund s adjuvanı ) Etkili yöntem ama %100 efektif değil, PROTEİN AŞILARI: MHC Class-1 ve 2 yanıtı fazla Büyük olmaları nedeniyle zayıf immünojenik Hücre içine girmeleri ve sunulmaları zor

Lancet Oncol 2004; 5: 681 89

Adaptif İmmünoterapi Viral Onkolisatlar: Tümör hücreleri virusla enfekte edilir. Spesifik T hücre yanıtının artması sağlanır. Viral onkolisatlar Dendritik hücrelere yüklenerek T hücre yanıtı artırılabilir. DNA AŞILARI: Gen, kanser spesifik antijeni kodlayan gen, virusun core gibi antijenik kısmı, DNA aşıları uzun süreli immünite oluşturabilir. APC bu immün yanıtta etkilidir. CD8+, CD4+ hücre yanıtı oluşturur. Pure olması, kolay uygulaması, güçlü Th1 ve CD8+ yanıt oluşturması avantajlarıdır.

Adaptif İmmünoterapi Isı Şok Proteinleri: Hücrenin strese maruz kaldığı durumlarda (sıcaklık, radyasyon, bakterial ve viral enfeksiyonlar, kimyasaller, ilaçlar ve hipoksi) exprese olur. HSP-70 patolojik hücrelerden antijenin ( Viral enfekte veya tümör hücresi ) antijen sunan hücrelere sunumunda rol oynar. (Immunogenetics 1994;39:93e98.) Bu rolü tümör hücrelerinden alınan HSP daha fazla yapmaktadır.

Adaptif İmmünoterapi Tam Hücre AŞILARI : İnvitro ortmada büyütülen tümör hücrelerinin radyasyona maruz bırakılıp tekrar kişiye injekte edilmesidir. Bu durum tümöre olan yanıtı artırmaktadır. (Cancer Immunol Immunother 2002;51:351e357.) Otolog veya allegenik olabilir. Bu hücrelere sitokin veya kositümulatuvar moleküller eklenebilir. (Cancer Res 1999;59:5160e5168.)

Adaptif İmmünoterapi Antijen tanımlanmış Aşılar: Tümör ilişkili Antijenler ( karbonhidratlar): Epitoplar karbonhidrat içerir. glycosphingolipids (eg, gangliosides) Bununla aşılama etkili olabilir. (Biochim Biophys Acta 1999; 1473: 21 34.) Tümör ilişkili Antijenler ( Rekombinan proteinler ) Anti-İdiotip Aşılar: Tümör antijenlerine karşı verilen antikora (Ab1) karşı oluşan Ab2 ( Antiidiotip ) TAA ile benzer olup aşı olarak kullanılabilir.

Adaptif İmmünoterapi Dendritik Hücre AŞILARI: Profesyonel APC lerdir. Naive T hücreleri uyarırlar. (Nature 1998;392:245e252.) Tüm hücre veya çeşitli formlarını sunarlar. Hafıza gelişiminde rol oynarlar. Enjekte edilen DC lokal lenf nodlarına giderler ve burada doğal T hücrelerine antijen sunarak tümöre karşı sitotoksik T hücre yanıtı oluştururlar. (Prostate 1998;29:371e380.)

Rheum Dis Clin N Am 30 (2004) 115 134

Adaptif İmmünoterapi DENDRİTİK HÜCRE AŞILARI (Klasik) 1. Dendritik Hücre elde et. Monositleri (CD14+) lökoferez ile ayır. İnvitro bunları uyararak Dendritik Hücre elde et. 2. Antijen spesifik T hücreleri (CD8+)uyar. 3. CD8+ lenfositlerin sayısını artır. Alternatif METOD: Suni APC oluşturma ve bununla T hücreleri uyarma (TRENDS in Biotechnology Vol.21 No.10 October 2003)

TRENDS in Biotechnology Vol.21 No.10 October 2003

Adaptif İmmünoterapi Lenfosit azalmış çevrede adaptif T hücre yanıtı artar ve Homeostatik T hücre proliferasyonu ile CTL cevabı artar. CD24 ve IL-7, 15 homeostatik proliferasyonda etkilidir. (Current Opinion in Immunology 2005, 17:195 201)

Current Opinion in Immunology 2005, 17:195 201

Kombinasyon İmmünoterapi Tümör aşıları tek başına yeterli olmayabilir. 1. Rekombinan sitokinler: IL-2 ( B7-H1 inhibisyonu ) IL-12 Flt3L ligand 2. Rekombinan CD40 L 3. CpG oligopeptitler ( TLR ligandı ) 4. Anti CTLA-4 antikor Current Opinion in Immunology 2004, 16:130 136

KLİNİK ÖRNEKLER 1. IL-2 İnfüzyonu, 2. TIL ( Tümör infiltre eden lenfositler ), 3. LAK ( Lenfokine aktive edilmiş öldürücü hücreler )

Am Coll Surg 2004 Vol. 198, No. 5, May 2004

J Am Coll Surg 2004 Vol. 198, No. 5, May 2004

Adaptif İmmünoterapi Kısmi ablasyon sonrası hücre transferi, hücre yaşamını uzatır. (j.jamcollsurg.2004.01.025)

MIL : Marrow infiltrating lymphocytes (Cancer Res 2005; 65: 2026 34).

Şizofreni-Adaptif İmmünoterapi Beyinin 6. Duyusunu restore etmek için kullanılabilir. Demans ve psikiyatrik hastalıklarda virus ve bakterilerin rolü??? CD3 aktive periferik kan hücreleri geri verilerek kalıntı organizmaları öldürebilir ve tekrar sistemi düzenleyebilir. Medical Hypotheses (2002) 59(2), 154 158

Medical Hypotheses (2002) 59(2), 154 158