Deneysel Hedefe Yönelik Kanser Tedavisi: Racotumumab (Vaxira )

Deneysel Hedefe Yönelik Kanser Tedavisi: Racotumumab (Vaxira ) Racotumumab Nedir? Racotumumab bir hücre yüzey antijeni olan N-Glikol GM3 Gangliozid (NGcGM3) e yönelik üretilmiş bir kemirgen anti-idiyotip monoklonal antikorudur. Anti-idiyotip antikorlar, özgül yüzey antijenine karşı oluşan orijinal antikorların ayna imajı kopyalarıdır. Bunlar antijen gibi davranıp orijinal antijene karşı oluşan immün yanıtı tetikleyebilir. GM3 gangliozid hücre zarında yaygın bulunan bir glikolipid olmakla beraber NGcGM3 sağlıklı insan dokularında bulunmaz[1]. Bunun nedeni oluşumunu katalizleyen sitidin monofosfo-n-asetilnöraminik asit hidroksilazın (CMAH)ın insanda bulunmamasıdır[2]. Ancak NGcGM3 ün birçok kanser hücresinde eksprese olması dikkat çekicidir[3]. Kanser hücrelerinde bu molekülün eksprese olması ile ilgili birkaç teori (dietsel etkiler, kanser hücrelerinde mutasyon gibi) bulunmaktadır. Ancak, NGcGM3 ekspresyonunun kanser progresyonu ve metastaz ile ilişkisi olduğu gösterilmiştir[4]. NeuGcGM3 ün küçük hücreli dışı akciğer kanseri(khdak)[5], malign melanom[6], meme kanseri[7, 8] ve nöroblastom[9] gibi bazı çocukluk çağı kanser hücrelerinde yoğun olarak bulunduğu bildirilmektedir. Özellikle KHDAK de %70 gibi yüksek bir oranda bulunması dikkat çekicidir[5]. Kansere özgül bir antijen olması ve bu antijene yönelik moleküllerle kanserin tedavisi geçtiğimiz 20 yılın çok ilgi çeken bir konudur. Ne var ki bu tedavilerin çoğu klinik aşamaya gelmeden durdurulmaktadır. Günümüzde immünolojik hastalıklar, kanser, hiperkolesterolemi, osteoporoz ve Alzheimer gibi birçok hastalığın tedavisinde ilk aşamaları geçerek klinik çalışmalara gelinen yaklaşık 350 antikor bulunmaktadır. Racotumumab, ilaç firmalarının en çok ilgi gösterdiği ve 2013 için gelecek vadeden 28 antikordan biri olarak tanımlanmaktadır[10]. Racotumumab, eski adı 1E10 dur. Arjantin ve Küba da araştırma laboratuarları olan bir İspanyol firması Recombio nun, Vaxira adıyla KHDAK tedavisi için patentlediği bir antikanser tedavi edici aşıdır. Preklinik Veriler 21. yüzyılın başında, kanser hücre serilerinde hücresel mekanizmanın aydınlatılması ardından NGcGM3 ün umut vadeden bir hedef olduğu anlaşılmıştır. Farklı hayvan

deneylerinde racotumumab ın NGcGM3 antijenine karşı güçlü immün yanıt oluşturduğu[11] ve meme kanseri, KHDAK ile melanom modellerinde metastatik nodül sayısını azalttığı gösterilmiştir[12]. Alüminyum Hidroksit ile presipite edilen molekülün intradermal düşük dozlarda enjeksiyonu bile güçlü bir immün yanıt oluşturmaktadır. Terapötik aşının 3LL-Lewis akciğer kanseri fare modelinde; T hücre infiltrasyonu, tümör hücre apoptozu ve yeni damar oluşumunun baskılanması ile antitümör etkisi olduğu ispatlanmıştır[13]. Ekspresyonun metastatik nodüllerde daha da yoğun olması aşının etkinliğini özellikle metastatik hastalıkta arttırmaktadır[14]. Racotumumab ın ayrıca kemoterapi ile kombine edildiğinde antitümör potansiyeli olduğu da gösterilmiştir[12]. Düşük dozda etkin olan aşının klasik yüksek doz kemoterapinin yan etkilerini azaltması amacıyla kombine edilmesi için güçlü bir preklinik veri elde edilmiştir. İlginç bir şekilde kombine kemo-immünoterapinin CD8+ lenfosit infiltrasyonunu ve kanser hücre apoptozunu da arttırdığı tespit edilmiştir. Aşının, kemirgen modellerinde; kilo artışı, su ve yiyecek tüketimi ya da diğer toksisite belirtileri gibi ciddi yan etkilere yol açmadığı anlaşılmıştır. Tekrarlayan uygulamaların ekstramedüller myelopoez artışı ve interalveolar septada yoğun nötrofil infiltrasyonuyla karakterize akciğer ödeminden oluşan bir subakut reaksiyona yol açtığı görülmüştür[11]. Klinik Veriler İnsanda gangliozid antijenini hedef almak nöropati gibi otoimmün reaksiyolara yol açabileceği endişesiyle riskli bir tedavi yöntemidir. Antigangliozid antikorlar nöron harici diğer dokuların da etkilendiği SLE, RA gibi çeşitli otoimmün hastalıkların da nedenidir. Bu nedenle preklinik çalışmalarını tamamlayan aşının faz1 çalışmaları, yaşam umudunun kesildiği, klasik tedaviye refrakter çok sınırlı sayıda melanom[6] ve meme kanserli[15] hastada yapılabilmiştir. Hastaların aşının düşük dozlarında bile güçlü immün yanıt oluşturması dikkat çekicidir. 21 ileri ve metastatik evre meme kanseri vakasına aşı uygulandığı daha büyük bir faz1 çalışmada 15 uygulamaya kadar çıkan dozlarda yan etki ve immün yanıt profili incelenmiş, aşıya adjuvan eklemenin uygun olduğu anlaşılmıştır[16].

Küçük hücreli ve küçük hücreli dışı akciğer kanserli vakalarda yapılan Faz1 çalışmalarda da racotumumab ın güvenilirlik ve immünitesi gösterilmiştir[17, 18]. Klasik tedavi ile progrese olan 40 evre3 ve 40 evre4 KHDAK vakasına yapılan aşı uygulaması ile sağ kalımın ortalama 6,5 ay uzatıldığı gösterilmiştir. Molekülle ilgili preklinik ve klinik sonuçların özetlenmesinin ardından umut verici sonuçlar nedeniyle 2012 yılında dizayn edilen randomize, kontrollü, çift kör çalışmanın öncül sonuçları firmanın web sitesinde yayınlanmıştır[19]. Yaklaşık 180 hastalık ileri evre KHDAK vakasının katıldığı çalışmada aşı uygulanan grupta sağ kalım ortalama 8.3 ay iken plasebo grupta 6.3 ay tespit edilmiş ve bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı(p 0.02) bulunmuştur. İlgili makele henüz abstract düzeyinde olup, detaylı verileri yayınlanmamıştır. Bu veriler ASCO ve ESMO kongrelerinde duyurulmuştur (ek). Ancak rutin uygulamaya geçilmesi için geniş çaplı >1 randomize çalışma sonucuna ihtiyaç duyulmaktadır. İlgili aşı bildiğimiz kadarı ile sadece Küba ve Arjantin de ruhsatlıdır. Orijinal molelül 1E10 Pubmed de 61 makele çıkmakta, Racotumomab yazıldığında sadece 10 makale çıkmaktadır. Hepsi değerlendirildiğinde bilimsel veriler üzerine konuşmak çok erkendir. Türk Akciğer Kanseri Derneği nin 30 Ocak Perşembe Günü Yaptığı Basın Açıklaması Akciğer Kanseri Derneği nden 'aşı' açıklaması Uzmanlar, aşı ile ilgili çalışmaların devam ettiğini ve veri analizine 2015 yılında başlanacağını belirtti. AA : 30 Ocak 2014 Perşembe Son günlerde medyada yer alan Akciğer kanserinin aşısı bulundu şeklindeki haberlerin doğal olarak hasta ve hasta yakınlarında umut yarattığını ve hastaların arayış içine girdiklerini belirten Türk Akciğer Kanseri Derneği Yönetim Kurulu Başkanı Doç. Dr. Ufuk Yılmaz, yazılı bir açıklama yayınladı. Aşının etkinliğinin henüz kanıtlanmadığını, kesin sonuç için 2015 yılı Eylül ayının beklenmesi gerektiğini vurgulayan Doç. Yılmaz açıklamasında şu ifadelere yer verdi: Aşının, bağışıklık sistemini güçlendirerek kanser tedavisinde de etkili olacağı tezi, uzun zamandır bilim insanlarının üzerinde çalıştığı bir konudur. Ancak, akciğer kanseri hücrelerinin antijenik özelliğinin zayıf olması, etkin bir aşı geliştirilmesinin önünde önemli bir engel oluşturmaktadır. Bugünlerde görsel medyada akciğer kanserinin aşısı bulundu şeklindeki yayınlar, doğal olarak akciğer kanseri hastalarının ve yakınlarının dikkatini çekmiştir. Hasta ve yakınlarının bir arayış içine girmesi ve bu konuda hekimlerinden bu aşı nedir ve nasıl ulaşabilirim şeklinde bilgi talep etmeleri, Türk Akciğer Kanseri Derneğinin bir açıklama yapma gereğini doğurmuştur.

Arjantin li bir iş grubunun sponsorluğu ile Kübalı bilim insanları tarafından geliştirilen bir aşı (Racotumomab), Küba da toplam 173 kemoterapi ile yanıt alınan ya da ilerleme göstermeyen evre IIIB/IV KHDAK li hasta üzerinde, plasebo ile karşılaştırmalı olarak kullanıldı ve etkinliği araştırıldı. Bu araştırmaya göre, aşı grubunda yaşam süresi 8.3 ay, plasebo grubunda 6.3 ay olarak saptandı. 2-yıl yaşayanların oranı ise aşı grubunda %17, plasebo grubunda ise %7 olarak saptandı. İlk 5 doz aşıdan sonra aşılamanın devam ettiği 134 hastada ise yaşam süresi, aşı grubunda 11 ay, plasebo grubunda ise 7 ay olarak bulundu. 2-yıl yaşayanların oranı aşı grubunda %22, plasebo grubunda ise %8 dir. Küba ve Arjantin, kemoterapi ile yanıt alınan ya da ilerleme göstermeyen, evre IIIB/IV KHDAK li hastalarda, bu aşıya, ülkelerinde onay verdiklerini 2013 yılımda duyurdular. "FAZ III ÇALIŞMASI DEVAM EDİYOR" Aşı tedavisinin (racotumomab) yukarıda sözü edilen sonuçlarını doğrulama amaçlı randomize, kontrollü, faz III çalışması, Küba, Arjantin, Brezilya, Singapur daki merkezlerde, toplam 1082 hastayı içerecek şekilde henüz devam etmektedir. 2015 yılı eylül ayında veri analizine başlanacağı bildirilmektedir. Araştırmacılar, aşının olası klinik yararı konusundaki kesin cevabın, bu çalışma ile verilebileceğini ifade etmektedirler. "MEVCUT TEDAVİLERDEN FAYDALANMAK DAHA DOĞRU" Aşı ile, olası ancak doğrulanmayı bekleyen orta derecede yaşam süresi kazançları söz konusudur. Aşı tedavisi ile ilgili yukarıda sözü geçen çalışmada alınan sonuçlar, ülkemizde ruhsatlı ilaçların etkisi ile benzer görünmektedir. Henüz, standart bir tedavi olarak kabul edilebilecek düzeyde bilimsel kanıtlar oluşmamıştır. Bu çalışmaların akciğer kanserinin tedavisinde yeni kapılar açması en büyük dileğimizdir. Aşının yakın zamanda ülkemize gelmesi mümkün görünmemektedir. Bu nedenle, aynı özelliklere sahip hastalarda kullanıldığında benzer katkıları sağlayan ve ülkemizde de mevcut tedavi olanaklarından faydalanmak, en azından şimdilik daha doğru gözükmektedir. Türk Akciğer Kanseri Derneği, 8-11 Mayıs 2014 tarihinde Antalya da toplanacak VI. Ulusal Akciğer Kanseri Kongresine, sözü geçen klinik araştırmaların içinde yer alan bir bilim insanını Türkiye ye davet etmiştir. Konu, akciğer kanseri ile ilgilenen hekimlerimiz ile birlikte detaylı bir şekilde tartışılacaktır. Aşı İle İlgili Mevcut Tek Çalışmanın ESMO Kongresinde Sunulan Öncül Sonuçları Methods: An open, non-randomized study was performed to evaluate if racotumomab could also be beneficial in patients with progressive disease. Patients with recurrent and advanced stages (IIIB/IV) of NSCLC, in progression after completion of first-line onco-specific treatment as per the NCCN Oncology Therapeutic Guidelines (surgery, chemotherapy and/or radiotherapy) were included in the study. Most of them had received 4 to 6 cycles of cisplatin/vinblastin. Vaccination consisted of 5 intradermic doses of racotumomab (1 every 14 days), followed by 1 dose every 28 days until patient refusal or worsening of ECOG status. The patients did not receive second-line therapy. Results: 180 patients were included in an intent to treat (ITT) survival analysis (Kaplan Meier estimate), after at least 10 months of follow-up. Median survival was 8.06 months. OS rate (%) at 24 months was 21%. A control group of 85 consecutive patients treated at the same institution by the same investigators, who did not receive second-line therapy or racotumomab showed a median survival of 6.26 months (log rank test p= 0.011). OS rate (%) at 24 months was only 7%. A per protocol survival analysis including only the 124 patients (68.8%) who received 5 doses of racotumomab showed a median survival of 12 months. OS rate (%) at 24 months was 30%. Conclusions: Patients with PD after first-line treatment show favorable results in survival when vaccinated with racotumomab. This result is similar to previous

clinical trials where racotumomab was administered to patients with objective response (partial or complete) or stable disease after first line therapy. Referanslar 1. Muchmore, E.A., S. Diaz, and A. Varki, A structural difference between the cell surfaces of humans and the great apes. Am J Phys Anthropol, 1998. 107(2): p. 187-98. 2. Irie, A., et al., The molecular basis for the absence of N-glycolylneuraminic acid in humans. J Biol Chem, 1998. 273(25): p. 15866-71. 3. Malykh, Y.N., R. Schauer, and L. Shaw, N-Glycolylneuraminic acid in human tumours. Biochimie, 2001. 83(7): p. 623-34. 4. Gabri, M.R., et al., Exogenous incorporation of neugc-rich mucin augments n-glycolyl sialic acid content and promotes malignant phenotype in mouse tumor cell lines. J Exp Clin Cancer Res, 2009. 28: p. 146. 5. van Cruijsen, H., et al., Tissue micro array analysis of ganglioside N-glycolyl GM3 expression and signal transducer and activator of transcription (STAT)-3 activation in relation to dendritic cell infiltration and microvessel density in non-small cell lung cancer. BMC Cancer, 2009. 9: p. 180. 6. Alfonso, M., et al., An anti-idiotype vaccine elicits a specific response to N-glycolyl sialic acid residues of glycoconjugates in melanoma patients. J Immunol, 2002. 168(5): p. 2523-9. 7. Vazquez, A.M., et al., Generation of a murine monoclonal antibody specific for N- glycolylneuraminic acid-containing gangliosides that also recognizes sulfated glycolipids. Hybridoma, 1995. 14(6): p. 551-6. 8. Moreno, E., et al., Delineation of the epitope recognized by an antibody specific for N- glycolylneuraminic acid-containing gangliosides. Glycobiology, 1998. 8(7): p. 695-705. 9. Scursoni, A.M., et al., Detection of N-glycolyl GM3 ganglioside in neuroectodermal tumors by immunohistochemistry: an attractive vaccine target for aggressive pediatric cancer. Clin Dev Immunol. 2011: p. 245181. 10. Reichert, J.M., Which are the antibodies to watch in 2013? MAbs. 5(1): p. 1-4. 11. Vazquez, A.M., et al., Antitumor properties of an anti-idiotypic monoclonal antibody in relation to N-glycolyl-containing gangliosides. Oncol Rep, 2000. 7(4): p. 751-6. 12. Fuentes, D., et al., Combined therapeutic effect of a monoclonal anti-idiotype tumor vaccine against NeuGc-containing gangliosides with chemotherapy in a breast carcinoma model. Breast Cancer Res Treat. 120(2): p. 379-89. 13. Diaz, Y., et al., Anti-ganglioside anti-idiotypic monoclonal antibody-based cancer vaccine induces apoptosis and antiangiogenic effect in a metastatic lung carcinoma. Cancer Immunol Immunother, 2009. 58(7): p. 1117-28. 14. Labrada, M., et al., Direct validation of NGcGM3 ganglioside as a new target for cancer immunotherapy. Expert Opin Biol Ther. 10(2): p. 153-62. 15. Diaz, A., et al., Immune responses in breast cancer patients immunized with an anti-idiotype antibody mimicking NeuGc-containing gangliosides. Clin Immunol, 2003. 107(2): p. 80-9. 16. Carr, A., et al., Immunotherapy of advanced breast cancer with a heterophilic ganglioside (NeuGcGM3) cancer vaccine. J Clin Oncol, 2003. 21(6): p. 1015-21. 17. Neninger, E., et al., Active immunotherapy with 1E10 anti-idiotype vaccine in patients with small cell lung cancer: report of a phase I trial. Cancer Biol Ther, 2007. 6(2): p. 145-50. 18. Alfonso, S., et al., 1E10 anti-idiotype vaccine in non-small cell lung cancer: experience in stage IIIb/IV patients. Cancer Biol Ther, 2007. 6(12): p. 1847-52. 19. 2013 [cited January, 2014]; Available from: http://www.vaxira.com/eng/vaxira.php#experiencia.